ジヒドロテストステロン

ジヒドロテストステロン
ジヒドロテストステロンの化学構造。
ジヒドロテストステロンのボールアンドスティックモデル。
名前
IUPAC名
17β-ヒドロキシ-5α-アンドロスタン-3-オン
IUPAC体系名
(1 S ,3a S ,3b R ,5a S ,9a S ,9b S ,11a S )-1-ヒドロキシ-9a,11a-ジメチルヘキサデカヒドロ-7 H -シクロペンタ[ a ]フェナントレン-7-オン
その他の名前
DHT; 5α-ジヒドロテストステロン; 5α-DHT;アンドロスタノロン;スタノロン; 5α-アンドロスタン-17β-オール-3-オン
識別子
  • 521-18-6 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェビ
  • チェビ:16330 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL27769 ☒北
ケムスパイダー
  • 10189 チェックはい
ドラッグバンク
  • DB02901 チェックはい
ECHA 情報カード100.007.554
ケッグ
  • C03917 チェックはい
  • 10635
ユニイ
  • 08J2K08A3Y チェックはい
  • DTXSID9022364
  • InChI=1S/C19H30O2/c1-18-9-7-13(20)11-12(18)3-4-14-15-5-6-17(21)19(15,2)10-8-16(14)18/h12,14-17,21H,3-11H2,1-2H3/t12-,14-,15-,16-,17-,18-,19-/m0/s1 チェックはい
    キー: NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N チェックはい
  • O=C4C[C@@H]3CC[C@@H]2[C@H](CC[C@]1(C)[C@@H](O)CC[C@H]12)[C@@]3(C)CC4
プロパティ
C 19 H 30 O 2
モル質量290.447  g·mol −1
薬理学
A14AA01 ( WHO )
経皮（ゲル）、頬、舌下、筋肉内注射（エステルとして）
薬物動態：
経口：非常に低い（初回通過代謝が広範囲にわたるため）[1]
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？）チェックはい☒北

ジヒドロテストステロン( DHT、5α-ジヒドロテストステロン、5α-DHT、アンドロスタノロンまたはスタノロン) は、主に前立腺と陰茎の成長と修復、および皮脂と体毛の組成の生成に関与する内因性 アンドロゲン 性ステロイドおよびホルモンです。

5α-還元酵素は、 前立腺、精嚢、精巣上体、皮膚、毛包、肝臓、脳などの特定の組織において、テストステロンからDHT（ジヒドロテストステロン）を生成する触​​媒作用を担います。この酵素は、テストステロンのC4-5二重結合の還元を媒介します。DHTは、テストステロンが存在しない状況下で、アンドロゲンバックドア経路を介してプロゲステロンおよび17α-ヒドロキシプロゲステロンから合成されることもあります。テストステロンと比較して、DHTはアンドロゲン受容体（AR）のアゴニストとして、より強力な作用を示します。

DHT は天然ホルモンとしての役割に加え、男性の低テストステロン レベル治療などの医薬品としても使用されてきました。医薬品としての DHT に関する情報については、アンドロスタノロンの記事を参照してください。

生物学的機能

DHTは、胚発生期における男性生殖器の性分化、思春期における陰茎と陰嚢の成熟、顔毛、体毛、陰毛の成長、そして前立腺と精嚢の発達と維持に生物学的に重要な役割を担っています。DHTは、特定の組織において、 5α還元酵素によって効力の弱いテストステロンから生成され、生殖器、前立腺、精嚢、皮膚、毛包における主要なアンドロゲンです。[2]

DHT シグナルは、それが生成された組織内で主にイントラクリンおよびパラクリン様式で作用し、循環内分泌ホルモンとしての役割は、あったとしてもごくわずかです。[3] [4] [5] DHT の循環レベルは、総濃度および遊離濃度で、それぞれテストステロンの 10 分の 1 および 20 分の 1 です。[6]一方、前立腺など 5α 還元酵素の発現が高い組織では、局所 DHT レベルはテストステロンの最大 10 倍になることがあります。[7]さらに、テストステロンとは異なり、DHT は筋肉、脂肪、肝臓などのさまざまな組織で 3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素 (3α-HSD) によって非常に弱いアンドロゲンである 3α-アンドロスタンジオールに不活性化されます。[ 5 ] [ 8 ] [ 9 ]これに関連して、DHT は医薬品として外因的に投与された場合、非常に貧弱な同化作用を持つことが報告されています。 [10]

