Eボックス

Eボックス（エンハンサーボックス）は、一部の真核生物に見られるDNA応答配列であり、タンパク質結合部位として機能し、ニューロン、筋肉、その他の組織における遺伝子発現を制御することが分かっています。 [ 1 ] Eボックスの特異的DNA配列であるCANNTG（Nは任意のヌクレオチド）は、CACGTGの回文標準配列と結合しており、 [ 2 ]転写因子によって認識・結合され、遺伝子転写を開始します。転写因子がEボックスを介してプロモーターに結合すると、他の酵素がプロモーターに結合し、DNAからmRNAへの転写を促進します。

発見

Eボックスは、1985年に利根川進とウォルター・ギルバートの研究室の共同研究により、免疫グロブリン重鎖エンハンサーの制御エレメントとして発見されました。[ 3 ] [ 4 ]彼らは、組織特異的転写エンハンサーエレメント内の140塩基対の領域が、異なる組織や配列において異なるレベルの転写促進に十分であることを発見しました。彼らは、特定の組織で産生されるタンパク質がこれらのエンハンサーに作用し、細胞分化中に 遺伝子セットを活性化すると示唆しました。

1989年、デイビッド・ボルティモアの研究室は、最初の2つのEボックス結合タンパク質、E12とE47を発見しました。[ 5 ]これらの免疫グロブリンエンハンサーは、bHLHドメインを介してタンパク質にヘテロ二量体として結合します。1990年には、免疫グロブリン軽鎖エンハンサーに結合できる別のEタンパク質、ITF-2A（後にE2-2Altと改名）が発見されました。 [ 6 ] 2年後、3番目のEボックス結合タンパク質、HEBがHeLa細胞からのcDNAライブラリーのスクリーニングによって発見されました。 [ 7 ] E2-2のスプライスバリアントは1997年に発見され、筋肉特異的遺伝子のプロモーターを阻害することがわかりました。[ 8 ]

それ以来、研究者らはEボックスがいくつかの真核生物の遺伝子転写に影響を与えることを明らかにしており、Eボックスコンセンサス配列を特定するEボックス結合因子を発見している。[ 9 ]特に、いくつかの実験により、Eボックスは概日時計を構成する転写-翻訳フィードバックループの不可欠な部分であることがわかっている。

バインディング

Eボックス結合タンパク質は、転写活性の制御において重要な役割を果たします。これらのタンパク質は通常、基本的なヘリックス-ループ-ヘリックスタンパク質構造モチーフを含み、これにより二量体として結合することができます。[ 10 ]このモチーフは、2つの両親媒性αヘリックスで構成され、小さなアミノ酸配列で区切られ、1つ以上のβターンを形成します。これらのαヘリックス間の疎水性相互作用により、二量体化が安定化されます。さらに、各bHLHモノマーには塩基性領域があり、bHLHモノマーとEボックスの認識を仲介するのに役立ちます（塩基性領域はDNAの主溝と相互作用します）。DNAモチーフ（「CAGCTG」または「CACGTG」）に応じて、bHLHタンパク質は異なる塩基残基のセットを持ちます。

CTRRとE-Boxの相対位置

マウスでは、Eボックスへの結合はZn 2+によって調節される。Eボックスの約23ヌクレオチド上流に位置するCTリッチ領域（CTRR）は、Eボックスへの結合、トランス活性化（遺伝子発現速度の上昇）、そして概日リズム遺伝子BMAL1 / NPAS2およびBMAL1/ CLOCK複合体の転写に重要である。[ 11 ]

異なるEボックスの結合特異性は、それらの機能において重要であることが分かっています。異なる機能を持つEボックスは、異なる数と種類の結合因子を有します。[ 12 ]

Eボックスのコンセンサス配列は通常CANNTGですが、類似の配列を持つ他のEボックスも存在し、非標準Eボックスと呼ばれます。これには以下が含まれますが、これらに限定されるものではありません。

概日時計における役割

Eボックス調節遺伝子と概日時計の関連は、1997年にハオ、アレン、ハーディン（テキサスA&M大学生物学部）がキイロショウジョウバエのperiod（per）遺伝子のリズムを解析したときに発見されました。[ 16 ]彼らは、69 bpのDNA断片内でper遺伝子の上流に概日時計転写エンハンサーを発見しました。PERタンパク質レベルに依存して、エンハンサーはLD（明暗）およびDD（一定暗期）の両方の条件で高レベルのmRNA転写を促進しました。エンハンサーは高レベルの遺伝子発現には必要ですが、概日時計には必要ではないことがわかりました。また、BMAL1/CLOCK複合体の標的として独立して機能します。

