Degree to which a chemical reaction rate is influenced by a given factor
化学 において 、 化学反応 の 速度は、 温度 、 pH 、 反応物 、 生成物 の 濃度 、その他の効果因子など、様々な要因の影響を受けます。これらの要因が反応速度に及ぼす影響の度合いは、 弾性係数 によって表されます 。この係数は以下のように定義されます。
ε s i v = ( ∂ v ∂ s i s i v ) s j , s k , … = ∂ ln v ∂ ln s i ≈ v % s i % {\displaystyle \varepsilon _{s_{i}}^{v}=\left({\frac {\partial v}{\partial s_{i}}}{\frac {s_{i}}{v}}\right)_{s_{j},\,s_{k},\,\ldots }={\frac {\partial \ln v}{\partial \ln s_{i}}}\approx {\frac {v\%}{s_{i}\%}}}
ここで、 は反応速度、は 基質 濃度を表します 。濃度を示す場合など、表記には小文字のローマ字が使用されることに注意してください 。 v {\displaystyle v} s {\displaystyle s} s , {\displaystyle s,}
定義における偏 微分は 、他のすべての因子を一定に保ちながら、因子Sの変化に関して弾性係数を測定することを示しています。最も一般的な因子には、基質、生成物、酵素、およびエフェクターが含まれます。係数のスケーリングにより、係数は無次元であり、反応速度と因子の大きさを測定するために使用される単位に依存しません。弾性係数は 代謝制御解析 に不可欠な要素であり、1970年代初頭、おそらくそれ以前に、エディンバラの Henrik Kacser とBurns [1] 、およびベルリンのHeinrichとRapoport [2] によって導入されました。
弾性の概念は他の研究者によっても説明されており、特にミシガン大学のサヴァジョー [3] とエドモントンのクラーク [4]が 有名です。1960年代後半、マイケル・サヴァジョー [3] は、生化学反応速度論における非線形性を冪乗展開を用いて近似する、 生化学システム理論 と呼ばれる革新的なアプローチを開発しました。この理論は 代謝制御解析 と非常に類似しており、細胞ネットワークにおける様々なフィードバックやその他の制御構造の特性を研究するために、非常に効果的に、そして広範囲に利用されてきました。この解析で使用される冪乗展開は、弾性係数と同等の「運動学的秩序」と呼ばれる係数を呼び出します。
ブルース・クラーク [4] は1970年代初頭、化学ネットワークの動的安定性を解析する洗練された理論を展開した。クラークは解析の一環として、運動学的秩序の概念と、サヴァジョーのべき乗法則展開に類似したべき乗法則近似を導入した。クラークのアプローチは、極限電流（生化学システムでは 基本モード とも呼ばれる）と呼ばれるネットワークの特定の構造特性に大きく依存していた。クラークの運動学的秩序は弾性にも相当する。
弾力性は、信号が特定の経路を上または下に伝播する手段としても解釈できます。 [5]
異なるグループが独立して同じ概念を導入したという事実は、弾性またはそれと同等の運動学的秩序が、複雑な生化学または化学システムの分析における基本的な概念である可能性が高いことを示唆しています。
弾性係数の計算 弾性係数は代数的にも数値的にも計算できます
弾性係数の代数計算 偏微分 による弾性係数の定義が与えられれば 、例えば、任意の速度法則の弾性は、速度法則を独立変数で微分し、スケーリングすることで決定できます。例えば、 質量作用速度法則 の弾性係数は次のようになります。
v = k s 1 n 1 s 2 n 2 {\displaystyle v=k\ s_{1}^{n_{1}}s_{2}^{n_{2}}} ここで 、反応 速度 、 反応 速度定数 、は 反応に関与する i 番目の 化学種 、 i 番目の反応次数です。弾性は、 速度法則を について微分し、 スケーリングすることによって得られます。 v {\displaystyle v} k {\displaystyle k} s i {\displaystyle s_{i}} n i {\displaystyle n_{i}} ε s 1 v {\displaystyle \varepsilon _{s_{1}}^{v}} s 1 {\displaystyle s_{1}}
ε s 1 v = ∂ v ∂ s 1 s 1 v = n 1 k s 1 n 1 − 1 s 2 n 2 s 1 k s 1 n 1 s 2 n 2 = n 1 {\displaystyle \varepsilon _{s_{1}}^{v}={\frac {\partial v}{\partial s_{1}}}{\frac {s_{1}}{v}}=n_{1}\ k\ s_{1}^{n_{1}-1}s_{2}^{n_{2}}{\frac {s_{1}}{k\ s_{1}^{n_{1}}s_{2}^{n_{2}}}}=n_{1}} つまり、質量作用速度法則の弾性は、 種の 反応の順序に等しくなります。