男性思春期におけるテストステロンとDHTの選択的生物学的機能[11] [12]
テストステロンDHT
精子形成と生殖能力前立腺肥大と前立腺がんのリスク
男性の筋骨格の発達顔、脇毛、陰毛、体毛の成長
声の低音化頭皮の側頭部退縮とパターン脱毛
皮脂の分泌増加とニキビ
性欲と勃起の増加

DHT は、通常の生物学的機能に加えて、多毛症(顔や体の毛の過剰な成長) やパターン脱毛(男性型脱毛症またはパターン禿げ)などの毛髪の状態、および良性前立腺肥大症(BPH) や前立腺がんなどの前立腺疾患を含む多くのアンドロゲン依存性疾患において重要な原因となる役割を果たしています。[2] DHT の合成を阻害する5α 還元酵素阻害剤は、これらの状態の予防と治療に効果的です。[13] [14] [15] [16]アンドロゲン除去は、DHT の前駆物質である性腺テストステロンを除去する去勢によって実施できる前立腺がんの治療アプローチですが、転移性腫瘍が去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) に発展することがあります。去勢により血清テストステロンは90～95%減少するが、前立腺内のDHTは50%しか減少しない。これは、前立腺が精巣テストステロンなしでDHTを生成するために必要な酵素（5α還元酵素を含む）を発現するという考えを裏付けており[17] 、 5α還元酵素阻害剤の重要性を概説している。[14]

DHTは骨格筋のアミノ酸トランスポーターのリクルートメントと機能に関与している可能性がある。[18]

DHTの代謝物は、独自のAR非依存性生物学的活性を持つ神経ステロイドとして作用することがわかっている。 [19] 3α-アンドロスタンジオールはGABAA受容体の強力な正のアロステリックモジュレーターであり、3β-アンドロスタンジオールはエストロゲン受容体（ER）サブタイプERβの強力かつ選択的なアゴニストである。[19]これらの代謝物は、抗うつ作用、抗不安作用、報酬作用/快楽作用、抗ストレス作用、認知促進作用など、DHTひいてはテストステロンの中核的効果において重要な役割を果たしている可能性がある。[19] [20]

5α-還元酵素2欠損症

DHT の生物学的役割の多くは、先天性 5α-還元酵素 2 型欠損症の患者の研究で解明されています。この疾患は、体内で DHT を生成する主要酵素である5α-還元酵素 2 型をコードする遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされるインターセックスの状態です。 [13] [21] [2]この疾患は、欠陥があり機能しない 5α-還元酵素 2 型酵素と、体内での DHT 生成の部分的だが大幅に失われていることが特徴です。[13] [21]この疾患では、血中テストステロン値は正常男性範囲内かわずかに上回りますが、 DHT 値は低く（正常値の約 30%）、[22] [より良い情報源が必要]、血中テストステロンと DHT の比率が大幅に上昇します（正常値の約 3.5～5 倍）。[13]

5α-還元酵素2型欠損症の遺伝性男性（46,XY）は、偽性半陰陽（性器が不明瞭）、偽膣性会陰陰嚢尿道下裂、そして通常は停留精巣などの男性化不全を伴って生まれます。外性器は女性に似ており、小陰茎（小さなクリトリスのような陰茎）、部分的に癒合していない陰唇のような陰嚢、そして盲端で浅い膣嚢を有します。[13]目立った男性性器がないため、この疾患の遺伝性男性は通常、女の子として育てられます。[21]しかし、思春期になると、部分的な性器の男性化（男根がほぼ機能するペニスに肥大し、精巣が下降する）、声が低くなる、典型的な男性の筋骨格の発達など、顕著な男性的な二次性徴が現れ、[12]月経や乳房の発達、女性の思春期に見られる女性化の兆候は見られない。 [13] [21] [2]さらに、正常な性欲と自発的な勃起が起こり、[23]通常は女性を性的に好み、ほぼ全員が男性の性自認を発達させる。[13] [24]ただし、ある研究では性転換率が16%から70%に及び、トルコが最も高い率を示したことから、この認識は文化的要因に影響されている可能性がある。[25]

