ピロプトーシス

ピロプトーシスは、細胞内病原体感染時に最も頻繁に発生する、炎症性の溶解性 プログラム細胞死の一種であり、抗菌反応の一部を形成する可能性が高い。このプロセスは、細胞内複製ニッチを除去し、宿主の防御反応を強化することで、様々な細菌、ウイルス、真菌、原生動物による感染症の迅速な排除を促進する。ピロプトーシスは免疫細胞で発生する可能性があり、ケラチノサイトや一部の上皮細胞でも発生することが報告されている。[1]

このプロセスは、細胞内の危険信号を受けて、インフラマソーム（ピロプトソームとも呼ばれる）と呼ばれる巨大な超分子複合体の形成によって開始される。[2]インフラマソームは、アポトーシスとは異なるカスパーゼ群を活性化する。例えば、ヒトではカスパーゼ1/4/5、マウスではカスパーゼ11などである。[3]これらのカスパーゼは、炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18、ならびに孔形成タンパク質ガスダーミンDの成熟および活性化に寄与する。孔の形成は細胞膜の破裂を引き起こし、サイトカインだけでなく、HMGB-1、ATP、DNAなどの様々な損傷関連分子パターン（DAMP）分子が細胞外に放出される。これらの分子はより多くの免疫細胞を動員し、組織における炎症カスケードをさらに永続させる。[4] [5]

しかし、病原性慢性疾患では、炎症反応は一次刺激を根絶しません。慢性的な炎症が進行し、最終的には組織損傷につながります。ピロプトーシスは、自己炎症性疾患、代謝性疾患、 心血管疾患、 がん、神経変性疾患などの疾患と関連しています。ピロプトーシスの例として、サルモネラ菌に感染したマクロファージや、HIVに感染したTヘルパー細胞に誘導される細胞死が挙げられます。[6] [7] [8]

発見

このタイプの本質的に炎症誘発性のプログラム細胞死は、2001年にモリー・ブレナンとワシントン大学微生物学・臨床検査医学准教授のブラッド・T・クックソン博士によってピロプトーシスと名付けられました。[9]ギリシャ語の「pyro」は「火」を、「ptosis」は「落下」を意味します。ピロプトーシスの複合語は「燃えるように落下する」と理解でき、これは死にゆく細胞から炎症誘発性の化学シグナルが爆発的に放出される状態を表しています。ピロプトーシスは、他の形態の細胞死とは異なる形態とメカニズムを持っています。 [10]この経路の主な進化的圧力は微生物感染であったと示唆されています。[11]当初、ピロプトーシスの誘導にはインフラマソームの形成が必要と考えられていましたが、2013年にカスパーゼ11依存性の非標準的な経路が発見され、リポ多糖類（LPS）がToll様受容体4（TLR4）とは独立してピロプトーシスとそれに続く炎症反応を誘発できることが示唆されました。[12] 2015年に、ガスデルミンD（GSDMD）が細胞膜に孔を形成するピロプトーシスのエフェクターとして同定されました。[3] [13] 2021年には、GSDMD孔の高解像度構造がクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）によって解明されました。[14]また2021年には、 NINJ1という新たな分子がピロプトーシス中の細胞膜破裂に必要であることが判明しました。[15]

形態学的特徴

プログラム細胞死の一種であるピロプトーシスは、アポトーシスと比較して多くの形態学的差異を有する。ピロプトーシスとアポトーシスはどちらもクロマチン凝縮を起こすが、アポトーシスでは核が複数のクロマチン小体に分裂するのに対し、ピロプトーシスでは核は無傷のままである。[16]ピロプトーシスを起こす細胞では、細胞膜上にガスダーミン孔が形成され、水の流入が生じる。[1] [17]

メカニズムの観点から見ると、ピロプトーシスは炎症性カスパーゼによって活性化され、ヒトではカスパーゼ1/4/5、マウスではカスパーゼ11が活性化されます。カスパーゼ8は、状況依存的にインフラマソーム活性化の上流調節因子として作用します。[18] カスパーゼ3の活性化は、アポトーシスとピロプトーシスの両方で起こります。[1] [17]