たとえば、反応速度が次のように与えられる 反応 A の弾性は 、次のように評価できます。 2 A ⇌ C {\displaystyle 2A\rightleftharpoons C} v = k A 2 {\displaystyle v=kA^{2}}
ε a v = ∂ v ∂ a a v = 2 k a a k a 2 = 2 {\displaystyle \varepsilon _{a}^{v}={\frac {\partial v}{\partial a}}{\frac {a}{v}}={\frac {2kaa}{ka^{2}}}=2}
弾力性は、ミカエリス・メンテンの速度法則 のようなより複雑な速度法則に対しても導出できる 。
v = V max s K m + s {\displaystyle v={\frac {V_{\max }s}{K_{m}+s}}} そうすれば、
ε s v = K m K m + s {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}={\frac {K_{m}}{K_{m}+s}}} この式は、弾性係数が定数である必要はなく（質量作用の法則のように）、反応物濃度の関数となり得ることを示しています。この場合、弾性係数は反応物濃度（s）が低いときには1に近づき、反応物濃度が高いときには0になります。
A. 反応速度と反応物濃度の傾きを反応物濃度と反応速度の両方でスケールすると、弾性が得られます。反応速度の対数と反応物濃度の対数をプロットすると、曲線の傾きから弾性を直接読み取ることができます。曲線は、v = s/(2 + s) と仮定して生成されました。 可逆的な ミカエリス・メンテン速度則 の場合：
v = V max / K m 1 ( s − p / K eq ) 1 + s / K m 1 + p / K m 2 {\displaystyle v={\frac {V_{\max }/K_{m_{1}}(s-p/K_{\text{eq}})}{1+s/K_{m_{1}}+p/K_{m_{2}}}}} ここで 、 は順方向 、 は順方向 、 は 平衡定数 、 は 逆方向です 。2 つの弾性係数を計算できます。1 つは基質 S に関する弾性係数、もう 1 つは生成物 P に関する弾性係数です。つまり、 V max {\displaystyle V_{\max }} V m a x {\displaystyle V_{max}} K m 1 {\displaystyle K_{m_{1}}} K m {\displaystyle K_{m}} K e q {\displaystyle K_{eq}} K m 2 {\displaystyle K_{m_{2}}} K m {\displaystyle K_{m}}
ε s v = 1 1 − Γ / K eq − s / K m 1 1 + s / K m 1 + p / K m 2 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}={\frac {1}{1-\Gamma /K_{\text{eq}}}}-{\frac {s/K_{m_{1}}}{1+s/K_{m_{1}}+p/K_{m_{2}}}}} ε p v = − Γ / K eq 1 − Γ / K eq − p / K m 2 1 + s / K m 1 + p / K m 2 {\displaystyle \varepsilon _{p}^{v}={\frac {-\Gamma /K_{\text{eq}}}{1-\Gamma /K_{\text{eq}}}}-{\frac {p/K_{m_{2}}}{1+s/K_{m_{1}}+p/K_{m_{2}}}}} ここで 、 は 質量作用比 、つまり です 。p = 0 のとき、方程式は不可逆なミカエリス・メンテンの法則の場合に帰着することに注意してください。 Γ {\displaystyle \Gamma } Γ = p / s {\displaystyle \Gamma =p/s}
最後の例として、 ヒル方程式 を考えてみましょう。
v = V max ( s / K s ) n 1 + ( s / K s ) n {\displaystyle v={\frac {V_{\max }(s/K_{s})^{n}}{1+(s/K_{s})^{n}}}} ここで、nはヒル係数、 は半飽和係数（ ミカエリス・メンテン速度法則 参照）であり、弾性係数は次のように表されます。 K s {\displaystyle K_{s}}
ε s v = n 1 + ( s / K s ) n {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}={\frac {n}{1+(s/K_{s})^{n}}}} S 濃度が低い場合、 弾性率は nに 近づくことに注意してください。S濃度が高い場合、 弾性 率はゼロに近づきます。これは、弾性率がゼロとヒル係数の間に制限されることを意味します。
