ホモサピエンスで発見された哺乳類タンパク質
ディラス1 利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB
識別子 エイリアス DIRAS1 、Di-Ras1、GBTS1、RIG、DIRAS ファミリー GTPase 1 外部ID オミム ：607862; MGI : 2183442; ホモロジーン : 64823; ジーンカード ：DIRAS1; OMA :DIRAS1 - オルソログ 遺伝子の位置（ マウス ） キリスト 10番染色体（マウス） [2] バンド 10|10 C1 始める 80,855,423 bp [2] 終わり 80,861,496 bp [2]
RNA発現 パターン ブギー 人間 マウス （相同遺伝子） 上位の表現 左心室の心筋 心臓の頂点 右前頭葉 前頭前皮質 右心房の心筋組織 右心耳 背外側前頭前皮質 ブロードマン領域9 帯状回 前帯状皮質
上位の表現 網膜の神経層 視覚皮質 一次視覚野 上前頭回 海馬歯状回顆粒細胞 小脳皮質 内側背側核 内側膝状体 下丘 深部小脳核
より多くの参照表現データ
バイオGPS
遺伝子オントロジー 分子機能 ヌクレオチド結合 GTP結合 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ結合 GTPase活性 GDP結合 細胞成分 生物学的プロセス 出典：Amigo / QuickGO
ウィキデータ
GDP結合DIRAS1タンパク質の結晶構造 GTP結合タンパク質Di-Ras1 （DIRAS1）は、 Ras関連細胞増殖抑制因子 （RIG）としても知られ 、ヒトではDIRAS1 遺伝子 によってコードされ、染色体バンド10p13.3に位置する タンパク質である。 [5]この遺伝子は Rasスーパーファミリー のメンバーであり 、心臓および脳組織で高度に発現している。 [6] DIRAS1は、GTP加水分解に重要な RAFキナーゼ およびHa-RAS におけるアミノ酸置換のために、 Rasスーパーファミリーの他のメンバーとは異なる。 [7]これらの置換のため、DIRAS1はGTPase活性が低く、GTP結合型として存在し、DIRAS1は Rasスーパーファミリー の他のメンバーとは異なる方法で細胞発達を制御するという仮説につながる 。 [7]
DIRAS1は、ヒトの神経膠芽腫 、大腸がん、腎細胞がん、および 卵巣がん と関連している 。 [5] DIRAS1 遺伝子には 、597 bpの タンパク質コード領域を持つ 2つの エクソンが含まれている。 [6] DIRAS1タンパク質は、 Rasスーパーファミリーに属する GTPaseであり、 Ras および Rap と40～50%の 相同性 を共有している。 [8] DIRAS1は、よりよく研究されているDIRAS3とは N末端 延長部の長さが異なる 。 [8]
構造と機能 RIGは他のGTPaseタンパク質と構造的に類似していますが、その機能はRasとは大きく異なります。Rasは細胞増殖とシグナル伝達に関与する発がん性タンパク質であり、Rasスーパーファミリーは一般的に正の成長調節因子で構成されるのに対し、 RIG は腫瘍抑制遺伝子です。Rasとは対照的に、RIGは細胞増殖を阻害する働きがあり、負の成長調節因子として機能します。また、RIGは 他の多くのRasタンパク質と非常に類似した構造を共有しているにもかかわらず、 GTPase活性が低いことが示されています。 [6]
これらの劇的な機能差の根本的な原因は、RIGとRasスーパーファミリー間の構造的差異にあると考えられています。RIGが示す負の増殖制御は、その N末端 延長部の独特な長さに起因すると考えられます。この配列はRasスーパーファミリーには一般的に見られず、Rasスーパーファミリーのほとんどが細胞増殖に対する阻害活性を示さず、むしろ正の増殖制御因子として作用します。DIRAS1とDIRAS2はロイシンに富む疎水性ドメインを欠き、 N末端が4 アミノ酸と短いため、DIRAS1、DIRAS2、DIRAS3間の オートファジー 機構の差異が説明できる可能性があります 。 [8]
がんにおける役割 DIRAS1は、いくつかのヒト悪性腫瘍において腫瘍抑制因子であると考えられている。 [9] DIRAS1は、DIRAS2とともに、全生存期間および無増悪生存期間と関連している。 [8] DIRAS1遺伝子の再発現は、AKT1-MTORおよびRAS-MAPKシグナル伝達経路を阻害し、オートファジー関連 転写因子 FOXO3/FOXO3AおよびTFEBの核局在を調節することにより、オートファジーを誘導および制御する。これは、DIRAS1がDIRAS2とともに、マウス ゲノム においてDIRAS3の代替として機能し、ヒトにおいてオートファジーのバックアップシステムとして機能する可能性があることを示唆している。 [8] DIRAS3 遺伝子 は、テロメア染色体再編成によりマウスゲノムから失われている。 [8]
卵巣癌 細胞 において 、DIRAS1遺伝子の再発現は、試験管内試験において癌細胞の増殖を阻害することが明らかになった。 [8] さらに、スルホローダミンB比色染色法によって測定されたところ、短期的な細胞生存率も有意に低下した。 [8] DIRAS1が主に アポトーシス や細胞周期停止のメカニズムを介して細胞増殖を阻害することは確認されていないが 、 オートファジー 経路はDIRAS1誘導性増殖阻害に不可欠である。 [8]
骨肉腫 細胞におけるDIRAS1の発現は ウェスタンブロット 法を用いて解析され 、METTL3およびMETTL14タンパク質コード遺伝子によって制御されていることが示された。 [10] ERKおよびAKTシグナル伝達経路が骨肉腫の腫瘍形成および転移に重要であることはよく知られているが、DIRAS1タンパク質は