Eボックスは概日遺伝子において重要な役割を果たしており、これまでに9つのE/E'BOX制御概日遺伝子が同定されている：PER1、PER2、BHLHB2、BHLHB3、CRY1、DBP、Nr1d1、Nr1d2、RORC。[ 17 ] Eボックスはいくつかの概日遺伝子に関連しているため、それに関連する遺伝子とタンパク質は「（概日）システムにおける重要かつ脆弱なポイント」である可能性がある。[ 18 ]

Eボックスは概日周期に関連する上位5つの転写因子ファミリーの1つであり、ほとんどの組織に見られます。[ 19 ]合計320のEボックス制御遺伝子がSCN（視交叉上核）、肝臓、大動脈、副腎、WAT（白色脂肪組織）、脳、心房、心室、前頭前皮質、骨格筋、BAT（褐色脂肪組織）、および頭蓋骨に見られます。

Eボックス様CLOCK関連エレメント（ELボックス; GGCACGAGGC）も、時計制御遺伝子の概日リズムの維持に重要である。Eボックスと同様に、Eボックス様CLOCK関連エレメントもBMAL1/CLOCKの転写を誘導し、それが他のELボックス含有遺伝子（Ank、DBP、Nr1d1）の発現につながる可能性がある。[ 20 ]しかし、ELボックスと通常のEボックスには違いがある。DEC1とDEC2の抑制は、ELボックスよりもEボックスに強い影響を与える。さらに、異なるコンセンサス配列（CACNAG、Nボックスとして知られる）に結合できるHES1は、ELボックスでは抑制効果を示すが、Eボックスでは示さない。

非標準的なEボックスとEボックス類似配列はどちらも概日リズムの振動に不可欠です。最近の研究では、標準的なEボックスまたは非標準的なEボックスのいずれかに、6塩基対間隔を空けてEボックス類似配列が続くことが、概日リズム転写に必要な組み合わせであるという仮説が立てられています。[ 21 ]コンピューター解析では、このような間隔が他の既知の時計制御遺伝子にも存在することが示唆されています。

Eボックスに結合するタンパク質の役割

E ボックスに結合して遺伝子転写に影響を与えるタンパク質がいくつかあります。

CLOCK-ARNTL複合体

CLOCK- ARNTL (BMAL1) 複合体は哺乳類の概日周期の不可欠な部分であり、概日リズムの維持に不可欠です。

結合によりプロモーター領域におけるper遺伝子の転写が活性化されることを知った研究者らは、2002年にDEC1とDEC2（bHLH転写因子）がBMAL1との直接的な相互作用および／またはEボックスエレメントとの競合を介してCLOCK-BMAL1複合体を抑制することを発見した。彼らは、DEC1とDEC2が哺乳類の分子時計の調節因子であると結論付けた。 [ 22 ]

2006年、リッパーガーとシブラーは、この複合体がEボックスに結合することで、概日リズムのDBP転写とクロマチン遷移（クロマチンから通性ヘテロクロマチンへの変化）が引き起こされることを発見した。[ 23 ] CLOCKは、第1および第2イントロンに位置するエンハンサー領域のEボックスモチーフに結合することでDBPの発現を制御していると結論付けられた。

MYC（c-Myc、がん遺伝子）

転写因子Mycをコードする遺伝子であるMYC ( c-Myc ) は、哺乳類の細胞の増殖とアポトーシスの調節に重要です。

1991年、研究者たちはc-MycがE12と二量体化することでDNAに結合できるかどうかを検証しました。キメラタンパク質であるE6の二量体は、他のHLHタンパク質によって認識されるEボックス要素（GGCCACGTGACC）に結合することができました。[ 24 ] E6の発現はc-Mycの機能を抑制し、両者の間に関連があることを示しました。

1996年に、MycがMAXとヘテロ二量体を形成し、このヘテロ二量体複合体がCAC(G/A)TG Eボックス配列に結合して転写を活性化することが発見されました。[ 25 ]