弾性係数の和の性質 可逆的なユニユニ酵素触媒反応の弾性は、以前は次のように与えられていました。
ε s v = 1 1 − Γ / K eq − s / K m 1 1 + s / K m 1 + p / K m 2 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}={\frac {1}{1-\Gamma /K_{\text{eq}}}}-{\frac {s/K_{m_{1}}}{1+s/K_{m_{1}}+p/K_{m_{2}}}}} ε p v = − Γ / K eq 1 − Γ / K eq − p / K m 2 1 + s / K m 1 + p / K m 2 {\displaystyle \varepsilon _{p}^{v}={\frac {-\Gamma /K_{\text{eq}}}{1-\Gamma /K_{\text{eq}}}}-{\frac {p/K_{m_{2}}}{1+s/K_{m_{1}}+p/K_{m_{2}}}}} 合計を評価すると興味深い結果が得られます 。これは次のように表すことができます。 ε s v + ε p v {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}+\varepsilon _{p}^{v}}
ε s v + ε p v = 1 1 + s / K m 1 + p / K m 2 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}+\varepsilon _{p}^{v}={\frac {1}{1+s/K_{m_{1}}+p/K_{m_{2}}}}}
二つの極端な例が考えられます。高飽和度（ ）では、右辺の項はゼロに近づくため、次のようになります。 s > K m 1 , p > K m 2 {\displaystyle s>K_{m_{1}},p>K_{m_{2}}}
ε s v ≈ − ε p v {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\approx -\varepsilon _{p}^{v}}
つまり、基質と生成物の弾性度の絶対値は互いに等しくなる傾向があるということです。しかし、特定の酵素において、基質濃度と生成物濃度の両方がそれぞれのKmよりもはるかに高くなることは考えにくいです。より妥当なシナリオは、酵素が亜飽和条件（ ）で作用している場合です。この条件下では、より単純な結果が得られます。 s < K m 1 , p < K m 2 {\displaystyle s<K_{m_{1}},p<K_{m_{2}}}
ε s v + ε p v ≈ 1 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}+\varepsilon _{p}^{v}\approx 1}
別の言い方をすれば、次のようになります。
| | ε s v | | > | | ε p v | | {\displaystyle ||\varepsilon _{s}^{v}||>||\varepsilon _{p}^{v}||}
つまり、基質弾性の 絶対値は 生成物弾性の絶対値よりも大きくなります。これは、基質が対応する生成物よりも順反応速度に大きな影響を与えることを意味します。 [6]
この結果は、飽和していない反応ステップを含む経路におけるフラックス制御 の分布に重要な意味を持つ 。一般的に、経路の開始点付近における摂動は、下流のステップよりも定常フラックスに大きな影響を与える。これは、下流に伝わる摂動は基質の弾性率によって決定されるのに対し、上流に伝わる下流の摂動は生成物の弾性率によって決定されるためである。基質の弾性率は生成物の弾性率よりも大きい傾向があることから、下流に伝わる摂動は上流に伝わる摂動よりも減衰しにくいことがわかる。結果として、フラックス制御は下流ステップよりも上流ステップに集中する傾向がある。 [7] [8]
下の表は、可逆的なミカエリス・メンテン速度則を与えられた場合の弾性率の極値をまとめたものである。Westerhoffら [9] に従い、表は4つのケースに分割されており、そのうち1つは「可逆」タイプ、3つは「不可逆」タイプである。
様々な条件下での弾性の近似値 平衡状態 飽和レベル 弾力性 平衡状態付近 すべての飽和度 ε s v ≫ 1 , ε p v ≪ − 1 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\gg 1,\varepsilon _{p}^{v}\ll -1} 不均衡 基質高、生成物高 ε s v ≈ − ε p v {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\approx -\varepsilon _{p}^{v}} 不均衡 基質高、生成物低 ε s v ≈ 0 , ε p v ≈ 0 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\approx 0,\varepsilon _{p}^{v}\approx 0} 不均衡 基質は少なく、生成物は多い ε s v ≈ 1 , ε p v ≈ − 1 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\approx 1,\varepsilon _{p}^{v}\approx -1} 不均衡 基質が少ない、生成物が少ない ε s v ≈ 1 , ε p v ≈ 0 {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\approx 1,\varepsilon _{p}^{v}\approx 0}