とはいえ、5α-還元酵素2型欠損症の男性は、多くの領域で男性らしさの低下が続いている兆候を示す。グエベドセスとして知られるこの疾患を持つドミニカ共和国の男性の比較的大きなグループでは、顔の毛がないかまばらであった。しかし、世界の他の地域のこの疾患の患者では、同じコミュニティの他の男性と比べると顔の毛が少ないものの、より多くの顔の毛が観察されている。この相反する結果は、アンドロゲン依存性の毛の成長における人種差を反映しているのかもしれない。この疾患の男性では、女性的なアンドロゲン性毛成長パターンが観察され、終毛は主に腋窩と恥骨三角下部に限定されている。報告されている5α-還元酵素2型欠損症の症例では、一時的な生え際の退縮や男性型脱毛症（パターン脱毛またははげ）は見られませんでしたが、これらは10代のほぼすべての白人男性にある程度見られます。 [13] 5α-還元酵素2型欠損症の人は当初、ニキビを発症しないと報告されましたが、[8] [2]その後の研究では、皮脂分泌とニキビの発症は正常であることが示されました。 [12]

5α還元酵素2型欠損症の遺伝性男性では、前立腺は未発達または欠如しており、存在したとしても生涯を通じて小さく未発達で触知できない。[8] [4]さらに、これらの個人では前立腺肥大症や前立腺がんは報告されていない。[14]この疾患の遺伝性男性は、通常、停留精巣による乏精子症を呈するが、精巣が下降した場合でも精子形成は正常であると報告されており、この疾患の男性が子供をもうけた例もある。[23] [26]

男性とは異なり、5α-還元酵素2型欠損症の遺伝性女性は表現型的には正常です。しかし、遺伝性男性と同様に、腕や脚の毛が抜け、腋毛がわずかに減少し、陰毛が中程度に減少するなど、体毛の成長が低下します。[27] [23]一方、皮脂の産生は正常です。[27] [28]これは、皮脂分泌が完全に5α-還元酵素1型によって制御されているという事実と一致しています。[28]

5α還元酵素阻害剤

フィナステリドやデュタステリドなどの5α還元酵素阻害剤は、 5α還元酵素2型および/または他のアイソフォームを阻害し、使用する5α還元酵素阻害剤に応じて、循環DHTレベルを65～98％低下させることができます。[29] [30] [31] [22]そのため、5α還元酵素2型欠損症の場合と同様に、DHTの生物学的機能の解明に有用な洞察を提供します。[32] 5α還元酵素阻害剤は開発され、主にBPHの治療に使用されています。この薬は前立腺の大きさを大幅に縮小し、この疾患の症状を緩和することができます。[14] [33] 5α還元酵素阻害剤による長期治療も前立腺がんの全体的なリスクを大幅に低減することができますが、[15]その後、前立腺疾患に加えて、5α還元酵素阻害剤が男性の脱毛症の治療にも開発・導入されました。 [34]これらの薬は、この症状を持つ男性のほとんどで脱毛の進行を防ぎ、約3分の2の男性で髪の毛の回復をある程度もたらすことができます。[13]一方、5α還元酵素阻害剤は女性の脱毛症に対しては効果が低いようですが、それでもある程度の効果を示しています。[35]脱毛症以外にも、この薬は多毛症の治療にも有用であり、この症状を持つ女性の顔や体の毛の成長を大幅に減らすことができます。[36] [16]

