エストラジオール

エストラジオール
エストラジオールの化学構造。
エストラジオールのボールアンドスティックモデル。
名前
発音/ ˌ ɛ s t r ə ˈ d aɪ oʊ l / ⓘ ES -trə- DY -ohl[1][2]
IUPAC名
エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール
IUPAC体系名
(1 S ,3a S ,3b R ,9b S ,11a S )-11a-メチル-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-デカヒドロ-1 H -シクロペンタ[ a ]フェナントレン-1,7-ジオール
その他の名前
エストラジオール; E2; 17β-エストラジオール; 17β-エストラジオール
識別子
  • 50勝28敗2分け チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェビ
  • チェビ:16469 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL135 チェックはい
ケムスパイダー
  • 5554 チェックはい
ドラッグバンク
  • DB00783 チェックはい
ECHA 情報カード100.000.022
EC番号
  • 200-023-8
ケッグ
  • D00105 チェックはい
  • 5757
ユニイ
  • 4TI98Z838E チェックはい
  • DTXSID0020573
  • InChI=1S/C18H24O2/c1-18-9-8-14-13-5-3-12(19)10-11(13)2-4-15(14)16(18)6- 7-17(18)20/h3,5,10,14-17,19-20H,2,4,6-9H2,1H3/t14-,15-,16+,17+,18+/m1/s1 チェックはい
    キー: VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N チェックはい
  • C[C@]12CC[C@@H]3c4ccc(cc4CC[C@H]3[C@@H]1CC[C@@H]2O)O
プロパティ
C 18 H 24 O 2
モル質量272.38 g/モル
磁化率（χ）
−186.6·10 −6 cm 3 /モル
薬理学
G03CA03 ( WHO )
ライセンスデータ
  • EU  EMA :  INN による
経口、舌下、鼻腔内、局所/経皮、膣内、筋肉内または皮下（エステルとして）、皮下インプラント
薬物動態：
経口：<5% [3]
約98%: [3] [4]
•アルブミン: 60%
• SHBG : 38%
• 遊離: 2%
肝臓（水酸化、硫酸化、グルクロン酸抱合を介して）
経口：13～20時間[3]
舌下：8～18時間[5]
局所（ゲル）：36.5時間[6]
尿：54％[3]
便：6％[3]
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？）チェックはい☒北

エストラジオール（E2）はエストロゲンとも呼ばれ、エストロゲンステロイド ホルモンであり、主要な女性 ホルモンです。発情期や月経周期などの女性の生殖周期の調節に関与しています。エストラジオールは、乳房の発達、ヒップの拡張、女性的な脂肪分布パターンなど、女性の二次性徴の発達に関与しています。また、思春期、成人期、妊娠中の乳腺、子宮、膣などの女性生殖組織の発達と維持にも重要です。[7]また、骨、脂肪、皮膚、肝臓、脳など、他の多くの組織にも重要な影響を及ぼします。

男性のエストラジオール濃度は女性よりもはるかに低いものの、男性においても重要な役割を果たしています。ヒトなどの哺乳類以外にも、ほとんどの脊椎動物、甲殻類、昆虫、魚類、その他の動物 種にもエストラジオールが含まれています。[8] [9]

エストラジオールは、卵巣の卵胞内、および精巣、副腎、脂肪組織、肝臓、乳房、脳などの組織で産生されます。エストラジオールは、体内でコレステロールから一連の反応と中間体を経て産生されます。[10]主な生成経路はアンドロステンジオンの形成であり、アンドロステンジオンがアロマターゼによってエストロンに変換され、さらにエストラジオールに変換されます。あるいは、アンドロステンジオンはテストステロンに変換され、テストステロンがエストラジオールに変換されることもあります。女性では閉経期を迎えると、卵巣によるエストロゲンの産生が停止し、エストラジオール濃度は非常に低くなります。

天然ホルモンとしての役割に加えて、エストラジオールは医薬品としても使用され、例えば更年期ホルモン療法、トランスジェンダー女性やその他のジェンダークィアの人々に対する女性化ホルモン療法などで使用されています。医薬品としてのエストラジオールに関する情報は、エストラジオール（医薬品）の記事を参照してください。

生物学的機能

性的発達

女性における第二次性徴の発達はエストロゲン、具体的にはエストラジオールによって促進される。[11] [12]これらの変化は思春期に始まり、生殖年齢の間に大部分が促進され、閉経後にエストラジオールの作用が減少するとともに顕著ではなくなる。つまり、エストラジオールは乳房の発達を促し、体型の変化の原因となり、骨、関節、脂肪の蓄積に影響を与える。[11] [12]女性では、エストラジオールは乳房の発達、ヒップの幅の拡大、女性的な脂肪分布（特に乳房、ヒップ、太もも、臀部に脂肪が蓄積）、膣と外陰部の成熟を誘発する一方で、男女ともに思春期の成長スパート（間接的に成長ホルモン分泌の増加を介して）[13]と骨端線閉鎖（それによって最終的な身長が制限される）を媒介する。[11] [12]