酵素濃度に対する弾力性 酵素触媒反応における酵素濃度に対する弾性は特別な意味を持つ。酵素作用のミカエリスモデルは、酵素触媒反応の反応速度が酵素濃度の線形関数であることを意味する。例えば、不可逆ミカエリス反応速度則は以下のように与えられ、最大速度は と全酵素濃度 の積で明示的に与えられる 。 V m {\displaystyle V_{m}} k c a t {\displaystyle k_{cat}} E t {\displaystyle E_{t}}
v = k c a t E t s K m + s {\displaystyle v={\frac {k_{cat}E_{t}s}{K_{m}+s}}}
一般的に、この関係は酵素濃度と飽和関数の積として表すことができます 。 f ( s ) {\displaystyle f(s)}
v = E t f ( s ) {\displaystyle v=E_{t}f(s)}
この形式は多くの酵素機構に適用可能であり、弾性係数は以下のように導出できる。
ε E t v = ∂ v ∂ E t E t v = f ( s ) E t E t f ( s ) = 1 {\displaystyle \varepsilon _{E_{t}}^{v}={\frac {\partial v}{\partial E_{t}}}{\frac {E_{t}}{v}}=f(s){\frac {E_{t}}{E_{t}f(s)}}=1}
この結果から 制御係数の 総和定理が生まれます。
弾性係数の数値計算 弾性係数は数値的に計算することもでき、これはシミュレーションソフトウェアでよく行われる。 [10]
例えば、選択した反応物濃度に小さな変化（例えば5%）を加え、反応速度の変化を記録します。これを説明するために、基準反応速度を 、基準反応物濃度を と仮定します 。反応物濃度を 増加させ、 新しい反応速度を と記録すると、 ニュートンの差分商 を用いて弾性係数を推定できます 。 v o {\displaystyle v_{o}} s o {\displaystyle s_{o}} Δ s o {\displaystyle \Delta s_{o}} v 1 {\displaystyle v_{1}}
ε s v ≃ v 1 − v o Δ s o s o v o = v 1 − v o v o / s 1 − s o s o {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\simeq {\frac {v_{1}-v_{o}}{\Delta s_{o}}}{\frac {s_{o}}{v_{o}}}={\frac {v_{1}-v_{o}}{v_{o}}}/{\frac {s_{1}-s_{o}}{s_{o}}}}
弾性のより正確な推定は、 を2回に分けて摂動させることで得られます 。1回目は を増加させる摂動 、2回目は を減少させる摂動 です。それぞれの場合において、新たな反応速度が記録されます。これは 2点推定法 と呼ばれます。例えば、 を増加させたときの反応速度が であり 、 を減少させたときの反応速度が である 場合、次の2点式を用いて弾性を推定できます。 s o {\displaystyle s_{o}} s o {\displaystyle s_{o}} s o {\displaystyle s_{o}} v 1 {\displaystyle v_{1}} s o {\displaystyle s_{o}} v 2 {\displaystyle v_{2}} s o {\displaystyle s_{o}}
ε s v ≃ 1 2 v 1 − v 2 s 1 − s o ( s o v o ) {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}\simeq {\frac {1}{2}}{\frac {v_{1}-v_{2}}{s_{1}-s_{o}}}\left({\frac {s_{o}}{v_{o}}}\right)}
変数を 何らかの関数 、つまり と仮定します 。 が から に増加する場合、 の 値 の変化 は で与えられます 。ただし、比例変化は次のように与えられます。 y {\displaystyle y} f ( x ) {\displaystyle f(x)} y = f ( x ) {\displaystyle y=f(x)} x {\displaystyle x} x {\displaystyle x} ( x + h ) {\displaystyle (x+h)} y {\displaystyle y} f ( x + h ) − f ( x ) {\displaystyle f(x+h)-f(x)}