5α-還元酵素阻害剤は、全体的に忍容性が高く、副作用の発生率が低い。[37] 勃起不全、性欲減退、射精量減少などの性機能障害は、フィナステリドまたはデュタステリドで治療した男性の3.4～15.8%に起こる可能性がある。[37] [38]うつ病、不安、自傷行為などの感情症状のリスクがわずかに増加する可能性がある。[39] [40] [41]しかし、影響を受けるグループ内でもリスクは非常に大きく異なる可能性があり、非常に強い持続的影響を生々しく報告する患者もいる。 性機能障害と感情症状の両方が、必ずしもDHT産生の阻害によるものではなく、アロプレグナノロンなどの神経ステロイドの合成を阻害することに部分的または完全に起因している可能性がある。 [39] [37] [42]男性における5α還元酵素2型欠損症の報告と、女性の多毛症に対する5α還元酵素阻害剤の有効性に基づくと、男性における体毛および／または顔面毛の成長減少は、これらの薬剤の潜在的な副作用である可能性が高い。[13] [16]女性における5α還元酵素阻害剤の副作用を評価した研究ははるかに少ない。しかし、男性の性分化におけるDHTの役割が知られているため、5α還元酵素阻害剤は妊婦の男性胎児に性器の形態異常などの先天異常を引き起こす可能性がある。そのため、妊娠中の女性には使用されない。[37]

MK-386は選択的5α還元酵素1型阻害剤ですが、市販されていません。[43] 5α還元酵素2型阻害剤は循環DHT産生を大幅に減少させますが、MK-386は循環DHTレベルを20～30%減少させます。[44]逆に、男性の皮脂DHTレベルはフィナステリドではわずか15%の減少にとどまったのに対し、MK-386は55%減少させることがわかりました。[45] [46]しかし、MK-386はその後のニキビ治療の臨床試験で有意な有効性を示すことができませんでした。[47]

生物活性

DHT はアンドロゲン受容体（AR）の強力な 作動薬であり、AR の最も強力な既知の内因性リガンドです。ヒト AR に対する DHT の親和性（K d ）は 0.25～0.5 nM で、これはテストステロン（K d = 0.4～1.0 nM）の約 2～3 倍高く[48] 、副腎アンドロゲンの 15～30 倍高くなります。[49]さらに、AR からの DHT の解離速度はテストステロンの 5 倍遅くなります。 [50] AR を活性化するための DHT のEC 50は0.13 nM で、これはテストステロン（EC 50 = 0.66 nM）の約 5 倍です。[51]生物学的試験では、DHTはテストステロンよりも2.5～10倍強力であることが判明しています。[48]

体内でのDHTの排出半減期（53分）はテストステロンの排出半減期（34分）よりも長く、これが両者の効力の違いの一因となっている可能性がある。[ 52 ] 経皮（パッチ）DHTおよびテストステロン治療の研究では、それぞれ2.83時間と1.29時間の終末半減期が報告されている。[53]

テストステロンなどの他のアンドロゲンとは異なり、DHTは酵素アロマターゼによってエストロゲンのようなエストラジオールに変換されない。そのため、研究の場では、テストステロンがARに結合することによって引き起こされる作用と、テストステロンがエストラジオールに変換され、その後ERに結合して活性化されることによって引き起こされる作用を区別するために、DHTが頻繁に用いられる。[54] DHTは芳香族化されないものの、ERに強い親和性と活性を持つ代謝物に変換される。これらは3α-アンドロスタンジオールと3β-アンドロスタンジオールであり、ERβの主要なアゴニストである。[19]

生化学

ステロイド生成の包括的な概要、アンドロゲンの中でDHTが下中央付近にあることを示している[55]

生合成

DHTは、5α-還元酵素によってテストステロンから不可逆的に合成されます。[8] [13] これは、性器（陰茎、陰嚢、クリトリス、大陰唇）、 [56] 前立腺、皮膚、毛包、肝臓、脳など、さまざまな組織で起こります。[ 8 ]テストステロンの約5 ～ 7 ％が5α還元されてDHTになり、 [ 57 ] [ 58]体内で1日あたり約200～300μgのDHTが合成されます。ほとんどのDHTは皮膚や肝臓などの末梢組織で生成されますが、循環しているDHTのほとんどは肝臓に由来します。精巣と前立腺は、循環中のDHT濃度にほとんど寄与しません。[8]