再生

女性の生殖器系

女性では、エストラジオールは生殖器官の組織の成長ホルモンとして働き、膣内膜、頸腺、子宮内膜、卵管内膜をサポートします。子宮筋層の成長を促進します。エストラジオールは卵巣内の卵母細胞を維持するために必要と思われます。月経周期中、成長中の卵胞によって産生されたエストラジオールは、正のフィードバックシステムを介して、視床下部-下垂体系の反応を引き起こし、黄体形成ホルモンの急上昇を招き、排卵を誘発します。黄体期には、エストラジオールはプロゲステロンとともに子宮内膜を着床に備えます。妊娠中は、胎盤産生によりエストラジオールが増加されます。妊娠中のエストラジオール、エストロン、エストリオールの併用効果については、あまり明らかではありません。これらは子宮血流、子宮筋層の成長、乳房の成長促進、そして妊娠満期においては子宮頸管軟化と子宮筋層オキシトシン受容体の発現を促進する可能性がある。[要出典]ヒヒでは、エストロゲン産生の阻害が流産につながることから、エストラジオールが妊娠維持に役割を果たしていることが示唆されている。分娩開始過程におけるエストロゲンの役割については研究が進められている。エストラジオールの作用は、黄体期におけるプロゲステロンへの曝露前に必要である。[要出典]

男性の生殖器系

エストラジオール（および一般的なエストロゲン）の男性生殖への影響は複雑です。エストラジオールは、主に哺乳類の精巣のライディッヒ細胞においてアロマターゼの作用によって産生されますが、一部の生殖細胞や未成熟哺乳類のセルトリ細胞でも産生されます。[14]エストラジオールは（試験管内試験では）男性精子のアポトーシスを阻害する働きがあります。[15] 1990年代初頭のいくつかの研究では、世界的な精子数の減少と環境中のエストロゲンへの曝露との関連が主張されましたが、[16]その後の研究では、そのような関連は認められず、精子数の全般的な減少の証拠も示されていません。[17] [18]不妊症の男性集団におけるエストラジオール産生の抑制は、精液検査の改善につながる可能性があります。[19]

クラインフェルター症候群などの特定の性染色体 遺伝疾患を持つ男性は、エストラジオールのレベルが高くなります。[20]

骨格系

エストラジオールは骨に大きな影響を与えます。エストラジオール（または他のエストロゲン）を欠乏している人は、骨端線閉鎖が遅れたり、閉鎖が起こらなかったりするため、背が高く宦官のような体型になります。 [21 ]骨密度も低下し、早期の骨減少症や骨粗鬆症につながります。[22]エストラジオール値が低いと骨折のリスクも高まり、閉経後女性の骨折発生率が最も高くなります。 [23]閉経後の女性は、相対的なエストロゲン欠乏により骨量の減少が加速します。[24]

肌の健康

エストロゲン受容体だけでなくプロゲステロン受容体も、皮膚のケラチノサイトや線維芽細胞などで検出されています。[25] [26]閉経期およびそれ以降は、女性ホルモンの減少によって皮膚の萎縮、菲薄化、しわの増加が起こり、皮膚の弾力性、ハリ、強度が低下します。[25] [26]これらの皮膚の変化は、コラーゲン含有量の減少、表皮細胞の形態の不規則性、皮膚繊維間の基質の減少、毛細血管と血流の減少によって皮膚の老化が促進されます。[25] [26]閉経期には皮膚の水分量と表面脂質（皮脂の生成）が減少するため、皮膚も乾燥しやすくなります。 [25]加齢による老化と光老化とともに、更年期におけるエストロゲン欠乏は、皮膚の老化に主に影響を及ぼす3つの主な要因の1つです。[25]

エストロゲン単独またはプロゲストーゲンとの併用による全身治療からなるホルモン補充療法は、閉経後女性の皮膚にかなりの有益な効果があることが十分に立証されている。 [25] [26]これらの利点には、皮膚のコラーゲン含有量の増加、皮膚の厚さと弾力性、皮膚の水分量と表面脂質の増加が含まれる。[25] [26]局所エストロゲンも皮膚に対して同様の有益な効果があることがわかっている。[25]さらに、ある研究では、局所2％プロゲステロンクリームが閉経周辺期および閉経後の女性の皮膚の弾力性とハリを大幅に向上させ、しわを著しく減少させることがわかっている。[26]一方、皮膚の水分量と表面脂質は、局所プロゲステロンでは有意に変化しなかった。[26]これらの知見は、エストロゲンと同様にプロゲステロンも皮膚に有益な効果をもたらし、皮膚の老化を単独で防ぐ可能性があることを示唆している。[26]

神経系

エストロゲンは脳内でステロイド前駆体から生成されます。抗酸化物質として、神経保護作用があることが分かっています。[27]

月経周期の正と負のフィードバックループには、卵巣のエストラジオールが視床下部-下垂体系にリンクしてゴナドトロピンを調節する働きがあります。[28]

エストロゲンは女性のメンタルヘルスにおいて重要な役割を果たしていると考えられており、ホルモンレベル、気分、そして幸福感との間に関連性が示唆されています。エストロゲンレベルの急激な低下や変動、あるいは長期間にわたる低レベル状態は、気分の著しい低下と相関している可能性があります。産後うつ病、閉経期、閉経後うつ病からの臨床的回復は、エストロゲンレベルが安定または回復した後に有効であることが示されています。[29] [30]

