ADAMTS7

トロンボスポンジンモチーフ7を有するディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ADAMTS7）は、ヒトでは15番染色体上のADAMTS7遺伝子によってコードされる酵素である。[ 1 ]これは多くの組織および細胞型で普遍的に発現している。[ 2 ]この酵素は、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（COMP）[ 3 ]およびTIMP1の分解を触媒する。[ 4 ] ADAMTS7は、複数の組織型における癌および関節炎と関連付けられている。[ 5 ] [ 6 ] ADAMTS7遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27のSNPの1つも含まれている。[ 7 ]

構造

遺伝子

ADAMTS7遺伝子は15番染色体の15q24.2領域に位置し、25個のエクソンから構成されています。[ 1 ]

タンパク質

この 1686アミノ酸からなるタンパク質はADAMTSファミリーに属し、ヒトで知られている 19 のメンバーの 1 つです。ADAMTS タンパク質として、ADAMTS7 には共有プロテイナーゼドメインと補助ドメインが含まれています。プロテイナーゼドメインは、シグナルペプチド、プロドメイン、メタロプロテアーゼドメイン、およびディスインテグリン様ドメインにさらに分けられます。 [ 8 ] 特に、メタロプロテアーゼドメインには、触媒亜鉛イオン(Zn 2+ )を結合するためのシステインスイッチモチーフが結合部位に含まれています。 [ 9 ]このドメインに対して、4 つの水素結合供与部位と 3 つの水素結合受容体部位からなるファーマコフォアモデルが提案されています。プロテイナーゼドメインとは異なり、補助ドメインは ADAMTS タンパク質によって異なり、任意の数のトロンボスポンジン(TSP) タイプ 1 モチーフ、1 つのシステインに富むスペーサードメイン、および特定の ADAMTS タンパク質に固有のその他のドメインが含まれます。[ 8 ] ADAMTS7は特に8つのTSPタイプ1モチーフを有し、スペーサードメインとともに細胞外マトリックスとの密接な相互作用に関与している。[ 9 ]

関数

ADAMTS7は、COMPの上皮成長因子（EGF）ドメインをベイトとして用いた酵母ツーハイブリッドスクリーニングで同定されました。ADAMTS7はメタロプロテアーゼとして、Zn 2+を利用してCOMPを分解するタンパク質分解機能を触媒します。[ 3 ]

血管平滑筋細胞（VSMC）において、ADAMTS7はVSMCの移動を媒介し、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の発症に重要な役割を果たしている。[ 10 ] Ldlr −/−およびApoe −/−高脂血症マウスモデルの両方でAdamts7を欠損すると、アテローム性動脈硬化病変の形成が著しく減少する。さらに、Adamts7 −/−マウスでのワイヤー損傷実験では、新生内膜形成が減少することが示されている。[ 11 ] ADAMTS7とアテローム性動脈硬化症の関連性は、ADAMTS7阻害がヒトにおいてアテローム性動脈硬化症を予防するはずであることを示唆している。[ 11 ]

臨床的意義

特定の miRNA と ADAMTS7 の発現レベルの間には、正常組織では負の相関が見られますが、疾患組織では見られないことから、疾患状態では miRNA と標的の相互作用が変化していることが示唆されます。したがって、これらの miRNA と ADAMTS7 の発現プロファイルは、癌や扁平苔癬を正常組織と区別するための有用な診断ツールとなる可能性があります。[ 12 ] ADAMTS7 は推定癌遺伝子としても特定されており、アジア人にのみ変異していることが報告されており、肝細胞癌の予防と治療に影響を及ぼす可能性があります。[ 5 ] さらに、ADAMTS7 は関節炎の発症に重要な役割を果たしています。[ 6 ]例えば、FGF2/p65/miR-105/Runx2/ADAMTS 軸は、変形性関節症 (OA) の発症に関与していると報告されています。[ 13 ]具体的には、ADAMTS7はOAの発症において腫瘍壊死因子（TNF）-αと正のフィードバックループを形成する。 [ 14 ]