ピロプトーシスとネクロプトーシスはどちらも膜孔の形成によって引き起こされますが、ピロプトーシスはより制御されています。ピロプトーシスを起こした細胞は膜ブレブを形成し、ピロプトーシス小体と呼ばれる突起を形成しますが、これはネクロプトーシスでは見られません。[19]また、ネクロプトーシスはカスパーゼ非依存的に作用します。ピロプトーシスとネクロプトーシスはどちらも、アポトーシス経路が阻害された際に病原体に対する防御システムとして機能する可能性があると考えられています。[要出典]

最もよく特徴づけられている3つの細胞死（アポトーシス、ピロプトーシス、ネクローシス）の異なる形態、メカニズム、結果の要約[10] [6] [17]
特徴アポトーシスピロプトーシスネクロプトーシス
形態学細胞溶解いいえはいはい
細胞の膨張いいえはいはい
孔形成いいえはいはい
膜ブレブはいはいいいえ
DNAの断片化はいはいはい
核は無傷いいえはいいいえ
機構カスパーゼ1活性化いいえはいいいえ
カスパーゼ3活性化はいはいいいえ
GSDMD活性化いいえはいいいえ
結果炎症いいえはいはい
プログラム細胞死はいはいはい

機構

自然免疫系は、生殖系列コードパターン認識受容体（PRR）を用いて、微生物感染時に幅広い病原体関連分子パターン（PAMP）および損傷関連分子パターン（DAMP）を認識することができる。PRRの典型的な例としては、Toll様受容体（TLR）とNOD様受容体（NLR）が挙げられる。[20] PAMPおよびDAMPの認識は、多タンパク質複合体インフラマソームの形成を誘発し、これがカスパーゼを活性化してピロプトーシスを開始する。インフラマソーム経路は標準的なものと非標準的なものがあり、前者はカスパーゼ1を活性化するインフラマソームを利用し、後者は他のカスパーゼを利用する。[21]

標準的なインフラマソーム経路

標準的なインフラマソーム経路では、PAMPとDAMPは特定の内因性PRRによって認識されます。たとえば、NLRタンパク質NLRC4はフラジェリンとIII型分泌システムの構成要素を認識できます。[22] NLRP3は、さまざまなPAMPおよびDAMP刺激によって誘発される細胞イベントによって活性化されます。[23] AIM2（ absent in melanoma 2）やピリンなどのNLR以外のタンパク質も活性化され、インフラマソームを形成します。[21]また、TLR、NOD1、NOD2などのインフラマソームを形成しないPRRもピロプトーシスに重要な役割を果たしています。これらの受容体は、NF-κBおよびMAPKシグナル伝達経路を介して、IFN α/β、腫瘍壊死因子（TNF）、IL-6、IL-12などの炎症性サイトカインの発現をアップレギュレーションします。さらに、プロIL-1βとプロIL-18が放出され、システインを介したカスパーゼ1によって処理される。[24] [25]

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NLRP3インフラマソームの形成

標準的なインフラマソームは主に、センサータンパク質 (PRR)、アダプター ( ASC )、エフェクター (カスパーゼ-1 ) の3つの成分から構成されています。[21]一般的に、インフラマソームを形成するNLRタンパク質は、複数のロイシンリッチリピート (LRR) ドメイン、中心のヌクレオチド結合およびオリゴマー化ドメイン (NBD)、およびN末端ピリンドメイン (PYD) という類似の構造を共有しています。例えば、NLRP3 は、PYD-PYD 相互作用を介してASC アダプタータンパク質をリクルートします。プロカスパーゼ-1 とASC はともにカスパーゼ活性化およびリクルートドメイン (CARD) を有し、この相同なCARD-CARD 相互作用によってプロカスパーゼ-1 が自己触媒的に切断および再構成され、活性カスパーゼ-1 が形成されます。[26]一方、NLRC4 は PYD ではなく CARD を有しているため、プロカスパーゼ-1 を直接リクルートできます。[27]インフラマソームは、ピロプトーシスを誘導する複合体として形成されるだけでなく、PANオプトソームと呼ばれるより大きな細胞死誘導複合体の不可欠な構成要素となり、別の炎症性細胞死であるPANオプトーシスを誘導する。[要出典]