数ヶ月にわたるアンドロゲン除去と同時にエストロゲンに曝露すると、トランスジェンダー女性の性差を示す脳構造の容積が変化し、典型的な女性の脳構造に近づくことが分かりました。[ 31 ]これは、エストロゲンやアンドロゲンが出生前とその後の両方において脳の性分化に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

多くの脊椎動物における成体男性の性行動のプログラミングは、胎児期および乳児期初期に産生されるエストラジオールに大きく依存しているという証拠もあります。[32]このプロセスが人間の性行動に重要な役割を果たしているかどうかはまだ分かっていませんが、他の哺乳類の証拠は関連性を示唆する傾向があります。[33]

エストロゲンはオキシトシンの分泌を増加させ、脳内のその受容体であるオキシトシン受容体の発現を増加させることが分かっています。[34]女性では、エストラジオールの単回投与で血中のオキシトシン濃度を上昇させるのに十分であることが分かっています。[35]

婦人科がん

エストラジオールは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がんなどのがんの発生と進行に関連している。エストラジオールは主に、エストロゲン受容体α（ERα）とエストロゲン受容体β（ERβ）と呼ばれる2つの核内受容体と相互作用することで標的組織に作用する。 [36] [37]これらのエストロゲン受容体の機能の1つは、遺伝子発現の調節である。エストラジオールがERに結合すると、受容体複合体が特定のDNA配列に結合し、DNAに損傷を与え、細胞分裂とDNA複製を増加させる可能性がある。真核細胞は、細胞周期のG1期、S期、またはG2期を刺激または阻害することで損傷したDNAに反応し、 DNA修復を開始する。その結果、細胞の形質転換とがん細胞の増殖が起こる。[38]

心臓血管系

エストロゲンは特定の血管に作用します。冠動脈において動脈血流の改善が実証されています。[39] 17-β-エストラジオール（E2）は、ヒトにおいて最も強力なエストロゲンと考えられています。E2は血管機能、アポトーシス、そして心筋虚血および再灌流時の損傷に作用します。E2は心臓と個々の心筋細胞を虚血に関連する損傷から保護します。心臓発作後または長期間の高血圧後、E2は心臓の病的なリモデリングによる悪影響を抑制します。[40]

妊娠中は、エストロゲン、特にエストラジオールのレベルが高くなり、血液凝固が増加して静脈血栓塞栓症のリスクが高まります。

妊娠中および産後における静脈血栓塞栓症（VTE）の絶対および相対発生率
妊娠中および産後10,000人年あたりの初回VTEの絶対発生率
スウェーデンのデータAスウェーデンのデータB英語のデータデンマークのデータ
期間北率（95%信頼区間）北率（95%信頼区間）NФВяы率（95%信頼区間）北率（95%信頼区間）
妊娠外11054.2 (4.0–4.4)10153.8 (?)14803.2 (3.0–3.3)28953.6 (3.4–3.7)
出産前99520.5 (19.2–21.8)69014.2 (13.2–15.3)1569.9 (8.5–11.6)49110.7 (9.7–11.6)
  1学期20713.6 (11.8–15.5)17211.3 (9.7–13.1)234.6 (3.1–7.0)614.1 (3.2–5.2)
  第2学期27517.4 (15.4–19.6)17811.2 (9.7–13.0)305.8 (4.1–8.3)755.7 (4.6–7.2)
  3学期51329.2 (26.8–31.9)34019.4 (17.4–21.6)10318.2 (15.0–22.1)35519.7 (17.7–21.9)
配達の前後115154.6 (128.8–185.6)79106.1 (85.1–132.3)34142.8 (102.0–199.8)
–
産後64942.3 (39.2–45.7)50933.1 (30.4–36.1)13527.4 (23.1–32.4)21817.5 (15.3–20.0)
  産後早期58475.4 (69.6–81.8)46059.3 (54.1–65.0)17746.8 (39.1–56.1)19930.4 (26.4–35.0)
  産後後期658.5（7.0～10.9）496.4 (4.9–8.5)187.3 (4.6–11.6)3193.2 (1.9–5.0)
妊娠中および産後期の初回VTEの発生率比（IRR）
スウェーデンのデータAスウェーデンのデータB英語のデータデンマークのデータ
期間IRR*（95%信頼区間）IRR*（95%信頼区間）IRR（95％CI）†IRR（95％CI）†
妊娠外
参照値（例：1.00）
出産前5.08 (4.66–5.54)3.80 (3.44–4.19)3.10 (2.63–3.66)2.95 (2.68–3.25)
  1学期3.42 (2.95–3.98)3.04 (2.58–3.56)1.46 (0.96–2.20)1.12 (0.86–1.45)
  第2学期4.31 (3.78–4.93)3.01 (2.56–3.53)1.82 (1.27–2.62)1.58 (1.24–1.99)
  3学期7.14 (6.43–7.94)5.12 (4.53–5.80)5.69 (4.66–6.95)5.48 (4.89–6.12)
配達の前後37.5 (30.9–44.45)27.97 (22.24–35.17)44.5 (31.68–62.54)
–
産後10.21 (9.27–11.25)8.72 (7.83–9.70)8.54 (7.16–10.19)4.85 (4.21–5.57)
  産後早期19.27 (16.53–20.21)15.62 (14.00–17.45)14.61 (12.10–17.67)8.44 (7.27–9.75)
  産後後期2.06 (1.60–2.64)1.69 (1.26–2.25)2.29 (1.44–3.65)0.89 (0.53–1.39)
注：スウェーデンのデータA = 確認の有無にかかわらず、VTEのコードを使用する。スウェーデンのデータB = アルゴリズムで確認されたVTEのみを使用する。産後早期 = 出産後6週間。産後後期 = 出産後6週間以上。* = 年齢と暦年で調整。† = 提供されたデータに基づいて計算された調整されていない比率。出典： [41]

