カルパイン

カルパイン
カルパイン II のペプチダーゼコアの結晶構造。
識別子
シンボルカルパイン
ファムPF00648
ファム一族CL0125
インタープロIPR001300
頭いいシステインPc
プロサイトPDOC50203
メロプスC2
SCOP21mdw / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
PDB1tl9​ A:55-354; 1kxr​ B:55-354; 1tlo​ A:55-354; 2ary​ B: 55-354; 1zcm​ A :55-353; 1mdw​ B:45-344; 1u5i​ A:45-344; 1kfx​ L:45-344; 1kfu​ L:45-344; 1ziv​ A:42-337
カルパイン-1
識別子
EC番号3.4.22.52
CAS番号689772-75-6
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PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
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NCBIタンパク質
カルパイン-2
識別子
EC番号3.4.22.53
CAS番号702693-80-9
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カルパイン（/ ˈ k æ l p eɪ n / ; [1] EC 3.4.22.52, EC 3.4.22.53）は、カルシウム依存性、非リソソーム性システインプロテアーゼ（タンパク質分解酵素）ファミリーに属するタンパク質であり、哺乳類をはじめとする多くの生物に普遍的に発現している。カルパインは、 MEROPSデータベースにおいて、プロテアーゼクランCAのC2ファミリーを構成する。カルパインタンパク質分解系には、カルパインプロテアーゼ、小さな調節サブユニットCAPNS1（ CAPN4とも呼ばれる）、および内因性カルパイン特異的阻害剤であるカルパスタチンが含まれる。

発見

カルパインの発見の歴史は1964年に遡ります。当時、脳、眼の水晶体、その他の組織において、「カルシウム活性化中性プロテアーゼ」（CANP）によって引き起こされるカルシウム依存性タンパク質分解活性が検出されたのです。1960年代後半には、ラットの脳と骨格筋の両方で、これらの酵素がそれぞれ独立して単離され、その特性が明らかにされました。これらの活性は、リソソームに関連せず、中性pHで最適活性を示す細胞内システインプロテアーゼによって引き起こされたため、カテプシンファミリーのプロテアーゼとは明確に区別されていました。カルシウム依存性活性、細胞内局在、そして基質に対する限定的で特異的なタンパク質分解は、カルパインが消化プロテアーゼではなく、調節プロテアーゼとしての役割を浮き彫りにしました。この酵素の配列が明らかになると[2]、当時よく知られていた2つのタンパク質、カルシウム調節シグナル伝達タンパク質であるカルモジュリンと、パパイヤのシステインプロテアーゼであるパパインとの共通特性を認め、「カルパイン」と名付けられました。その後まもなく、この酵素の活性は、主にin vitroにおけるカルシウム要求性が異なる、μ（「ミュー」）-カルパインとm-カルパイン（またはカルパインIとII）と呼ばれる2つの主要なアイソフォームに起因することが判明しました。これらの名前は、それぞれ細胞内のマイクロモル濃度とほぼミリモル濃度のCa 2+によって活性化されるという事実を反映しています。 [3]

現在までに、これら2つのアイソフォームはカルパインファミリーの中で最もよく特徴づけられています。構造的には、これら2つのヘテロ二量体アイソフォームは、同一の小さな（28 kDa）サブユニット（CAPNS1（旧称CAPN4））を共有していますが、カルパイン1およびカルパイン2として知られる、それぞれ異なる大きな（80 kDa）サブユニットも有しています（それぞれCAPN1遺伝子およびCAPN2遺伝子によってコードされています）。

切断特異性

カルパインが特異的に認識する特定のアミノ酸配列は存在しない。タンパク質基質の中では、一次アミノ酸配列ではなく三次構造要素が特定の基質への切断を誘導する役割を担っていると考えられる。ペプチドおよび低分子基質の中で、最も一貫して報告されている特異性は、P2位の小さな疎水性アミノ酸（例：ロイシン、バリン、イソロイシン）と、 P1位の大きな疎水性アミノ酸（例：フェニルアラニン、チロシン）である。 [4]現在入手可能な最も優れた蛍光性カルパイン基質は、おそらく( EDANS )-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-(DABCYL)であり、切断はPhe=Ala結合で起こる。