活性化カスパーゼ1は、プロIL-1βおよびプロIL-18の切断を担う。これらのサイトカインは、処理されると、生物学的に活性な形態となり、宿主細胞から放出される準備ができる。さらに、カスパーゼ1は細胞質ガスデルミンD（GSDMD）も切断する。GSDMDは切断されてN末端ドメイン（GSDMD-N）とC末端ドメイン（GSDMD-C）を生成する。GSDMD-Nはオリゴマー化し、内径10～14 nmの膜貫通孔を形成することができる。[28]この孔は、IL-1β、IL-18、および様々な細胞質内容物を細胞外空間に分泌することを可能にするとともに、細胞内のイオン勾配を乱す。結果として生じる浸透圧の上昇は、水の流入に続いて細胞の膨張と破裂を引き起こす。注目すべきことに、GSDMD-Nは切断前にGSDMDのC末端ドメインによって自己阻害され、通常の条件下では細胞溶解を防ぎます。[29]また、GSDMD-Nは特定の脂質組成を持つ場合にのみ内膜に挿入できるため[30]、隣接細胞への損傷が制限されます。GSDMDの下流にあるNINJ1は、ピロプトーシスにおける細胞膜破裂に必要であると考えられています。[15]

非典型的なインフラマソーム経路

非典型的なインフラマソーム経路は、グラム陰性細菌のリポ多糖（LPS）がヒトではカスパーゼ4/5、マウスではカスパーゼ11に直接結合することで開始される。LPSがこれらのカスパーゼに結合すると、それらのオリゴマー化と活性化が促進される。[12]これらのカスパーゼはGSDMDを切断してGSDMD-Nを放出し、ピロプトーシスを誘発する。さらに、膜透過性亢進に伴うカリウムイオンの流入はNLRP3の活性化を誘発し、NLRP3インフラマソームの形成とカスパーゼ1の活性化につながる。[21]これらのプロセスはGSDMDの切断を促進し、炎症性サイトカインの成熟と放出を促進する。[要出典]

ピロプトーシス経路の概要

カスパーゼ3依存性細胞死経路

アポトーシスとピロプトーシスを結び付ける別の経路が最近提案された。アポトーシスの処刑カスパーゼであるカスパーゼ3は、ガスデルミンE（GSDME）を切断して、GSDMD切断と同様の方法でN末端フラグメントとC末端フラグメントを生成することができる。[3]アポトーシス細胞がマクロファージによって清掃されない場合、GSDMEの発現はp53によって上方制御される。次に、GSDMEはカスパーゼ3によって活性化され、細胞膜に孔を形成する。また、GSDMEはミトコンドリア膜を透過させてシトクロムcを放出し、これがさらにカスパーゼ3を活性化してGSDMEの切断を加速させることもわかっている。[31]この正のフィードバックループにより、プログラム細胞死が確実に進められる。[要出典]。GSDMEは、カスパーゼ3と同じ部位でグランザイムBによってさらに切断される可能性がある。[32]

さらに、ガスデルミンファミリーの他のメンバー、例えばGSDMA、GSDMC、GSDMBなども、孔形成活性およびピロプトーシス活性を有することが分かっています。GSDMBはグランザイムAによって活性化されることが分かっています。[32]

臨床的関連性

感染

ピロプトーシスは病的な炎症を誘導することで感染に対する防御機構として機能します。インフラマソームの形成とカスパーゼ-1の活性は、病原体の消失と疾患のバランスを決定します。

健康な細胞では、カスパーゼ1の活性化は細胞死を誘導して病原体の増殖を抑制することで、サルモネラ菌や赤痢菌による感染症と闘うのに役立ちます。 [6]「危険」シグナルが感知されると、静止状態の細胞は活性化され、ピロプトーシスを起こし、炎症性サイトカインIL-1βとIL-18を産生します。IL-18はIFNγの産生を刺激し、T H 1反応の発達を開始します。（T H 1反応は、病原体の即時除去を指示するサイトカインを放出する傾向があります。）[33] 細胞の活性化はサイトカインレベルの上昇をもたらし、炎症の影響を増強し、感染が進行するにつれて適応反応の発達に寄与します。最終的な解決策は病原体を排除することです。

対照的に、持続的な炎症は過剰な免疫細胞を産生し、有害である。増幅サイクルが持続すると、慢性炎症に関連する代謝障害、自己炎症性疾患、肝障害が生じる。[33]さらに、一部のグラム陰性細菌から放出される外膜小胞（OMV）は、ピロプトーシスの活性化を引き起こすのに十分である。[32]

最近、ピロプトーシスとその下流経路が重症COVID-19関連疾患の治療の有望な標的として特定されました。[34]