臨床マーカー

ゲノムワイド関連研究により、ADAMTS7が冠動脈疾患のリスク遺伝子座として特定されました。ADAMTS7結合部位の分類に関する研究が行われており、これは冠動脈疾患の新たな治療標的開発への第一歩となる可能性があります。[ 8 ] ヒスパニック系では、冠動脈石灰化とADAMTS7のSNPとの有意な関連性も確認されています。[ 15 ]さらに、ADAMTS7遺伝子を含む27の遺伝子座を組み合わせた多座位遺伝リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人、およびスタチン療法による臨床的ベネフィットの増強が特定されました。この研究は、地域コホート研究（マルメ食事と癌研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいています。[ 7 ]

参考文献

  1. ^ a b「ADAMTS7 ADAMメタロペプチダーゼ（トロンボスポンジン1型モチーフ7）[Homo sapiens (ヒト)] - 遺伝子 - NCBI」www.ncbi.nlm.nih.gov . 2016年10月6日閲覧。
  2. ^ 「BioGPS - あなたの遺伝子ポータルシステム」 . biogps.org . 2016年10月6日閲覧。
  3. ^ a bリュー、チュアンジュ;コン、ウェイ。イラロフ、キリル。ユウ、シュアン。徐、柯。プラザク、リサ。マルク・ファハルド。バントゥー、セーガル。ディ・チェーザレ、ポール・E. (2006-05-01)。「ADAMTS-7: 軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質に直接結合して分解するメタロプロテイナーゼ」。FASEBジャーナル。20 (7): 988–990 .土井: 10.1096/fj.05-3877fje。ISSN 1530-6860。PMC 1483927。PMID 16585064。   
  4. ^シャリフィ、M. アミン;ウィーラー、マイケル。ダン、タンアン。ミリク、エレナ。モッジョ、アルド。サックス、ナジャ。フォン・シャイト、モーリッツ。ヒンタードブラー、ジュリア。ミュラー、フィリップ。ヴェルナー、ジュリア。スティラー、バーバラ。アエラロウ、ズハイル。エルドマン、ジャネット。ザリアーニ、アンドレア。ミラ・グレッティンガー。ラインシャーゲン、ジャネット。ガル、シェラズ。フィリップ・グリボン。メグデッセル、ラース。ベルンハーゲン、ユルゲン。セイガー、ヘンドリック・B.マン、マティアス。シュンケルト、ヘリベルト;ケスラー、トルステン (2023-09-29)。「ADAMTS-7 は TIMP-1 の分解によりアテローム性動脈硬化性プラークの形成を調節します。 」循環研究。133 (8): 674– 686. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.123.322737 . PMC 7615141 . PMID 37675562 .  
  5. ^ a b Yao, Song; Johnson, Christopher; Hu, Qiang; Yan, Li; Liu, Biao; Ambrosone, Christine B.; Wang, Jianmin; Liu, Song (2016-05-26). 「アジア系アメリカ人とヨーロッパ系アメリカ人における肝細胞癌の体細胞変異分布の相違」. Oncotarget . 7 ( 26): 40491– 40499. doi : 10.18632/oncotarget.9636 . ISSN 1949-2553 . PMC 5130022. PMID 27246981 .   
  6. ^ a b Zhang, Yuying; Lin, Jiqiang; Wei, Fanhua (2015-01-01). 「炎症性疾患におけるADAMTS-7の機能と役割」 .炎症メディエーター. 2015 801546. doi : 10.1155/2015/801546 . ISSN 1466-1861 . PMC 4677222. PMID 26696755 .   
  7. ^ a b Mega, Jessica L.; Stitziel, Nathan O.; Smith, J. Gustav; Chasman, Daniel I.; Caulfield, Mark J.; Devlin, James J.; Nordio, Francesco; Hyde, Craig L.; Cannon, Christopher P. (2015-06-06). 「遺伝的リスク、冠動脈性心疾患イベント、およびスタチン療法の臨床的ベネフィット：一次予防および二次予防試験の分析」 Lancet 385 ( 9984): 2264– 2271. doi : 10.1016/S0140-6736(14)61730- X . ISSN 1474-547X . PMC 4608367. PMID 25748612 .   