f ( x + h ) − f ( x ) f ( x ) {\displaystyle {\frac {f(x+h)-f(x)}{f(x)}}}
その点における比例変化率は、上記の式を 値 のステップ変化で割ることで求められます 。 x {\displaystyle x} x {\displaystyle x} h {\displaystyle h}
比例変化率 = {\displaystyle =}
lim h → 0 f ( x + h ) − f ( x ) h f ( x ) = 1 f ( x ) lim h → 0 f ( x + h ) − f ( x ) h = 1 y d y d x {\displaystyle \lim _{h\rightarrow 0}{\frac {f(x+h)-f(x)}{hf(x)}}={\frac {1}{f(x)}}\lim _{h\rightarrow 0}{\frac {f(x+h)-f(x)}{h}}={\frac {1}{y}}{\frac {dy}{dx}}}
微積分を使うと、
d ln y d x = 1 y d y d x {\displaystyle {\frac {d\ln y}{dx}}={\frac {1}{y}}{\frac {dy}{dx}}} 、
したがって、比例変化率は次のようになります
d ln y d x {\displaystyle {\frac {d\ln y}{dx}}}
この量は関数 の比例変化率の尺度として機能します 。 が線形スケール上にプロットされた 曲線の傾きを測るのと同様に、 は片対数スケール上にプロットされた曲線の傾き、つまり比例変化率を測ります。例えば、 の値は、 曲線が 単位 あたりで増加することを意味します 。 y {\displaystyle y} d y / d x {\displaystyle dy/dx} y = f ( x ) {\displaystyle y=f(x)} d ln y / d x {\displaystyle d\ln y/dx} 0.05 {\displaystyle 0.05} 5 % {\displaystyle 5\%} x {\displaystyle x}
同じ議論は、関数を対数スケールと対数スケールの 両方でプロットする場合にも当てはまります 。この場合、次の結果が成り立ちます。 x {\displaystyle x} y {\displaystyle y}
d ln y d ln x = x y d y d x {\displaystyle {\frac {d\ln y}{d\ln x}}={\frac {x}{y}}{\frac {dy}{dx}}}
対数空間での微分 コンピュータ代数 法による代数計算に適したアプローチの一つは 、対数空間で微分することです。弾性は対数的に定義できるため、次の式が成り立ちます。
ε s v = ∂ ln v ∂ ln s {\displaystyle \varepsilon _{s}^{v}={\frac {\partial \ln v}{\partial \ln s}}} 対数空間での微分は明白なアプローチです。対数微分は、 対数微分 規則を定義できるMathematicaやMapleなどの代数ソフトウェアでは特に便利です。 [11]
より詳しい説明と対数空間での微分化の規則については、「 関数の弾力性」 を参照してください。
弾性行列 スケーリングされていない弾性は、スケーリングされていない弾性行列と呼ばれる行列形式で表すことができます。 分子種と反応 を含むネットワークが与えられた場合 、スケーリングされていない弾性行列は次のように定義されます E {\displaystyle {\mathcal {E}}} m {\displaystyle m} n {\displaystyle n}
E = [ ∂ v 1 ∂ s 1 ⋯ ∂ v 1 ∂ s m ⋮ ⋱ ⋮ ∂ v n ∂ s 1 ⋯ ∂ v n ∂ s m ] . {\displaystyle {\mathcal {E}}={\begin{bmatrix}{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial s_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial s_{m}}}\\\vdots &\ddots &\vdots \\{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial s_{1}}}&\cdots &{\dfrac {\partial v_{n}}{\partial s_{m}}}\end{bmatrix}}.} 同様に、スケールされた弾性の行列を定義することもできます。