脳血管疾患

最近の研究では、ピロプトーシスが脳内出血の病態生理において役割を果たしており、ピロプトーシスを軽減することが脳内出血後の炎症反応を抑制する介入戦略となる可能性があることが示されている。[35]

癌

炎症に関連するプログラム細胞死であるピロプトーシスは、様々な種類の癌に広範な影響を及ぼします。基本的に、ピロプトーシスは内因性DAMPの存在下で癌細胞を死滅させ、腫瘍の発達を阻害します。場合によっては、GSDMDは癌の予後マーカーとして使用できます。しかし、炎症小体の長期的産生は、腫瘍の増殖に有利な微小環境の形成を促進する可能性があります。[36]ピロプトーシスのメカニズムを理解し、ピロプトーシス関連分子を同定することは、様々な癌の治療に役立つ可能性があります。

胃癌細胞において、GSDMDはサイクリンA2 / CDK2複合体の発現を阻害し、細胞周期の停止を誘導することで腫瘍の増殖を阻害します。また、胃癌細胞を特定の化学療法薬で処理すると、GSDMEの細胞内濃度が上昇します。GSDMEはその後、カスパーゼ3を活性化し、ピロプトーシスによる細胞死を引き起こします。[17]

子宮頸がんはヒトパピローマウイルス（HPV）感染によって引き起こされることがあります。AIM2タンパク質は細胞質中のウイルスDNAを認識し、AIM2インフラマソームを形成します。そして、これがカスパーゼ1依存性の標準的なピロプトーシス経路を誘導します。HPV感染はサーチュイン1タンパク質の発現上昇を引き起こし、AIM2の転写因子であるRelBの発現を阻害します。サーチュイン1のノックダウンはAIM2の発現を上昇させ、ピロプトーシスを誘導します。[37]

代謝障害

NLRP3インフラマソームおよびカスパーゼ-1の発現レベルは、肥満や2型糖尿病（T2DM）などのいくつかのメタボリックシンドロームの重症度と直接的な関係があります。これは、インスリン分泌を阻害するサイトカインであるIL-1βおよびIL-18の産生レベルが、カスパーゼ-1の活性によって影響を受けるためです。その結果、グルコースの取り込みレベルが低下し、インスリン抵抗性と呼ばれる状態になります。[38]この状態は、IL-1βによって引き起こされる膵β細胞の破壊によってさらに促進されます。[39]

凍結性ピリノパシー

インフラマソームをコードする遺伝子の変異は、クリオピリノパチーと呼ばれる自己炎症性疾患群を引き起こします。このグループには、マックル・ウェルズ症候群、寒冷自己炎症症候群、慢性乳児神経性皮膚関節症候群が含まれ、いずれも突発的な発熱と局所的な炎症を呈します。[40]このような症例で変異している遺伝子はNLRP3であり、インフラマソームの活性化を阻害し、IL-1βの過剰産生を引き起こします。この効果は「機能獲得」として知られています。[41]

HIVとエイズ

最近の研究では、カスパーゼ1を介したピロトーシスがHIVによるCD4 T細胞の枯渇と炎症を引き起こすことが示されている[7] [42] [43] [44] 。これら2つの特徴的な事象は、HIV疾患からAIDSへの進行を促進する。ピロトーシスは、細胞内複製ニッチを除去し、炎症性サイトカインと内因性危険信号の放出を介して防御反応を強化することで、宿主が感染を迅速に制限し排除する能力に寄与するが、HIV-1によって引き起こされるような病的な炎症では、この有益な反応は主要な刺激を根絶しない。実際、死にゆくCD4 T細胞が炎症シグナルを放出し、感染リンパ組織にさらに多くの細胞を誘導して死滅させ、慢性炎症と組織損傷を引き起こすという病原性の悪循環を作り出すようである。安全で効果的なカスパーゼ1阻害剤によって、この病原性のサイクルを断ち切ることができるかもしれない。これらの薬剤は、治療がウイルスではなく宿主を標的とする、HIV感染者に対する新しく刺激的な「抗AIDS」療法となる可能性がある。注目すべきことに、カスパーゼ1欠損マウスは正常に発達し[45] [46]、このタンパク質の阻害はHIV患者にとって有害な治療効果ではなく有益な治療効果をもたらすと主張している。

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