1998年に、c-Mycの機能はEボックス要素を介して特定の遺伝子の転写を活性化することに依存していると結論付けられました。[ 26 ]

MYOD1（マイオD）

MyoDはMRF bHLHファミリーに属し、その主な役割は筋形成、つまり筋肉の形成である。[ 9 ]このファミリーの他のメンバーには、ミオジェニン、Myf5、Myf6（MRF4）などがある。

MyoDがEボックスモチーフCANNTGに結合すると、筋肉の分化と筋肉特異的タンパク質の発現が開始されます。[ 27 ]研究者らは組み換えMyoD配列の様々な部分を除去し、MyoDがEボックスと筋肉特異的遺伝子α7インテグリンおよびサルコメアsMtCKのプロモーター配列の四重鎖構造に結合するために包括的な要素を使用していると結論付けました。

MyoDは、細胞の成長と増殖を刺激するEGF（上皮成長因子）ファミリーのメンバーであるHB-EGF（ヘパリン結合EGF様成長因子）を制御します。 [ 9 ]肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、食道癌、胃癌の発生に役割を果たします。

MyoDはMyoGの非標準的なEボックスに結合し、その発現を制御することもできる。[ 28 ]

MyoG（ミオゲニン）

MyoGはMyoD転写因子ファミリーに属する。MyoG-E-Box結合は、骨格筋遺伝子発現におけるHDAC-Dach2-ミオジェニンシグナル伝達経路として同定されており、神経筋シナプス形成に必須である。 [ 29 ]筋萎縮症状を有する患者ではMyoG発現の低下が示されている。[ 30 ]

MyoGとMyoDも筋芽細胞の分化に関与することが示されている。[ 31 ]これらはカテプシンBプロモーター活性をトランス活性化し 、そのmRNA発現を誘導することによって作用する。

TCF3（E47）

E47は、E47特異的bHLHをコードするエクソンにおいて選択的スプライシングを受けたE2Aによって産生される。その役割は、組織特異的な遺伝子発現と分化を制御することである。3pkやMK2など、多くのキナーゼがE47と関連していることが報告されている。これら2つのタンパク質はE47と複合体を形成し、その転写活性を低下させる。[ 32 ] CKIIとPKAもin vitroでE47をリン酸化することが示されている。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

他のEボックス結合タンパク質と同様に、E47もEボックス内のCANNTG配列に結合する。ホモ接合型E2Aノックアウトマウスでは、B細胞の分化はDJ配列形成段階前に停止し、B細胞は成熟しない。[ 36 ] E47は、E12とのヘテロ二量体[ 37 ]またはホモ二量体（ただし結合力は弱い）として結合することが示されている。[ 38 ]

最近の研究

BMAL1/CLOCKがEボックスと相互作用する構造的根拠は不明だが、最近の研究ではBMAL1/CLOCKのbHLHタンパク質ドメインが、Eボックスとともに結晶化されているMyc/Maxなどの他のbHLH含有タンパク質と非常に類似していることが示された。[ 39 ]この高親和性結合をサポートするには特定の塩基が必要であると推測されている。さらに、概日リズムEボックス周辺領域の配列制約は完全には解明されていない。概日リズム転写が起こるためには、Eボックスが遺伝子配列中で互いにランダムに間隔を空けて配置されていることが必要ではあるが十分ではないと考えられている。Eボックスに関する最近の研究では、より多くの結合タンパク質を見つけるとともに、結合を阻害するより多くのメカニズムを発見することを目指している。

南京大学医学部の研究者らは、 FBXL3 （Fボックス/ロイシンリッチリピートタンパク質）の振幅がEボックスを介して発現することを発見した。[ 40 ]彼らはFBXL3欠損マウスを研究し、それが概日周期の長さに影響を与えることによって概日リズムのフィードバックループを調節することを発見した。

ハーバード大学医学部の研究者らが2013年4月4日に発表した研究では、Eボックスの両側のヌクレオチドが、どの転写因子がEボックス自体に結合できるかに影響を与えることが明らかになりました。[ 41 ]これらのヌクレオチドはDNA鎖の3次元空間配置を決定し、結合する転写因子のサイズを制限します。この研究では、生体内と試験管内のDNA鎖の結合パターンに違いがあることも明らかになりました。

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