WNT4

WNT4
識別子
エイリアスWNT4、SERKAL、WNT-4、Wntファミリーメンバー4
外部IDオミム: 603490 ; MGI : 98957 ;ホモロジーン: 22529 ;ジーンカード: WNT4 ; OMA : WNT4 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

54361

22417

アンサンブル

ENSG00000162552

ENSMUSG00000036856

ユニプロット

P56705

P22724

RefSeq (mRNA)

NM_030761

NM_009523

RefSeq（タンパク質）

NP_110388

NP_033549

場所（UCSC）1章: 22.12 – 22.14 Mb4章: 137 – 137.03 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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WNT4は分泌タンパク質であり、ヒトでは1番染色体上のWNT4遺伝子によってコードされています。 [ 5 ] [ 6 ] WNT4は女性の性分化を促進し、男性の性分化を抑制します。WNT4の機能喪失は、女性から男性への性転換などの結果をもたらす可能性があります。

関数

WNT遺伝子ファミリーは、構造的に関連する遺伝子群から構成され、分泌シグナルタンパク質をコードする。これらのタンパク質は、がん形成や、細胞運命や胚発生の制御を含むいくつかの発生過程に関与していることが示唆されている。[ 5 ]

妊娠

WNT4はBMP2の下流標的として、妊娠の多くの側面に関与しています。例えば、子宮内膜間質細胞の増殖、生存、分化を制御します。[ 7 ] これらのプロセスはすべて胚の発生に不可欠です。雌マウスにおけるWNT4の欠損は、着床および脱落膜化の障害を伴う不妊症を引き起こします。例えば、プロゲステロンシグナル伝達に対する反応性が低下します。さらに、出生後の子宮分化は、腺数の減少と管腔上皮の重層化によって特徴付けられます。[ 7 ]

性的発達

初期の生殖腺

生殖腺は体腔上皮の肥厚から発生し、最初は複数の細胞層として現れます。その後、性決定が起こり、通常は雌または雄のいずれかになります。しかし、性別に関わらず、WNT4は細胞増殖に必要です。[ 8 ]マウスの生殖腺では、受精 後わずか11日目でのみWNT4が検出されています。XYマウスでWNT4が欠損すると、セルトリ細胞の分化が遅れます。さらに、性索の形成も遅れます。これらの問題は通常、出生時に補償されます。[ 8 ]

WNT4は発生初期にRSPO1とも相互作用する。XYマウスで両方が欠損すると、 SRYおよび下流標的の発現が低下する。 [ 8 ]さらに、 SOX9 の量が減少し、血管新生に異常がみられる。これらの結果、精巣低形成が生じる。しかし、ライディッヒ細胞は正常のままであるため、雄から雌への性転換は起こらない。ライディッヒ細胞は、抑制が解除されたステロイド産生細胞によって維持される。[ 8 ]

女性の性的発達

Wnt4は成長因子であり、Wnt遺伝子ファミリーのメンバーです[ 9 ] [ 10 ]。これは、frizzled受容体と細胞内シグナルを介して作用し、多くの遺伝子の転写活性化を引き起こします。[ 11 ] Wnt4はさまざまな発達プロセスに関与していますが、腎臓の発達、および女性の生殖管と女性の二次性徴の発達における役割が理解されています。[ 9 ] Wnt4は、発達中の腎臓、中腎、および両性生殖腺の間葉で発現し、[ 9 ] [ 12 ] [ 13 ]、女性の生殖管の発達を助けます。具体的には、卵母細胞の成長をサポートし、ミュラー管の形成を制御して卵管、子宮、子宮頸部、膣上部を形成します。この成長因子は、発達中の卵巣で発現し、ステロイド生成酵素を阻害し、最終的には精巣形成を防ぐ役割を果たす遺伝子である Dax1 などの遺伝子を上方制御することによってもステロイド生成を制御します。[ 10 ] [ 14 ] [ 15 ]ノックアウトマウスを使用したモデルでは、Wnt4 の不在によって、ステロイド生成酵素の存在、女性生殖器の男性化、ウォルフ管の退縮の失敗、ミュラー管の不在、および卵母細胞数の減少が生じることが示されています。[ 13 ]ノックアウトマウスモデルを使用した研究では、女性の生殖発達における Wnt4 の重要性が強調されています。

