ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬

ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬
薬物クラス
最も広く使用されているGnRH拮抗薬の 1 つであるセトロレリックス。
クラス識別子
同義語GnRH受容体拮抗薬、GnRH遮断薬、GnRH阻害薬、抗ゴナドトロピン
使用不妊症、前立腺がん、思春期早発症、乳がん、子宮内膜症、子宮筋腫、トランスジェンダーの人々
生物学的標的GnRH受容体
化学物質の種類ペプチド;非ペプチド
法的地位
ウィキデータ

ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（GnRH拮抗薬）は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（GnRH受容体）に拮抗し、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の作用を阻害する薬剤の一種です。前立腺がん、子宮内膜症、子宮筋腫、生殖補助医療における女性不妊症などの治療に用いられます。

セトロレリクスなどのGnRH拮抗薬の中には、天然GnRH（視床下部のニューロンで産生されるホルモン）と構造が類似しているものの拮抗作用を持つものがあります。一方、エラゴリクスやレルゴリクスなどのGnRH拮抗薬は、非ペプチド性の低分子化合物です。GnRH拮抗薬は、天然GnRHと競合してGnRH受容体への結合を阻害し、体内でのGnRHの作用を低下または阻害します。

医療用途

前立腺がん

テストステロンは多くの前立腺腫瘍の成長を促進するため、進行前立腺がんの男性を管理する際には、循環テストステロンを非常に低いレベル（去勢）にまで下げることが治療目標となることがよくあります。GnRH拮抗薬は、GnRH作動薬で患者を治療する際に見られるテストステロン値の急上昇なしに、テストステロンを速やかに抑制するために使用されます。 [1]病気が進行した患者では、このテストステロンの急上昇により腫瘍が再燃し、骨痛、尿道閉塞、脊髄圧迫などのさまざまな臨床症状が引き起こされる可能性があります。医薬品規制当局は、GnRH作動薬の処方情報の中でこの現象に関する警告を出しています。GnRH拮抗薬ではテストステロンの急上昇は起こらないため、前立腺がんの治療中に患者が再燃防止として抗アンドロゲン剤を投与される必要はありません。 GnRHアゴニストは、薬剤を再注射するたびにテストステロンレベルの上昇も引き起こしますが、この現象はGnRHアンタゴニストでは発生しません。

GnRHアンタゴニスト療法中に起こるテストステロン値の低下は、その後前立腺がんのサイズを縮小させます。これは患者の血中前立腺特異抗原（PSA）値の低下につながり、PSA値の測定は前立腺がん患者の治療反応をモニタリングする方法の一つとなります。GnRHアンタゴニストは即効性を示し、テストステロン値を迅速かつ強力に抑制するため、迅速な病勢コントロールが求められる前立腺がん患者の治療において特に有用です。

GnRH拮抗薬アバレリクスは2005年に米国市場から撤退し、現在はドイツでのみ、症状のある前立腺がん患者への使用が認められています。デガレリクスは、ヨーロッパ全域および米国において、進行性ホルモン感受性前立腺がん患者への使用が承認されているGnRH拮抗薬です。[2]

不妊治療

GnRH拮抗薬は、体外受精（IVF）に備えてFSHで卵巣過剰刺激を受けている患者の早期LHサージと内因性排卵を予防するためにも短期間使用されます。 [3] [4] [5]通常、刺激周期中の中期卵胞期に、ゴナドトロピン投与後、排卵を刺激するために投与されるhCG投与前に投与されます。このプロトコルは、過剰反応が予想される女性には有益である可能性があり、卵巣過剰刺激に対する反応が悪いと予想される女性にも有益である可能性があります。[6]生児出産または流産リスクの点で、GnRH拮抗薬プロトコルとGnRH作動薬プロトコルの違いはほとんどないかまったくありませんが、GnRH拮抗薬は卵巣過剰刺激症候群のリスクを軽減する可能性があります。[7]現在不妊治療に使用が承認されているGnRH拮抗薬は、セトロレリクスとガニレリクスです。

子宮疾患

エラゴリックスは中等度から重度の子宮内膜症の痛みの治療に適応があり、レルゴリックスは子宮筋腫の治療に適応があります。

その他の用途

GnRH拮抗薬は、ホルモン感受性乳がんの女性の治療薬として研究されています。[8] [9]男性では、良性前立腺肥大症の治療薬として研究されています。[10]また、避妊薬としての可能性があるとされています。 [11] GnRH拮抗薬は、トランスジェンダーの若者の思春期阻害剤として、また、トランスジェンダーの青年および成人の性ホルモンレベルを抑制するために使用できる可能性があります。[12] [13] [14] [15]