5α-還元酵素にはSRD5A1（タイプ1）とSRD5A2 （タイプ2）の2つの主要なアイソフォームがあり、後者は生物学的に最も重要なアイソザイムです。[8]また、3番目の5α-還元酵素であるSRD5A3も存在します。[47] SRD5A2は、性器、前立腺、精巣上体、精嚢、性器の皮膚、顔と胸の毛包、[59] [60]および肝臓で最も高く発現していますが、特定の脳領域、性器以外の皮膚/毛包、精巣、および腎臓では低い発現が観察されています。 SRD5A1は、性器以外の皮膚/毛包、肝臓、特定の脳領域で最も多く発現しており、前立腺、精巣上体、精嚢、性器皮膚、精巣、副腎、腎臓にも低レベルで発現しています。[8]皮膚では、5α-還元酵素は皮脂腺、汗腺、表皮細胞、毛包で発現しています。[59] [60]両方のアイソザイムは頭皮の毛包で発現していますが、[61]これらの細胞ではSRD5A2が優勢です。[60] SRD5A2サブタイプは、前立腺で発現するほぼ唯一のアイソフォームです。[62] [22]

裏口の通路

アンドロゲンバックドア経路（赤い矢印）は、従来のアンドロゲン合成に組み込まれたテストステロンを迂回し、テストステロンを介して5α-ジヒドロテストステロンにつながる[17] [63] [64]

特定の正常および病的な条件下では、DHTはテストステロンを中間体として介さずに他の中間体を経て生成されることもあります。[17]この経路は「バックドア経路」と呼ばれています。[65]

この経路は17α-ヒドロキシプロゲステロンまたはプロゲステロンから始まり、次のように概説できます (最初の基質によって異なります)。

この経路は、例えば21α-ヒドロキシラーゼ欠損症のような稀な性分化疾患による高アンドロゲン血症患者の臨床評価において、必ずしも考慮されるわけではない。このような症例においてこの経路を無視すると、従来のアンドロゲン生合成経路では観察された結果を十分に説明できない場合、診断上の落とし穴や混乱を招く可能性がある[67] 。 [65]

DHT合成の従来の経路と同様に、バックドア経路も同様に5α-還元酵素を必要とする。[64] 5α還元は古典的なアンドロゲン経路の最後の変換であるが、バックドア経路の最初のステップである。[17]

分布

DHTの血漿タンパク質結合率は99%を超えます。男性では、約0.88%のDHTが未結合（遊離）状態ですが、閉経前女性では約0.47～0.48%が未結合状態です。男性では、DHTは性ホルモン結合グロブリン（SHBG）に49.7%、アルブミンに39.2% 、コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）に0.22%結合しています。閉経前女性では、DHTはSHBGに78.1～78.4%、アルブミンに21.0～21.3%、CBGに0.12%結合しています。妊娠後期には、女性ではDHTのわずか0.07%が未結合状態です。97.8%がSHBGに結合し、2.15%がアルブミンに、0.04%がCBGに結合しています。[68] [69] DHTはテストステロン、エストラジオール、その他のステロイドホルモンよりもSHBGとの親和性が高い。 [70] [69]

テストステロンとジヒドロテストステロンの血漿タンパク質結合
化合物グループレベル（nM）無料 （％）SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリン（％）CBGツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン（％）アルブミン（％）
テストステロン成人男性23.02.2344.33.5649.9
成人女性
  卵胞期1.31.3666.02.2630.4
  黄体期1.31.3765.72.2030.7
  妊娠4.70.2395.40.823.6
ジヒドロテストステロン成人男性1.700.8849.70.2239.2
成人女性
  卵胞期0.650.4778.40.1221.0
  黄体期0.650.4878.10.1221.3
  妊娠0.930.0797.80.0421.2
出典:テンプレートを参照してください。

代謝

上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
この図は、ヒトにおけるDHTの代謝に関与する代謝経路を示しています。図に示されている変換に加えて、 DHTおよび1つ以上の利用可能なヒドロキシル基（-OH）を持つ代謝物との間で抱合（例：硫酸化およびグルクロン酸抱合）が起こります。