その他の機能

エストラジオールは、雌において急性腎障害に対する性特異的な保護作用を示すことが報告されている。水酸化代謝物（例：2-ヒドロキシエストラジオールおよび4-ヒドロキシエストラジオール）はラジカル捕捉抗酸化物質（RTA）として機能し、腎尿細管におけるフェロプトーシスによる細胞死を予防する。さらに、エストロゲン受容体α（ESR1）は抗フェロプトーシス性ヒドロペルスルフィド系を補助し、雄の尿細管でより顕著なフェロプトーシス促進性エーテル-脂質経路タンパク質の転写を抑制する。[42]

エストラジオールは肝臓にも複雑な影響を及ぼします。リポタンパク質、結合タンパク質、血液凝固に関与するタンパク質など、複数のタンパク質の産生に影響を与えます。[要出典]エストラジオールを大量に摂取すると、妊娠性胆汁うっ滞などの胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります。

子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮出血など、特定の婦人科疾患はエストロゲンに依存しています。[要出典]

生物活性

エストラジオールは、主に核ステロイドホルモン受容体であるエストロゲン受容体（ER）のアゴニストとして作用する。ERにはERαとERβの2つのサブタイプがあり、エストラジオールはこれらの受容体の両方に強力に結合し、活性化する。ER活性化の結果、ER発現細胞における遺伝子転写および発現が調整され、これがエストラジオールが体内で生物学的効果を媒介する主なメカニズムである。エストラジオールは、最近発見されたエストラジオールの非核受容体であるGPER （GPR30）などの膜エストロゲン受容体（mER）のアゴニストとしても作用し、これを介してさまざまな急速な非ゲノム効果を媒介することができる。[43] ERの場合と異なり、GPERはエストラジオールに対して選択的であるようで、エストロンやエストリオールなど他の内因性エストロゲンに対する親和性は非常に低い。[44] GPER以外のmERとしてはER-X、ERx、Gq - mERなどがある。[45] [46]

ERα/ERβは、熱ショックタンパク質90（HSP90）を中心として構成される多分子シャペロン複合体に捕捉された不活性状態で、p23タンパク質とイムノフィリンを含み、大部分は細胞質に、一部は核内に存在します。E2古典経路またはエストロゲン古典経路では、エストラジオールは細胞質に入り、そこでERと相互作用します。E2に結合すると、ERは分子シャペロン複合体から解離し、二量体形成、核への移行、そして特定のDNA配列（エストロゲン応答配列、ERE）への結合が可能になり、数時間から数日かけて遺伝子転写が行われます。

マウスに皮下注射した場合、エストラジオールはエストロンの約10倍、エストリオールの約100倍の効力がある。[47] [48] [49]このように、エストラジオールは体内の主なエストロゲンであるが、エストロンとエストリオールのエストロゲンとしての役割は無視できないと言われている。[49]

ラットにおける内因性エストロゲンの生物学的特性
エストロゲン救急外来ツールチップ エストロゲン受容体 RBAツールチップの相対結合親和性（％）子宮重量（％）子宮肥大左Hツールチップ 黄体形成ホルモンレベル（％）SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリン RBAツールチップの相対結合親和性（％）
コントロール–100–100–
エストラジオール（E2）100506±20+++12～19歳100
エストロン（E1）11±8490±22+++?20
エストリオール（E3）10±4468±30+++8～18歳3
エステトロール（E4）0.5±0.2?非アクティブ?1
17α-エストラジオール4.2 ± 0.8????
2-ヒドロキシエストラジオール24±7285±8+ b31～6128
2-メトキシエストラジオール0.05 ± 0.04101非アクティブ?130
4-ヒドロキシエストラジオール45±12????
4-メトキシエストラジオール1.3 ± 0.2260++?9
4-フルオロエストラジオールa180±43?+++??
2-ヒドロキシエストロン1.9 ± 0.8130±9非アクティブ110～1428
2-メトキシエストロン0.01 ± 0.00103 ± 7非アクティブ95～100120
4-ヒドロキシエストロン11±4351++21～50歳35
4-メトキシエストロン0.13 ± 0.04338++65～9212
16α-ヒドロキシエストロン2.8±1.0552±42+++7～24<0.5
2-ヒドロキシエストリオール0.9 ± 0.3302+ b??
2-メトキシエストリオール0.01 ± 0.00?非アクティブ?4
注記：値は平均値±SDまたは範囲。ER RBA =ラット子宮細胞質のエストロゲン受容体に対する相対的結合親和性。子宮重量 =卵巣摘出ラットに皮下埋め込み型浸透圧ポンプを用いて1μg/時のエストロゲンを72時間持続投与した後の子宮湿重量の変化率。LH濃度 =卵巣摘出ラットに皮下埋め込み型浸透圧ポンプを用いて24～72時間持続投与した後のベースラインに対する黄体形成ホルモン濃度。脚注：a =合成（すなわち、内因性ではない）。b = 48時間以内にプラトーに達する非定型子宮肥大効果（エストラジオールの子宮肥大効果は72時間まで直線的に持続する）。出典：[50] [51] [52] [53 ] [54] [55] [56] [57] [58]