卵巣

WNT4は女性の性分化に必須である。分泌されるとFrizzled受容体に結合し、多くの分子経路を活性化する。重要な例の一つはβカテニンの安定化であり、標的遺伝子の発現を増加させる。[ 16 ]例えば、卵胞細胞のRNAポリメラーゼTATA結合タンパク質のサブユニットであるTAFIIs 105は現在コードされている。これがないと、メスのマウスの卵巣は小さくなり、卵胞も未成熟になる。さらに、SOX9の産生も阻害される。[ 17 ]ヒトでは、WNT4はテストステロンをジヒドロテストステロンに変換する5α還元酵素の活性 も抑制する。そのため、男性の外性器は形成されない。さらに、WNT4は女性生殖器の前駆細胞であるミュラー管の形成にも寄与する。 [ 16 ]

男性の性的発達

WNT4の欠損は、雄の性分化に必須である。FGF シグナル伝達はWNT4を抑制し、SOX9によって誘導されるフィードフォワードループを形成する。XYマウスにおいてこのシグナル伝達が欠損すると、雌遺伝子は抑制されない。[ 18 ] FGFR2 が欠損すると、部分的な性転換が起こる。FGF9が欠損すると、完全な性転換が起こる。しかし、どちらの場合もWNT4の欠失によって回復する。これらの二重変異体では、結果として生じる体細胞は正常である。[ 18 ]

腎臓

WNT4は腎形成に必須である。腎尿細管の誘導と皮質領域における間葉系から上皮系への分化を制御する。さらに、発生過程における髄質間質の運命にも影響を及ぼす。WNT4が欠乏すると、平滑筋αアクチンが著しく減少する。その結果、血管周囲の周皮細胞が減少するため、成熟に障害が生じる。WNT4は、平滑筋分化因子として知られているBMP4を活性化することで機能すると考えられる[ 19 ] 。

筋肉

WNT4は脊椎動物の神経筋接合部の形成に寄与する。最初のシナプス接合の形成時には発現が高く、その後低下する。[ 20 ]さらに、機能喪失はアセチルコリン受容体 の数を35%減少させる。一方、過剰発現は増加を引き起こす。これらの変化は、より多くの遅筋線維の生成を伴う線維タイプの構成を変化させる。最後に、MuSKはWNT4の受容体であり、チロシンリン酸化によって活性化される。Frizzled受容体に類似したCRDドメインを有する。[ 20 ]

肺

WNT4は肺の形成にも関連しており、呼吸器系の形成において役割を果たしている。WNT4がノックアウトされると、肺の発達に多くの問題が生じる。WNT4がノックアウトされると、形成される肺芽のサイズが縮小し、増殖が大幅に減少するため、肺の発達不全や不完全な発達を引き起こすことが示されている。また、気管軟骨輪の形成にも影響を与えるため、気管の異常も引き起こす。最後に、WNT4の欠損は、Sox9やFGF9など、肺の発達に機能する他の遺伝子の発現にも影響を与える。[ 21 ]

臨床的意義

欠乏

WNT4の機能喪失を引き起こす変異はいくつか知られている。その一例は、エクソン2におけるヘテロ接合性のCからTへの転座である。[ 22 ] これは、保存されたアミノ酸位置である83番目のアルギニンからシステインへの置換を引き起こす。不規則な硫化物結合の形成によりミスフォールドしたタンパク質が生成され、結果として機能喪失につながる。XXヒトでは、WNT4はβ-カテニンを安定化できなくなる。[ 22 ] さらに、CYP17A1やHSD3B2などのステロイド生成酵素が抑制されず、テストステロン産生の増加につながる。このアンドロゲン過剰に加え、患者は子宮を持たない。しかし、その他のミュラー管異常は認められない。したがって、この疾患は古典的なマイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー症候群とは異なる。[ 22 ]

セルカル症候群

XXヒトにおけるWNT4合成の破綻はSERKAL症候群を引き起こす。この遺伝子変異は、cDNAの341番目のアミノ酸残基におけるホモ接合性のCからTへの転座である。[ 16 ]これにより、ゼブラフィッシュやショウジョウバエ を含むすべての生物で高度に保存されているアミノ酸残基114において、アラニン残基がバリン残基に置換される。その結果、機能喪失が起こり、mRNAの安定性に影響を与える。最終的には、女性から男性への性転換を引き起こす。[ 16 ]

マイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー症候群

WNT4は、XX世代のヒトにみられるマイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー症候群の非典型型に明確に関与していることが示唆されている。遺伝子変異により、アミノ酸12番のロイシン残基がプロリン残基に置換される。[ 23 ] この変異により、β-カテニンの核内濃度が低下する。さらに、3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素や17α-ヒドロキシラーゼといったステロイド生成酵素の阻害が解除される。患者は通常、アンドロゲン過剰の生物学的症状を伴う子宮低形成を呈する。さらに、ミュラー管異常もしばしば認められる。 [ 23 ]

参考文献

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  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000036856 – Ensembl、2017年5月
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