ε = [ ε s 1 v 1 ⋯ ε s m v 1 ⋮ ⋱ ⋮ ε s 1 v n ⋯ ε s m v n ] . {\displaystyle \mathbf {\varepsilon } ={\begin{bmatrix}\varepsilon _{s_{1}}^{v_{1}}&\cdots &\varepsilon _{s_{m}}^{v_{1}}\\\vdots &\ddots &\vdots \\\varepsilon _{s_{1}}^{v_{n}}&\cdots &\varepsilon _{s_{m}}^{v_{n}}\end{bmatrix}}.}
参照
参考文献 ^ Kacser, Henrik; Burns, J. (1973). 「フラックスの制御」. 実験生物学会シンポジウム . 27 : 65–104 . PMID 4148886 ^ Heinrich, Reinhart; A. Rapoport, Tom (1974). 「酵素鎖の線形定常状態処理：一般特性、制御、およびエフェクター強度」. European Journal of Biochemistry . 42 (1): 89– 95. doi : 10.1111/j.1432-1033.1974.tb03318.x . PMID 4830198. ^ ab A. Savageau, Michael (1976). 生化学システム分析 . Addison Wesley Longman Publishing Company. ^ ab L. Clarke, Bruce (1980). 「複雑反応ネットワークの安定性」. 第43巻. pp. 1– 215. doi :10.1002/9780470142622.ch1. ISBN 978-0-470-14262-2 . ； ^ Christensen, Carl D.; Hofmeyr, Jan-Hendrik S.; Rohwer, Johann M. (2018年11月28日). 「より深く掘り下げる：シンボリック代謝制御解析を用いた代謝システムの挙動とその構成要素の特性との関連づけ」. PLOS ONE . 13 (11) e0207983. Bibcode :2018PLoSO..1307983C. doi : 10.1371/journal.pone.0207983 . PMC 6261606. PMID 30485345 . ^ サウロ、ハーバート（2013年）『 システム生物学：代謝制御解析入門』 （第1版、第1.01版）シアトル、ワシントン州：アンブロシウス出版 。ISBN 978-0-9824773-6-6 . ^ Ringemann, C.; Ebenhöh, O.; Heinrich, R.; Ginsburg, H. (2006). 「生化学的特性は、種間および共生による水平遺伝子伝播における遺伝子選択の選択圧として機能できるか？」 IEE Proceedings - Systems Biology . 153 (4): 212– 222. doi :10.1049/ip-syb:20050082 (2025年7月12日停止). PMID 16986623 {{cite journal }}: CS1 maint: DOI inactive as of July 2025 (link )^ Heinrich, Reinhart; Klipp, Edda (1996年10月). 「最大活性状態における非分岐酵素鎖の制御解析」. Journal of Theoretical Biology . 182 (3): 243– 252. Bibcode :1996JThBi.182..243H. doi :10.1006/jtbi.1996.0161. PMID 8944155. ^ Westerhoff, Hans V.; Groen, Albert K.; Wanders, Ronald JA (1984年1月1日). 「代謝制御の現代理論とその応用」. Bioscience Reports . 4 (1): 1– 22. doi :10.1007/BF01120819. PMID 6365197. S2CID 27791605. ^ Yip, Evan; Sauro, Herbert (2021年10月8日). 「有限差分法を用いた反応ネットワークの感度計算」 arXiv : 2110.04335 [q-bio.QM]. ^ H. Woods, James; M. Sauro, Herbert (1997). 「代謝制御解析における弾力性：簡略化された表現の代数的導出」. バイオサイエンスにおけるコンピュータ応用 . 13 (2): 23– 130. doi : 10.1093/bioinformatics/13.2.123 . PMID 9146958.
さらに詳しい参考文献 コーニッシュ・ボーデン、アセル （1995年） 『酵素反応速度論の基礎』 ポートランド・プレス フェル・D. (1997). 『代謝の制御を理解する 』ポートランド・プレス. ハインリッヒ、ラインハート；シュスター、ステファン（1996） 『細胞システムの制御 』チャップマン＆ホール 