生化学

ヒトのステロイド生成。右下にエストラジオールが表示されている。[59]

生合成

エストラジオールは、他のステロイドホルモンと同様にコレステロールから合成されます。側鎖切断とΔ5経路またはΔ4経路を経て、アンドロステンジオンが重要な中間体となります。アンドロステンジオンは一部がテストステロンに変換され、テストステロンはアロマターゼによってエストラジオールに変換されます。別の経路では、アンドロステンジオンはエストロンに芳香族化され、エストロンは17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD）を介してエストラジオールに変換されます。[60]

生殖年齢の間、女性のエストラジオールの大部分は、卵巣の顆粒膜細胞でアンドロステンジオン（卵胞膜細胞で産生される）がエストロンへと芳香族化され、続いて17β-HSDによってエストラジオールに変換されることによって産生されます。少量のエストラジオールは副腎皮質でも産生され、男性では精巣でも産生されます。[医学的引用が必要]

エストラジオールは性腺だけで生成されるのではなく、特に脂肪細胞はエストラジオールの活性前駆体を生成し、閉経後も生成し続けます。[61]エストラジオールは脳や動脈壁でも生成されます。

男性では、循環するエストラジオールの約15～25%が精巣で産生される。[62] [63]残りは、テストステロンからエストラジオールへの末梢芳香族化と、アンドロステンジオンのエストロンへの末梢芳香族化（これは末梢17β-HSDを介してエストラジオールに変換される）によって合成される。[62] [63]この末梢芳香族化は主に脂肪組織で起こるが、骨、肝臓、脳などの他の組織でも起こる。[62]男性では1日あたり約40～50μgのエストラジオールが産生される。[62]

分布

血漿中では、エストラジオールは主にSHBGおよび アルブミンに結合しています。遊離型で生物学的に活性なエストラジオールは約2.21%（±0.04%）に過ぎません。この割合は月経周期を通して一定です。[64]

代謝

ヒトにおけるエストラジオールの代謝経路
ヒトにおけるエストラジオールの代謝経路の図
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
説明：ヒトにおけるエストラジオールおよびその他の天然エストロゲン（例：エストロン、エストリオール）の代謝に関与する代謝経路。図に示されている代謝変換に加えて、エストラジオールおよび1つ以上の利用可能なヒドロキシル基（-OH）を有するエストラジオールの代謝物では、抱合（例：硫酸化およびグルクロン酸抱合）が起こります。出典：テンプレートページを参照。


エストラジオールの不活性化には、エストロンやエストリオールといった活性の低いエストロゲンへの変換が含まれる。エストリオールは主要な尿中代謝物である。[要出典]エストラジオールは肝臓で抱合され、エストラジオール硫酸塩やエストラジオールグルクロン酸抱合体などのエストロゲン抱合体を形成し、腎臓から排泄される。水溶性抱合体の一部は胆管から排泄され、一部は腸管で加水分解されて再吸収される。この腸肝循環はエストラジオール濃度の維持に寄与している。

エストラジオールは水酸化によってカテコールエストロゲンへと代謝される。肝臓では、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9によって2-ヒドロキシ化によって2-ヒドロキシエストラジオールへと非特異的に代謝され、またCYP2C9、CYP2C19、CYP2C8によって17β-ヒドロキシ脱水素化によってエストロンへと代謝される[65] 。この代謝には、他の様々なシトクロムP450（CYP）酵素や代謝変換も関与している[66] 。

エストラジオールは、ある程度エステルと結合して、エストラジオールパルミテートやエストラジオールステアレートのような脂質性エストラジオール形態になります。これらのエステルは脂肪組織に蓄積され、非常に長期間持続するエストラジオールの貯蔵庫として機能する可能性があります。[67] [68]

排泄

エストラジオールは、グルクロン酸抱合体および硫酸抱合体の形で尿中に排泄されます。女性に標識エストラジオールを静脈内注射すると、4～5日以内にほぼ90%が尿と便中に排泄されます。[69] [70]腸肝再循環はエストラジオールの排泄を遅らせます。[69]

レベル

956検体に基づく、月経周期全体にわたるエストラジオール濃度（正常周期の排卵期女性36名）。[71]水平の破線は各曲線の平均積分値である。中央の垂直の破線は月経周期中期を示す。

