HPP +

HPP +
臨床データ
その他の名前ハロペリドールピリジニウム; ハロペリドールピリジニウムイオン; ハロペリドールピリジニウムカチオン; BCPP + ; 4-CFOBP; 4-(4-クロロフェニル)-1-(4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル)ピリジニウム
薬物クラスモノアミン作動性神経毒
ATCコード
  • なし
識別子
  • 4-[4-(4-クロロフェニル)ピリジン-1-イウム-1-イル]-1-(4-フルオロフェニル)ブタン-1-オン
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 21 H 18 Cl F N O +
モル質量354.83  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C1=CC(=CC=C1C2=CC=[N+](C=C2)CCCC(=O)C3=CC=C(C=C3)F)Cl
  • InChI=1S/C21H18ClFNO/c22-19-7-3-16(4-8-19)17-11-14-24(15-12-1) 7)13-1-2-21(25)18-5-9-20(23)10-6-18/h3-12,14-15H,1-2,13H2/q+1
  • キー:KAPIKUHBALFONG-UHFFFAOYSA-N

HPP +はハロペリドールピリジニウムとしても知られ、モノアミン作動性神経毒であり、ハロペリドールの代謝物である。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

形成と代謝

HPP +は、肝臓のCYP3A酵素によってハロペリドールとその脱水生成物HPTPから生成されます。[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]この化合物は血液脳関門を通過でき、動物とヒトの両方でハロペリドール投与後に脳内で検出されています。[ 2 ]

神経毒性

HPP +は、選択的ドーパミン神経毒MPTP（およびその活性代謝物MPP +）と構造的に関連しており、ヒトにパーキンソン病様症状を引き起こします。 [ 1 ] [ 2 ] HPP +は、セロトニン作動性ニューロンとドーパミン作動性ニューロンに特異的に作用する神経毒であり、その神経毒性はMPTPのものと類似しています。[ 2 ]

錐体外路症状

HPP +は、ハロペリドールの長期投与を受けている患者における錐体外路症状（EPS）の発症に寄与する可能性がある。 [ 2 ]別の説では、これらの症状は直接的な神経毒性ではなく、長期的なドーパミン受容体の過敏症に起因するとされている。 [ 2 ]

発見

HPP +は、ハロペリドールが臨床導入されMPTPが発見されてから何年も経った1990年と1991年に、ハロペリドールの神経毒性代謝物として初めて同定されました。[ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

追加の代謝物

HPP +の他に、ハロペリドールの別の反応性代謝物であるRHPP +がヒトで検出されている。[ 1 ] [ 2 ] RHPP +の親型はRHPTPである。[ 8 ]

ハロペリドールの臨床試験におけるHPP +

統合失調症患者の急性増悪に対する6週間の治療中、血清HPP +濃度、または血清HPP +とハロペリドールの濃度比と臨床変数（簡易精神症状評価尺度、錐体外路症状評価尺度の変化）との間に関連は見られなかった。 [ 9 ]ハロペリドールで治療された慢性統合失調症患者の横断研究では、より重度の遅発性ジスキネジアを有する患者では、血清HPP +とハロペリドールの濃度比にハロペリドールの累積投与量を乗じて算出したHPP +の相対的体内負荷量が増加した。[ 10 ]

参考文献

  1. ^ a b c d Kostrzewa RM (2022). 「ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンニューロンを標的とした選択的モノアミン作動性神経毒の調査」神経毒性ハンドブック. シュプリンガー・インターナショナル・パブリッシング. pp.  159– 198. doi : 10.1007/978-3-031-15080-7_53 . ISBN 978-3-031-15079-1。
  2. ^ a b c d e f g h i五十嵐 憲一 (1998). 「神経遮断薬ハロペリドール由来の活性代謝物が薬剤誘発性パーキンソン病に及ぼす可能性のある影響」. Journal of Toxicology: Toxin Reviews . 17 (1): 27– 38. doi : 10.3109/15569549809006488 . ISSN 0731-3837 . 
  3. ^ Górska A、Marszałł M、Sloderbach A (2015 年 10 月)。 「[ハロペリドールのピリジニウム代謝物の神経毒性]」[ハロペリドールのピリジニウム代謝物の神経毒性]。Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (ポーランド語)。69 : 1169–1175。doi : 10.5604/17322693.1175009 (2025年7月12 日に非アクティブ)。PMID 26561842。 {{cite journal}}: CS1 maint: DOIは2025年7月時点で非アクティブです（リンク）
  4. ^ Castagnoli N, Castagnoli KP, Van der Schyf CJ, Usuki E, Igarashi K, Steyn SJ, et al. (1999). 「酵素触媒による環状第三級アミンの生体活性化による潜在的神経毒の形成」. Polish Journal of Pharmacology . 51 (1): 31– 38. PMID 10389142 . 
  5. ^ Subramanyam B, Rollema H, Woolf T, Castagnoli N (1990年1月). 「ラットにおけるハロペリドールの潜在的神経毒性ピリジニウム代謝物の同定」.生化学および生物理学的研究通信. 166 (1): 238– 244. doi : 10.1016/0006-291x(90)91936-m . PMID 2302206 . 
  6. ^ Subramanyam B, Woolf T, Castagnoli N (1991). 「ハロペリドールの潜在的に神経毒性のあるピリジニウム代謝物へのin vitro変換に関する研究」. Chemical Research in Toxicology . 4 (1): 123– 128. doi : 10.1021/tx00019a017 . PMID 1912294 . 
  7. ^ Subramanyam B, Pond SM, Eyles DW, Whiteford HA, Fouda HG, Castagnoli N (1991年12月). 「ハロペリドール投与を受けた統合失調症患者の尿中における神経毒性を有する可能性のあるピリジニウム代謝物の同定」.生化学および生物理学的研究通信. 181 (2): 573– 578. doi : 10.1016/0006-291x(91)91228-5 . PMID 1755839 . 
  8. ^ Avent KM, DeVoss JJ, Gillam EM (2006年7月). 「シトクロムP450を介したハロペリドールおよび還元型ハロペリドールのピリジニウム代謝物への代謝」. Chem Res Toxicol . 19 (7): 914– 920. doi : 10.1021/tx0600090 . PMID 16841959 . 
  9. ^ Ulrich S, Neuhof S, Braun V, Danos P, Pester U, Hoy L (2000年4月). 「統合失調症患者におけるハロペリドールピリジニウムおよび還元ハロペリドールピリジニウムの体内動態：短期治療中の臨床変数との関連性なし」J Clin Psychopharmacology . 20 (2): 210– 219. doi : 10.1097/00004714-200004000-00014 . PMID 10770460 . 
  10. ^ Ulrich S, Sandmann U, Genz A (2005年7月). 「ハロペリドールピリジニウム代謝物の血清濃度と遅発性ジスキネジアおよびパーキンソン病との関連：精神科患者を対象とした横断研究」Pharmacopsychiatry . 38 (4): 171– 177. doi : 10.1055/s-2005-871240 . PMID 16025420 . 
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