利用可能なフォーム

臨床または獣医用途で販売されているGnRH拮抗薬
名前ブランド名/コード名承認された/意図された用途タイプルート起動/ステータス*ヒット
アバレリックスプレナキシス前立腺がんペプチド私は200311万6000
セトロレリックスセトロタイド女性不妊症（生殖補助医療）ペプチドSC2000134,000
デガレリックスフィルマゴン前立腺がんペプチドSC200829万1000
エラゴリクスオリリッサ子宮内膜症、子宮筋腫非ペプチドオーラル201812万6000
ガニレリックスオルガルトラン女性不妊症（生殖補助医療）ペプチドSC2000134,000
リンザゴリクスKLH-2109; OBE-2109子宮内膜症、子宮筋腫非ペプチドオーラルフェーズIII [16]9,730
レルゴリクスレルミナ子宮筋腫、前立腺がん非ペプチドオーラル201944,900
注:リリース/ステータス = リリース年または開発ステータス（2018年2月時点）。ヒット数 = Google検索ヒット数（2018年2月時点）。

現在承認されているGnRH拮抗薬には、ペプチド分子のアバレリクス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、および低分子化合物のエラゴリクスとレルゴリクスがあります。GnRH拮抗薬は、皮下注射（セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス）、筋肉内注射（アバレリクス）、または経口投与（エラゴリクス、レルゴリクス）によって投与されます。

開発中のもう一つの非ペプチド性経口活性GnRH拮抗薬はリンザゴリクスである。[17]

副作用

すべてのホルモン療法と同様に、GnRH拮抗薬は、ほてり、頭痛、吐き気、体重増加などのホルモンの副作用と一般的に関連付けされています。[18] [19] [20]不妊治療で使用される場合、腹痛や卵巣過剰刺激と関連付けられることもあります。[18] [20]皮下投与される薬剤も注射部位反応と関連付けられています。[19] [21]また、アバレリクス（どちらもGnRH作動薬ではなく拮抗薬）は、即時型全身アレルギー反応と関連付けられています。[22]

薬理学

GnRH拮抗薬は、下垂体のGnRH受容体に競合的かつ可逆的に結合し、下垂体前葉からの黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を阻害します。[23] [24]男性では、LHの減少により精巣でのテストステロン産生が急速に抑制され、女性では卵巣からのエストラジオールとプロゲステロンの産生が抑制されます。GnRH拮抗薬は、性腺での性ホルモン産生を抑制し、性ホルモンレベルを去勢レベル（約95%）まで抑制することができます。

GnRHアゴニストは、視床下部‐下垂体‐性腺系（HPG系）を最初に刺激してテストステロンまたはエストロゲンレベルの急上昇を引き起こすが、GnRHアンタゴニストは即座に作用し、初期の急上昇を起こさずに性ホルモンレベルを急速に低下させる。[1] [25]

GnRHアゴニストとアンタゴニストによるホルモンレベル
  • GnRH拮抗薬（デガレリクス）または作動薬（リュープロレリン）の皮下注射を受けた前立腺癌男性におけるアンドロゲン除去療法（アンドロゲン除去療法）1ヶ月目におけるテストステロン値。投与量はそれぞれ240mg/月、80mg/月、7.5mg/月であった。
    GnRH拮抗薬（デガレリクス）または作動薬（リュープロレリン）の皮下注射を受けた前立腺癌男性におけるアンドロゲン除去療法（アンドロゲン除去療法）1ヶ月目におけるテストステロン値。投与量はそれぞれ240mg/月、80mg/月、7.5mg/月であった。[26]
  • 前立腺癌患者に対する長期アンドロゲン除去療法（GnRHアゴニストを3ヶ月間隔で投与）におけるテストステロン値の変化（ゴセレリン、トリプトレリン、リュープロレリン）。点線は去勢範囲の閾値。
    前立腺癌患者に対する長期アンドロゲン除去療法（GnRHアゴニストを3ヶ月間隔で投与）におけるテストステロン値の変化（ゴセレリン、トリプトレリン、リュープロレリン）。点線は去勢範囲の閾値である。[27]

化学

GnRH拮抗薬には、セトロレリクスなどのペプチドや、エラゴリクスなどの非ペプチド性および低分子化合物が含まれます。ペプチドGnRH拮抗薬はGnRH類似体です。

ペプチドGnRH拮抗薬の化学構造
化合物アミノ酸配列販売されている
セトロレリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -Cit-Leu-Arg-Pro- D -Ala-NH 2はい
アバレリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2はい
ガニレリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hArg(Et) 2 -Leu-hArg(Et) 2 -Pro- D -Ala-NH 2はい
デガレリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Hor)- D -Aph(Cba)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2はい
テベレリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Tyr- D -hCit-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2いいえ
オザレリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser- N -MeTyr- D -hCit-Nle-Arg-Pro- D -Ala-NH 2いいえ
オルニレリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys(Pic)- D -Orn(6Anic)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2いいえ
イチュリックスAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Lys(Nic)- D -Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2いいえ
アシリンAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Ac)- D -Aph(Ac)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2いいえ
アザリンBAc- D -Nal- D -Cpa- D -Pal-Ser-Aph(Atz)- D -Aph(Atz)-Leu-Lys(iPr)-Pro- D -Ala-NH 2いいえ
出典: [28]

参照

参考文献

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