閉経前女性のエストラジオール値は月経周期を通じて大きく変動し、基準範囲は情報源によって大きく異なります。[72]エストラジオール値はごくわずかで、ほとんどの検査機関によれば、卵胞期前期から中期（月経周期の最初の週、月経とも呼ばれます）には 20～80 pg/mL の範囲です。[73] [74]エストラジオール値はこの期間から中期から後期卵胞期（月経周期の 2 週目）を経て排卵前期まで徐々に増加します。[72] [73]排卵前（約 24～48 時間）には、エストラジオール値が一時的に急上昇し、月経周期中の他のどの時よりも高い濃度に達します。[72]この時点での血中濃度は通常 130～200 pg/mL ですが、女性によっては 300～400 pg/mL まで高くなる場合もあり、検査機関によっては基準値の上限がさらに高い場合もあります（たとえば 750 pg/mL）。[72] [73] [75] [76] [77]排卵後（または中期）および月経周期の後半、つまり黄体期には、エストラジオール濃度は横ばいとなり、黄体前期および中期には 100～150 pg/mL の間で変動し、黄体後期、つまり月経の数日前には 40 pg/mL 前後まで低下します。[72] [74]月経周期中のエストラジオールの平均積算値は、様々な情報源によって80、120、150 pg/mLと報告されている。[74] [78] [79]矛盾する報告もあるが、ある研究では、若い女性の平均積算エストラジオール値は150 pg/mLであるのに対し、高齢女性の平均積算値は50～120 pg/mLの範囲であった。[79]

人間の女性の生殖年齢の間、月経周期の初期の卵胞期を除いて、エストラジオールのレベルはエストロンよりいくらか高いので、絶対血清レベルとエストロゲン活性の点から、人間の女性の生殖年齢の間、エストラジオールが優勢なエストロゲンであると考えられる。[引用が必要]妊娠中は、エストリオールが優勢な循環エストロゲンとなり、体内でエステトロルが発生するのはこの時のみであるが、閉経期にはエストロンが優勢となる（どちらも血清レベルに基づく）。[引用が必要]男性のテストステロンから生成されるエストラジオールの血清レベルは、閉経後女性の血清レベルとほぼ同等である（それぞれ14～55 pg/mLと<35 pg/mL）。[要出典] 70歳の男性のエストラジオール濃度を70歳の女性の濃度と比較すると、男性のほうが約2～4倍高いことも報告されている。[80]

内因性エストラジオール産生率と血漿エストロゲン濃度
グループE2 (製品版)E2（レベル）E1（レベル）比率
思春期の女子a
  タナーステージI（小児期）
  タナーステージII（8～12歳）
  タナーステージIII（10～13歳）
  タナーステージIV（11～14歳）
  タナーステージV（12～15歳） 卵胞期（1～14日目
    ）黄体
    期（15～28日目）		 
？
？
？
？
 
？
？		 
9 (<9-20) pg/mL
15 (<9-30) pg/mL
27 (<9-60) pg/mL
55 (16-85) pg/mL
 
50 (30-100) pg/mL
130 (70-300) pg/mL		 
13 (9 ～ 23) pg/mL
18 (10 ～ 37) pg/mL
26 (17 ～ 58) pg/mL
36 (23 ～ 69) pg/mL
 
44 (30 ～ 89) pg/mL
75 (39 ～ 160) pg/mL		 
？
？
？
？
 
？
？
思春期前の男の子?2～8 pg/mL??
閉経前女性
  卵胞期前期（1～4日目）
  卵胞期中期（5～9日目）
  卵胞期後期（10～14日目）
  黄体期（15～28日目）
  経口避妊薬（無排卵性）		 
30～100μg/日
100～160μg/日
320～640μg/日
300μg/日
?		 
40 ～ 60 pg/mL
60 ～ 100 pg/mL
200 ～ 400 pg/mL
190 pg/mL
12 ～ 50 pg/mL		 
40～60 pg/mL
?
170 ～ 200 pg/mL
100 ～ 150 pg/mL
?		 
0.5～1
?
1～2
1.5
?
閉経後女性18μg/日5～20 pg/mL30～70 pg/mL0.3～0.8
妊婦妊娠
  初期（1～12週）
  妊娠後期（13～26週）
  妊娠後期（27～40週）		 
？？？
​
​		 
1,000 ～ 5,000 pg/mL
5,000 ～ 15,000 pg/mL
10,000 ～ 40,000 pg/mL		 
？？？
​
​		 
？？？
​
​
男性は20～60μg/日27（20～55）pg/mL20～90 pg/mL0.4～0.6
脚注： a = 形式は「平均値（範囲）」または単に「範囲」。出典： [81] [82] [83] [84] [85] [71] [86]

測定

女性では、血清エストラジオールは臨床検査室で測定され、主に卵巣の活動を反映する。エストラジオール血液検査は、血中エストラジオール量を測定する。[87]卵巣、胎盤、副腎の機能を調べるために用いられる。[87]この検査は、無月経または月経障害の女性におけるベースラインエストロゲンを検出し、低エストロゲン状態や閉経を検出することができる。さらに、不妊治療中のエストロゲンモニタリングは、卵胞の成長を評価し、治療のモニタリングに有用である。エストロゲン産生腫瘍では、エストラジオールおよびその他のエストロゲンが高値で持続する。早発性思春期では、エストラジオール値が不適切に上昇する。

