TNNT1

TNNT1
識別子
エイリアスTNNT1、ANM、NEM5、STNT、TNT、TNTS、トロポニンT1、骨格筋型
外部IDオミム：191041; MGI : 1333868;ホモロジーン: 20704;ジーンカード：TNNT1; OMA :TNNT1 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7138

21955

アンサンブル

ENSG00000105048

ENSMUSG00000064179

ユニプロット

P13805
Q3B759

O88346

RefSeq (mRNA)

NM_001126132
NM_001126133
NM_001291774
NM_003283

NM_001277903
NM_001277904
NM_011618
NM_001360154

RefSeq（タンパク質）

NP_001119604
NP_001119605
NP_001278703
NP_003274

NP_001264832
NP_001264833
NP_035748
NP_001347083

場所（UCSC）19章: 55.13 – 55.15 Mb7章: 4.51 – 4.52 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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遅骨格筋トロポニンT（sTnT）は、ヒトではTNNT1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]

TNNT1遺伝子はヒト染色体ゲノムの19q13.4に位置し、遅筋骨格筋トロポニンTアイソフォーム（ssTnT）をコードしています。ssTnTは、262個のアミノ酸（最初のメチオニンを含む）からなる約32kDaのタンパク質で、等電点（pI）は5.95です。遅筋骨格筋線維のサルコメアに存在するトロポニン複合体のトロポミオシン結合および細いフィラメントアンカーサブユニットです。 [7] [8] [9] TNNT1遺伝子は脊椎動物の遅筋に特異的に発現しますが、例外として、ヒキガエル（Bufo）の心筋は心筋TnTではなくssTnTを発現します。[10]

進化

脊椎動物には3つの相同遺伝子が進化しており、それぞれが筋型特異的なTnTアイソフォームをコードしている。 [9]各TnTアイソフォーム遺伝子は、トロポニン複合体の阻害サブユニットをコードする3つのトロポニンI [11]アイソフォーム遺伝子のいずれかと染色体DNA上で連鎖し、3つの遺伝子対を形成する。すなわち、速骨格筋TnI (fsTnI)-fsTnT、ssTnI-心筋TnI (cTnT)、およびcTnI-ssTnT遺伝子対である。配列およびエピトープの保存性に関する研究から、筋型特異的なTnTおよびTnIアイソフォームをコードする遺伝子は、fsTnI類似遺伝子対-fsTnT類似遺伝子対の重複から進化した可能性が示唆されている。[12] 3つのTnI-TnT遺伝子対の進化系統は、cTnI-ssTnTが最も新しい[12]ものであり、最も密接に関連していることを示している。[13]

タンパク質配列アライメントにより、TNNT1遺伝子は脊椎動物種間で高度に保存されており（図2）、特に中間領域とC末端領域で顕著である一方、3つの筋肉型アイソフォームは脊椎動物種間で大きく異なっていることが実証された。[8] [9]

選択的スプライシング

哺乳類と鳥類では、TNNT1 遺伝子には合計 14 のエクソンがあり、そのうち N 末端領域の 11 アミノ酸をコードするエクソン 5 が選択的スプライシングを受けて、高分子と低分子量の遅い TnT スプライス フォームが生成されます (Jin、Chen ら、1998)。[14] [15]生化学的研究により、TnT スプライス フォームは中間領域と C 末端領域で異なる分子構造が検出され、TnI とトロポミオシンに対する異なる結合親和性を生み出すことが示されました。[8] [9] ssTnT の選択的スプライス フォームは、生理的および病理学的条件における骨格筋の適応に役割を果たしています。[16]イントロン 5 の選択的アクセプター部位での選択的スプライシングにより、ssTnT の N 末端領域に 1 つのアミノ酸の違いが生成されますが[15] 、その機能的意義は確立されていません。

臨床的意義

TNNT1遺伝子のエクソン11におけるナンセンス変異E180Xは、アーミッシュ・ネマリンミオパチー（ANM）を引き起こします。これは、米国ペンシルベニア州のオールド・オーダー・アーミッシュ集団に最初に発見された、重篤な劣性ネマリンミオパチーです。[17] [18] E180X変異によるssTnTポリペプチド鎖の切断により、トロポミオシン結合部位2 [19]と、C末端領域のTnIおよびトロポニンC（TnC）結合部位が欠損します（図3）。劣性表現型と一致して、切断されたssTnTはミオフィラメントに取り込まれることができず、筋細胞内で完全に分解されます。[20]

Tnnt1遺伝子を標的としたマウスの研究では、ANMの筋障害表現型が再現された。[21] [22] ssTnTヌルマウスでは、横隔膜とヒラメ筋のタイプI遅線維が有意に減少し、タイプII速線維の肥大、疲労性の増加、および遅線維の活発な再生が見られた（Wei、Lu et al。2014）。[21]

最近の症例報告では、アーミッシュ以外の地域でもネマリンミオパチーを引き起こすTNNT1遺伝子の変異が3つ特定されている。エクソン9のナンセンス変異S108Xは、重度の劣性ネマリンミオパチーの表現型を示すヒスパニック系男性患者で確認された。[23]エクソン8とエクソン14の欠失を引き起こす複合ヘテロ接合性TNNT1遺伝子変異を有するオランダ人患者も、ネマリンミオパチーの表現型を呈している。[24] TNNT1遺伝子の再編成（c.574_577 delins TAGTGCTGT）は、タンパク質のC末端切断（L203切断）を引き起こす異常なスプライシングにつながるが、劣性遺伝性のネマリンミオパチーを有する7つの無関係な家族の9人のパレスチナ人患者で報告されている。[25]

図3に示すように、S108X変異はssTnTタンパク質を切断し、E180X変異と同等の機能的構造の喪失を引き起こす。エクソン8の欠失は、中間領域のトロポミオシン結合部位1を破壊する。[19] [26] L203の切断は、TnIおよびTnCの結合部位を欠損させるが、トロポミオシン結合部位1および2は保存される。[19]この新規変異が生体内でアクチン-トロポミオシン細フィラメントに結合できるかどうか、またそれがどのようにして劣性ネマリンミオパチーを引き起こすのかは、今後解明されるべきである。

エクソン5の選択的スプライシングにより、高分子量および低分子量のssTnTスプライス型が産生される。低分子量ssTnTは、シャルコー・マリー・トゥース病の1型（脱髄）では有意に上昇していたが、2型（軸索喪失）では上昇が見られなかった[16]。これは、ミオフィラメントにおけるTnTの構造変化が、神経活動の異常への適応に寄与している可能性を示唆している。

相互作用

TNNT1はPRKG1と相互作用することが示されている。[27]

[28] [29] [30]

注記

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000105048 – Ensembl、2017年5月
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  • GeneReviews/NCBI/NIH/UW のネマリンミオパチーに関するエントリー
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