大家族

ヒトゲノムプロジェクトにより、12種類以上のカルパインアイソフォームが存在し、その中には複数のスプライスバリアントを持つものがあることが明らかになっています。[5] [6] [7] 3次元構造が決定された最初のカルパインであるm-カルパインは、 MEROPSデータベースのC2（カルパイン）ファミリーのタイププロテアーゼです。

遺伝子タンパク質エイリアス組織発現疾患の関連性
CAPN1カルパイン1カルパイン1大サブユニット、カルパインμ型どこにでもある
CAPN2カルパイン2カルパイン2大サブユニット、カルパインm型どこにでもある
CAPN3カルパイン3骨格筋網膜および水晶体特異的肢帯型筋ジストロフィー2A
CAPN5カルパイン5普遍的（結腸、小腸、精巣の上部に存在）C. elegansの壊死遺伝子tra-3の
相同遺伝子であるため、壊死に関連している可能性がある。
CAPN6カルパイン6CAPNX、カルパモジュリン
CAPN7カルパイン7パルBHどこにでもある
CAPN8カルパイン8胃粘膜と消化管に限局する大腸ポリープの形成に関連している可能性がある
CAPN9カルパイン9胃粘膜と消化管に限局する大腸ポリープの形成に関連している可能性がある
CAPN10カルパイン102型糖尿病の感受性遺伝子
CAPN11カルパイン11精巣
CAPN12カルパイン12どこにでもあるが毛包に多く含まれる
CAPN13カルパイン13精巣と肺
CAPN14カルパイン14どこにでもある
CAPN17カルパイン17魚類と両生類のみ
ソルカルパイン15Sol H（ショウジョウバエ遺伝子solの相同遺伝子）
CAPNS1カルパイン小サブユニット1カルパイン4
CAPNS2カルパイン小サブユニット2

関数

カルパインの生理学的役割はまだ十分には解明されていないが、細胞の移動性や細胞周期の進行などのプロセス、およびニューロンの長期増強や筋芽細胞の細胞融合などの細胞タイプ特異的な機能に積極的に関与していることが示されている。これらの生理学的条件下では、細胞内へのカルシウムの一時的かつ局所的な流入によって、カルパイン（たとえば、Ca 2+チャネルに近いもの）の小さな局所集団が活性化され、次にこれが標的タンパク質の制御されたタンパク質分解を触媒してシグナル伝達経路を進行させる。 [8]さらに、タンパク質キナーゼAによるリン酸化とアルカリホスファターゼによる脱リン酸化は、構造中のランダムコイルを増加させ、βシートを減少させることで、μ-カルパインの活性を正に制御することがわかっている。リン酸化はタンパク質分解活性を改善し、μ-カルパインの自己活性化を刺激する。しかし、カルシウム濃度の上昇は、カルパイン活性に対するリン酸化と脱リン酸化の影響を上回り、カルパインの活性は最終的にカルシウムの存在に依存する。[9]カルパインの他の役割としては、細胞機能、血液凝固と血管径の調節、記憶における役割などが報告されている。カルパインはアポトーシス細胞死に関与しており、壊死の必須成分であると考えられる。界面活性剤分画法によって、カルパインの細胞質局在が明らかになった。[8]

CAPNS1によって制御されるカルパイン活性の増強は、低酸素環境下での血小板過反応に大きく寄与する。[10]

脳内では、μ-カルパインは主にニューロンの細胞体と樹状突起に存在し、軸索とグリア細胞にも少量存在しますが、m-カルパインはグリア細胞に存在し、軸索にも少量存在します。[11] カルパインは、運動や栄養状態の変化による骨格筋タンパク質の分解にも関与しています。[12]