範囲

個々の検査結果は常に、検査を実施した検査機関が提供した範囲を使用して解釈する必要があります。

血清エストラジオールの基準範囲
患者のタイプ下限上限ユニット
成人男性50 [88]200 [88]ピコモル/L
1455pg/mL
成体雌（卵胞
期、5日目）		70 [88]
95% PI（標準）		500 [88]
95% PI		ピコモル/L
110 [89]
90% PI （図
で使用）		220 [89]
90% PI
19 （95％PI）140 （95% PI）pg/mL
30 （90％PI）60 （90％PI）
成人雌（排卵前
ピーク）		400 [88]1500 [88]ピコモル/L
110410pg/mL
成人女性
（黄体期）		70 [88]600 [88]ピコモル/L
19160pg/mL
成体雌 – 遊離
（タンパク質結合なし）		0.5 [90] [オリジナル研究? ]9 [90] [独自の研究? ]pg/mL
1.7 [90] [独自の研究? ]33 [90] [オリジナル研究? ]ピコモル/L
閉経後女性該当なし[88]130未満[88]ピコモル/L
該当なし35歳未満pg/mL
月経周期中のエストラジオール血中濃度の基準範囲
月経周期中の 血中エストラジオール濃度の基準範囲 - 「生物学的段階」で
示される範囲は、厳密にモニタリングされた月経周期において、その生物学的進行の他の指標と関連して使用される場合があります。時間スケールは、平均周期と比較して周期がどれだけ速くまたは遅く進行するかに応じて圧縮または引き伸ばされます。 - 「周期間変動」で示される範囲は、月経開始のみが判明しているが、女性が自分の平均周期の長さと排卵時期を正確に把握しており、それらがある程度平均的に規則的である場合に、モニタリングされていない周期に使用するのがより適切です。時間スケールは、女性の平均周期の長さが人口平均と比較してどれだけ短いか長いかに応じて圧縮または引き伸ばされます。 - 「女性間変動」で示される範囲は、平均周期の長さと排卵時期が不明で、月経開始のみが判明している場合に使用するのがより適切です。[91]

通常の月経周期では、エストラジオール値は月経時に通常50 pg/mL未満で推移し、卵胞の発育とともに上昇し（ピーク値：200 pg/mL）、排卵時に一時的に低下した後、黄体期に再び上昇して2度目のピークを迎えます。黄体期の終わりには、妊娠しない限り、エストラジオール値は月経時のレベルまで低下します。

妊娠中、エストロゲン（エストラジオールを含む）の濃度は、妊娠満期に向けて着実に上昇します。これらのエストロゲンの供給源は胎盤であり、胎児の副腎で産生されるプロホルモンを芳香化します。

主要な性ホルモンの産生率、分泌率、クリアランス率、血中濃度
セックス性ホルモン生殖
期		血液
生産率		性腺
分泌率		代謝
クリアランス率		基準範囲（血清レベル）
モル濃度質量濃度
男性アンドロステンジオン
–
2.8 mg/日1.6 mg/日2200リットル/日2.8～7.3 nmol/L80～210 ng/dL
テストステロン
–
6.5 mg/日6.2 mg/日950リットル/日6.9～34.7 nmol/L200～1000 ng/dL
エストロン
–
150μg/日110μg/日2050リットル/日37～250ピコモル/リットル10～70 pg/mL
エストラジオール
–
60μg/日50μg/日1600リットル/日<37～210 pmol/L10～57 pg/mL
エストロン硫酸塩
–
80μg/日重要でない167リットル/日600～2500ピコモル/L200～900 pg/mL
女性アンドロステンジオン
–
3.2 mg/日2.8 mg/日2000リットル/日3.1～12.2 nmol/L89～350 ng/dL
テストステロン
–
190μg/日60μg/日500リットル/日0.7～2.8 nmol/L20～81 ng/dL
エストロン卵胞期110μg/日80μg/日2200リットル/日110～400ピコモル/リットル30～110 pg/mL
黄体期260μg/日150μg/日2200リットル/日310～660ピコモル/リットル80～180 pg/mL
閉経後40μg/日重要でない1610リットル/日22～230ピコモル/リットル6～60 pg/mL
エストラジオール卵胞期90μg/日80μg/日1200リットル/日<37～360 pmol/L10～98 pg/mL
黄体期250μg/日240μg/日1200リットル/日699～1250ピコモル/リットル190～341 pg/mL
閉経後6μg/日重要でない910リットル/日<37～140 pmol/L10～38 pg/mL
エストロン硫酸塩卵胞期100μg/日重要でない146リットル/日700～3600ピコモル/リットル250～1300 pg/mL
黄体期180μg/日重要でない146リットル/日1100～7300ピコモル/リットル400～2600 pg/mL
プロゲステロン卵胞期2mg/日1.7 mg/日2100リットル/日0.3～3 nmol/L0.1～0.9 ng/mL
黄体期25mg/日24mg/日2100リットル/日19～45 nmol/L6～14 ng/mL
注釈と出典
注記：循環血中のステロイドの濃度は、腺からの分泌速度、前駆体またはプレホルモンからステロイドへの代謝速度、そして組織によって抽出され代謝される速度によって決まります。ステロイドの分泌速度とは、単位時間あたりに腺から分泌される化合物の総量を指します。分泌速度は、経時的に腺からの静脈流出液を採取し、動脈血および末梢静脈血のホルモン濃度を差し引くことで評価されます。ステロイドの代謝クリアランス速度とは、単位時間あたりにホルモンが完全に除去された血液量と定義されます。ステロイドホルモンの産生速度とは、腺からの分泌やプロホルモンから目的のステロイドへの変換など、あらゆる供給源から血液中に化合物が流入する速度を指します。定常状態において、あらゆる供給源から血液中に流入するホルモンの量は、排出速度（代謝クリアランス速度）と血中濃度（産生速度 = 代謝クリアランス速度）の積に等しくなります。クリアランス率×濃度）。循環ステロイドプールへのプロホルモン代謝の寄与が小さい場合、生成率は分泌率に近似する。出典：テンプレートを参照。