DHTは肝臓や皮膚などの肝外組織で、それぞれ3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素と3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素によって3α-アンドロスタンジオールと3β-アンドロスタンジオールに不活性化されます。[8] [71]これらの代謝物は、それぞれアンドロステロンとエピアンドロステロンに変換され、その後抱合（グルクロン酸抱合および/または硫酸化経由）されて循環血中に放出され、尿中に排泄されます。[8]

テストステロンとは異なり、DHTはエストラジオールのようなエストロゲンに芳香族化することができず、このためエストロゲン作用の傾向はありません。[72]

排泄

DHTは3α-アンドロスタンジオールやアンドロステロンの抱合体などの代謝物として尿中に排泄される。[73] [8]

レベル

HPLC-MS/MSで検査され、 LabCorpによって報告された循環総DHTレベルの範囲は次のとおりです。[74]

  • 男性：30～85  ng/dL
  • 女性: 4～22  ng/dL
  • 思春期前の子供: <3  ng/dL
  • 思春期の少年: 3 ～ 65  ng/dL (タナーステージ 5 の平均: 43  ng/dL)
  • 思春期の少女: 3 ～ 19  ng/dL (タナーステージ 5 の平均: 9  ng/dL)

HPLC-MS/MSと平衡透析で検査され、LabCorpによって報告された循環遊離DHTレベルの範囲は次のとおりです。[74]

  • 18歳未満: 未設定
  • 成人男性：2.30～11.60  pg/mL（遊離型0.54～2.58%）
  • 成人女性：0.09～1.02  pg/mL（遊離型<1.27%）

LC-MS/MSを用いて血中総 DHT 濃度を評価した他の研究や研究室では、成人男性で11～95  ng/dL (0.38～3.27 nmol/L)、健康な成人男性 (18～59 歳) で14～77 ng/ dL (0.47～2.65 nmol/L)、地域在住の成人男性 (65歳未満) で 23～102 ng/dL (0.8～3.5 nmol/L)、健康な高齢男性 (71～87 歳) で 14～92 ng/dL (0.49～3.2 nmol/L) の範囲が報告されています。[5]女性の場合、平均循環DHTレベルは閉経前女性で約9 ng/dL（0.3 nmol/L） 、閉経後女性で3 ng/dL（0.1 nmol/L）であることがわかっています。[5]閉経前女性では月経周期を通してDHTレベルに変化はなく、これは（月経周期の半ばにピークを示す）テストステロンとは対照的です。 [5]免疫測定法に基づく技術では、閉経前女性のテストステロンレベルは約40 ng/dL（1.4 nmol/L）、DHTレベルは約10 ng/dL（0.34 nmol/L）であることがわかりました。[5] [75]放射免疫測定法では、女性のテストステロンとDHTのレベルの範囲はそれぞれ20～70 ng/dLと5～30 ng/dLであることがわかりました。[75]                  

LC-MS/MSで測定した総テストステロン、遊離テストステロン、遊離DHTのレベルは、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の女性ではそうでない女性よりも高いが、総DHTは高くない。 [5] [76]

正常性腺機能男性の循環血中 DHT 濃度はテストステロンの約 7 ～ 10 倍低く、血漿中のテストステロンと DHT 濃度には高い相関関係があります (相関係数0.7)。[5] [7]しかし、循環血中とは対照的に、前立腺内の DHT 濃度はテストステロンの約 5 ～ 10 倍高くなります。[7]これは、前立腺内で局所的に発現する5α 還元酵素によって、テストステロンが 90% 以上 DHT に変換されるためです。[7]このため、また DHT がアンドロゲン受容体作動薬としてテストステロンよりはるかに強力であることから、[48] DHT は前立腺の主なアンドロゲンとなっています。[7]