臨床的意義

病理学

細胞内カルパインの構造的および機能的多様性は、幅広い疾患の病態形成への関与に反映されています。少なくとも2つのよく知られた遺伝性疾患と1つの癌が、組織特異的カルパインと関連付けられています。哺乳類カルパイン3（p94としても知られる）は、その欠陥により肢帯型筋ジストロフィー2A型の原因遺伝子となり、[13] [14]カルパイン10はII型糖尿病の感受性遺伝子として、カルパイン9は胃癌の腫瘍抑制因子として同定されています。さらに、カルパインの過剰活性化は、アルツハイマー病[15]や白内障形成などのカルシウム恒常性の変化に関連する多くの病態、および心筋虚血、脳（神経）虚血、外傷性脳損傷、脊髄損傷後の急性細胞ストレスに起因する二次的変性に関係しています。 過剰なカルパインは、脳血管障害（虚血カスケード中）後のCa 2+流入、またはびまん性軸索損傷などの一部の外傷性脳損傷によって活性化される可能性があります。 細胞内のカルシウム濃度の上昇はカルパインの活性化をもたらし、標的タンパク質と非標的タンパク質の両方の無秩序なタンパク質分解と、その結果としての不可逆的な組織損傷につながります。過剰に活性化したカルパインは、スペクトリン、微小管サブユニット、微小管関連タンパク質、神経フィラメントなどの細胞骨格中の分子を分解する。[16] [17]また、イオンチャネル、他の酵素、細胞接着分子、細胞表面受容体を 損傷することもある。[11]これにより、細胞骨格と細胞膜が劣化する可能性がある。 カルパインは、軸索伸展障害により損傷したナトリウムチャネルも分解し、 [18]細胞内へのナトリウムの流入を引き起こす可能性がある。 これは、今度はニューロンの脱分極とより多くのCa 2+の流入につながる。 カルパイン活性化の重大な結果は、心臓の虚血性障害に続く心収縮機能障害の発症である。 虚血心筋の再灌流により、心臓細胞（心筋細胞）でカルシウム過負荷または過剰が生じる。このカルシウムの増加はカルパインの活性化につながる。[19] [ [無関係な引用]最近、カルパインは血小板の過剰活性化を媒介することで、高地誘発性静脈血栓症を促進することに関与していることが示唆されている。[10]

治療阻害剤

したがって、カルパイン活性の外因性制御は、様々な病態における治療薬開発において興味深い課題となっている。虚血におけるカルパイン阻害の治療効果を裏付ける多くの例として、カルパイン阻害剤AK275をラットの虚血後に投与すると局所虚血性脳損傷を抑制し、MDL28170はラットの局所虚血モデルにおいて損傷した梗塞組織のサイズを有意に縮小させた。また、カルパイン阻害剤には神経保護作用があることが知られており、PD150606、[20]、SJA6017、[21]、ABT-705253、[22] 、 [23]、SNJ-1945 [24]などがその例である。

カルパインは頭部外傷後、最大1ヶ月間脳内に放出され、外傷後に時々見られる脳の萎縮の原因となっている可能性がある。[25]しかし、カルパインは外傷後の損傷の修復を助ける「再彫刻」プロセスにも関与している可能性がある。[25]

参照

参考文献

  1. ^ 「カルパインの定義」Dictionary.com . 2018年4月23日閲覧。
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さらに読む

  • Liu J, Liu MC, Wang KK (2008). 「中枢神経系におけるカルパイン：シナプス機能から神経毒性まで」. Sci Signal . 1 (14): re1. doi :10.1126/stke.114re1. PMID  18398107. S2CID  21992464.
  • 鈴木 健、秦 誠、川端 雄一、反町 秀（2004年2月）. 「カルパインの構造、活性化、そして生物学」.糖尿病. 53. 補足1: S12–8. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.s12 . PMID  14749260.
  • Yuen PW, Wang KW (1999).カルパイン：細胞性プロテアーゼの薬理学と毒性学. ボカラトン: CRC Press. ISBN 978-1-56032-713-4。
  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるカルパイン
  • CaMPDB、調節タンパク質分解のためのカルパインデータベース
  • カルパインプロテアーゼファミリー（2001年）アリゾナ大学
  • 細胞移動ゲートウェイのリンクを含むカルパイン情報
  • アルツハイマー病とカルパイン プロテアーゼ、PMAPタンパク質分解マップ- アニメーション。
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