医療用途

エストラジオールは医薬品として使用され、主に更年期障害のホルモン療法やトランスジェンダーの女性化ホルモン療法に使用されます。 [92]

化学

主要な内因性エストロゲンの構造
主要な内因性エストロゲンの化学構造
エストラジオール（E2）
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
ヒドロキシル(–OH)グループに注意してください。エストロン (E1) には 1 つ、エストラジオール (E2) には 2 つ、エストリオール (E3) には 3 つ、エステロール (E4) には 4 つあります。


エストラジオールはエストラン系 ステロイドである。[92] 17β-エストラジオール（ 17α-エストラジオールと区別するため）またはエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオールとも呼ばれる。エストラジオールは、C3位と17β位にそれぞれ1つずつ、合計2つのヒドロキシル基を持ち、 A環には3つの二重結合を有する。2つのヒドロキシル基を持つことから、エストラジオールはしばしばE2と略される。構造的に関連するエストロゲンであるエストロン（E1）、エストリオール（E3）、エステロール（E4）は、それぞれ1つ、3つ、4つのヒドロキシル基を持つ。

神経精神薬理学

市販の処方薬エストラジオールに添付されている製品添付文書には、うつ病を引き起こすことが示されています。無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、エストラジオールは公平性に対する感受性に性特異的な影響を及ぼすことが示されました。全体として、修正版の最後通牒ゲームにおいて、一定額の金銭の分配が公平または不公平であると提示された場合、エストラジオールは男性において公平と提示された提案の受諾率を高め、女性においては低下させました。しかし、プラセボ群では、「エストラジオール治療を受けるという信念だけで、男女ともに不公平と提示された提案の受諾率が有意に増加した」ことが示されており、いわゆる「環境」要因が、これらの最後通牒ゲームの提示に対する反応を組織化する役割を果たしていることを示唆しています。[93]

歴史

エストロゲンの発見は、通常、アメリカの 科学者 エドガー・アレンとエドワード・A・ドイシーによるものとされている。[94] [95] 1923年、彼らは、豚の 卵胞液を卵巣摘出した性的に未成熟なマウスとラットに注入すると、思春期や発情期のような変化（膣、子宮、乳腺の変化や性的受容性など）が生じることを観察した。[94] [95] [96]これらの発見は、卵巣で生成され、性の成熟と生殖に関与するホルモンの存在を実証した。[94] [95] [96]発見当時、アレンとドイシーはそのホルモンに名前を付けず、単に「卵巣ホルモン」または「卵胞ホルモン」と呼んでいた。[95]他の人たちはそれをフェミニン、フォリクリン、メンフォルモン、テリキニン、エメニンと様々に呼んだ。[97] [98] 1926年、パークスとベラビーは、動物に発情を誘発するホルモンであることから、このホルモンを説明するためにエストリンという用語を造語した。[99] [97]エストロンは1929年にアレン、ドワシー、ドイツの科学者アドルフ・ブテナントによって独立して単離・精製され、エストリオールは1930年にマリアンによって単離・精製された。これらは同定された最初のエストロゲンであった。[95] [100] [101]

3大エストロゲンの中で最も強力なエストラジオールは、3つの中で最後に同定された。[95] [99]エストラジオールは1933年にシュヴェンクとヒルデブラントが発見し、エストロンの還元により合成した。[95]その後、1935年にドワシーが4トンの雌豚の卵巣から数ミリグラムのエストラジオールを単離・精製し、[102] : 32 同時に化学構造が決定され、[103]ジヒドロテリン、ジヒドロフォリキュリン、ジヒドロ卵胞ホルモン、ジヒドロキシエストリンなどとさまざまに呼ばれていた。[95] [104] [105] 1935年に、国際連盟の保健機関の性ホルモン委員会でエストラジオールという名称とエストロゲンという用語が正式に確立された。これは、1932年にロンドンで開催された国際性ホルモン標準化会議の第1回会合で確立されたエストロン（当初はテリン、プロギノン、フォリクリン、ケトヒドロキシエストリンと呼ばれていた）とエストリオール（当初はテロール、トリヒドロキシエストリンと呼ばれていた）という名前に倣ったものである。[99] [106]エストラジオールの発見に続き、 1940年にインホッフェンとホールウェグがコレステロールからエストラジオールの部分合成法を開発し、 1948年にアンナーとミーシャーが全合成法を開発した。[95]

社会と文化

語源

エストラジオールという名称は、エストラ-（ギリシャ語の οἶστρος、文字通り「活力またはインスピレーション」を意味する）[107]と、-diol （化学用語および接尾辞）に由来し、この化合物が2つのヒドロキシル基を持つアルコールの一種であることを示す。

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