医療用途

DHTは、アンドロゲンまたはアナボリックアンドロゲンステロイド（AAS）として医療用の医薬品 製剤で入手可能である。 [77]主に男性性腺機能低下症の治療に使用される。[78]医薬品として使用されるジヒドロテストステロンは、アンドロスタノロン（INNツールチップ国際非営利名称）またはスタノロン（BANツールチップ 英国承認名）、[77] [79] [80]などのブランド名で販売されています。[77] [79] [80] [78] [81]医薬品としてのDHTの入手可能性は限られており、米国やカナダでは入手できませんが、[82] [83]一部のヨーロッパ諸国では​​入手可能です。[80] [78]入手可能なDHTの製剤には、口腔内錠または舌下 錠、局所ゲル、および油中エステルとして、アンドロスタノロンプロピオネートやアンドロスタノロンバレレートなどの注射剤があります。[77] [78] [81]

パフォーマンスの向上

DHTはパフォーマンス向上薬として、特にテストステロンの代替として使用されてきました。かつては薬物検査を偽造できることが知られていました。[84]

化学

DHT（5α-アンドロスタン-17β-オール-3-オン）は、C3位にケトン基、 C17β位にヒドロキシル基を持つ天然由来の アンドロスタン ステロイドです。テストステロンのC4位とC5位の間の二重結合が還元または水素化された誘導体です。

歴史

DHTは、1935年にアドルフ・ブテナントと彼の同僚によって初めて合成されました。[85] [86]これは、その年の初めに発見されたテストステロンの水素化によって製造されました。 [86] [87] DHTは、1953年に原子吸光分析法として医療用に導入され、テストステロンよりも強力でありながら、アンドロゲン性が低いことが注目されました。[88] [89] [90] DHTが内因性物質であることは、1956年にラットの肝臓ホモゲネートでテストステロンから生成されることが示されて初めて解明されました。[86] [91]さらに、DHTの生物学的重要性は、前立腺や精嚢などの標的組織で循環するテストステロンから5α還元酵素によって生成されることがわかり、生物学的検定でテストステロンよりも強力であることが判明した1960年代初頭まで認識されませんでした。[92] [93] [94] [95] 1974年に5α還元酵素2型欠損症が発見され、その特徴が解明されたことで、ヒトにおけるDHTの生物学的機能はより明確に定義されるようになった。[14] DHTは、他のテストステロン、エストラジオール、プロゲステロンに次いで最後に発見された主要な性ホルモンであり、内分泌ホルモンとしてではなく、主に内分泌および傍分泌ホルモンとして機能する唯一の主要な性ホルモンであるという点でユニークである。[96]

DHTは、スポーツにおける薬物検査の偽造に用いられた最初の「地下」手法の一つでした。これは、DHTがアスリートの尿中ステロイドプロファイルにおけるテストステロンとエピテストステロンの比率を変化させないことによるものです。この比率は、かつてステロイド使用を検出するための薬物検査の基礎指標でした。しかしながら、DHTの使用は、代謝物分析など、現在ではスポーツ薬物検査で広く用いられている他の方法によっても検出可能です。[97]

2004年、リチャード・オーカスは『Trends in Endocrinology and Metabolism』誌に掲載されたレビューにおいて、DHTへの代謝経路として「裏口経路」という用語を提唱しました。この経路は、1) 従来の中間体であるアンドロステンジオンとテストステロンを経由せず、2) 21炭素（C21）プレグナンから19炭素（C19）アンドロスタンへの5α還元反応を伴い、3) 5α-アンドロスタン-3α,17β-ジオールからDHTへの3α酸化反応を伴います。この新発見の経路は、ヒトにおいて、古典的なアンドロゲン経路（テストステロン経由）では観察される結果を完全に説明できない特定の正常および病的条件下でDHTが生成される仕組みを解明しました。[65]このレビューは、タマーワラビーの幼体とマウスにおけるDHT生合成を研究したShawら、Wilsonら、Mahendrooらによる以前の研究（2000～2004年に発表）に基づいています。[17]

2011年、Changら[98]は、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）において、DHTへの別の代謝経路が優位であり、おそらく必須であることを実証しました。この経路は、アンドロステンジオン→ 5α-アンドロスタン-3,17-ジオン→ DHTと概説できます。この経路は2012年のレビュー[99]では「5α-ジオン経路」と説明されていましたが、前立腺におけるこのような経路の存在は、2008年のLuu-Theら[100]のレビューで仮説として提唱されていました。 [17]

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