骨肉腫細胞において Akt/PKBシグナル伝達経路 を制御している。 [10] ERK経路は細胞の発達に重要であり、ERK経路の過剰活性化は癌の発生および進行につながる。 [11]
参考文献 ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000176490 – Ensembl 、2017年5月 ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000043670 – Ensembl 、2017年5月 ^ 「Human PubMed Reference:」。 米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター 。 ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。 米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター 。 ^ ab Rothhammer-Hampl T, Liesenberg F, Hansen N, Hoja S, Delic S, Reifenberger G, et al. (2021年10月). 「DIRAS-1およびDIRAS-2の頻繁なエピジェネティック不活性化は神経膠腫における化学療法抵抗性に寄与する」. Cancers . 13 (20): 5113. doi : 10.3390/cancers13205113 . PMC 8534260. PMID 34680261 . ^ abc 「GENCODE V44からのヒト遺伝子DIRAS1（ENST00000323469.5）」。 ^ ab Kontani K, Tada M, Ogawa T, Okai T, Saito K, Araki Y, et al. (2002). 「Di-Ras, a distinctive subgroup of Ras Family GTPases with unique biochemical properties*」. The Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 41070– 41078. doi : 10.1074/jbc.M202150200 . PMID 12194967. ^ abcdefghi Noman MZ, Berchem G, Janji B (2018年3月). 「オートファジーを標的とすることで、ナチュラルキラー細胞を腫瘍の戦場に送り込み、メラノーマの増殖を阻止する」. オートファジー . 14 (4): 730– 732. doi :10.1080/15548627.2018.1427398. PMC 5959322. PMID 29368981 . ^ Liu H, Shu W, Liu T, Li Q, Gong M (2022年6月). 「骨肉腫におけるDIRAS1の機能とメカニズムの解析」. Tissue & Cell . 76 101794. doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . PMID 35413492. ^ ab Liu H, Shu W, Liu T, Li Q, Gong M (2022). 「骨肉腫におけるDIRAS1の機能とメカニズムの解析」. Tissue and Cell . 76 101794. doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . PMID 35413492. ^ Guo Y, Pan W, Liu S, Shen, Z, Xu Y, et al. (2020年1月). 「ERK/MAPKシグナル伝達経路と腫瘍形成（レビュー）」. Experimental and Therapeutic Medicine . 19 (3): 1997– 2007. doi :10.3892/etm.2020.8454. PMC 7027163. PMID 32104259 .
さらに読む Ellis CA, Vos MD, Howell H, Vallecorsa T, Fults DW, Clark GJ (2002年7月). 「Rigは新規Ras関連タンパク質であり、神経腫瘍抑制因子としての可能性も示唆している」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (15): 9876– 9881. Bibcode :2002PNAS...99.9876E. doi : 10.1073/pnas.142193799 . PMC 125049. PMID 12107278 . ブーラス E、カラキオウラキ M、ブギオウカス KI、アイヴァリオティス M、ツィマジオルギス G、チョルダキス M (2019 年 8 月)。 「遺伝子プロモーターのメチル化と癌：包括的なレビュー」。 遺伝子 。 710 : 333–340 . 土井 : 10.1016/j.gene.2019.06.023 。 PMID 31202904。 Zheng R, Gao D, He T, Zhang M, Zhang X, Linghu E, 他 (2017). 「DIRAS1のメチル化は大腸癌の進行を促進し、予後不良のマーカーとなる可能性がある」. Clinical Epigenetics . 9 50. doi : 10.1186/s13148-017-0348-0 . PMC 5424295. PMID 28491151 . 