  8. ^ a b c Müller, Michaela; Kessler, Thorsten; Schunkert, Heribert; Erdmann, Jeanette; Tennstedt, Stephanie (2016-03-11). 「ADAMTS結合部位の分類：選択的ADAMTS7阻害剤への第一歩」. Biochemical and Biophysical Research Communications . 471 (3): 380– 385. Bibcode : 2016BBRC..471..380M . doi : 10.1016/j.bbrc.2016.02.025 . ISSN 1090-2104 . PMID 26872430 .  
  9. ^ a b「ADAMTS7 - トロンボスポンジンモチーフ7前駆体を持つディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ - ホモサピエンス（ヒト） - ADAMTS7遺伝子およびタンパク質」 www.uniprot.org . 2016年10月6日閲覧。
  10. ^王、李;鄭、静港。バイ、シュエ。リュウ、ボー。リュウ・チュアンジュ。徐、青波。朱、易。王、南平。コン、ウェイ (2009-03-13)。「ADAMTS-7 は、バルーン損傷したラット動脈における血管平滑筋細胞の遊走と新生内膜の形成を媒介します。 」循環研究。104 (5): 688–698。土井: 10.1161/CIRCRESAHA.108.188425。ISSN 1524-4571。PMID 19168437。  
  11. ^ a bバウアー、ロバート C.;遠山純一郎；崔、建。チェン、ラン。ヤン、ジフ。チャン、シュアン。ああ、クリスティ。パスコス、ゲオルギオス K.鄭 X. 龍 (2015-03-31)。「ヒトの新規冠動脈疾患遺伝子座であるAdamts7のノックアウトは、マウスのアテローム性動脈硬化を軽減する。 」循環。131 (13): 1202–1213。土井: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012669。ISSN 1524-4539。PMC 4382454。PMID 25712206。   
  12. ^ロイ、ロシュニ;シン、リチャ。チャトパディヤイ、エシタ。レイ、アニンディタ。サーカール、ナボニル・デ;アイヒ、リテシュ。ポール、ランジャン・ラシュミ。パル、ムスミ。ロイ、ビデュット (2016-11-15)。 「マイクロRNAと標的遺伝子発現に基づく口腔癌、前癌組織、正常組織のクラスタリング」。遺伝子。593 (1): 58–63 .土井: 10.1016/j.gene.2016.08.011。ISSN 1879-0038。PMID 27515006。  
  13. ^ジー、クアンボ;徐暁傑。徐、ヤメン。ファン・ジョンイー;カン、レイ。リー、リン。梁、迎春。郭、ジン。ホン、ティアン (2016-06-01)。 「miR-105/Runx2 軸は変形性関節症軟骨における FGF2 誘導性 ADAMTS 発現を媒介する」。分子医学ジャーナル。94 (6): 681–694。土井: 10.1007/s00109-016-1380-9。ISSN 1432-1440。PMID 26816250。S2CID 12969036。   
  14. ^ Lai, Yongjie; Bai, Xiaohui; Zhao, Yunpeng; Tian, Qingyun; Liu, Ben; Lin, Edward A.; Chen, Yuqing; Lee, Brendan; Appleton, C. Thomas (2014-08-01). 「ADAMTS-7は変形性関節症の病因においてTNF-αと正のフィードバックループを形成する」 Annals of the Rheumatic Diseases . 73 (8): 1575– 1584. doi : 10.1136/annrheumdis-2013-203561 . ISSN 1468-2060 . PMC 4418017 . PMID 23928557 .   
  15. ^ワンド、K.;ストラウブ、M.ローマン、CP;メイヤー、CS (2016-02-15)。 「[交感神経性眼炎：ステロイドを含まない免疫抑制剤アザチオプリンによる治療]」。Der Ocularmologe: Zeitschrift der Deutschen Ocularmologischen Gesellschaft。113 (10): 867–869 .土井: 10.1007/s00347-016-0227-7。ISSN 1433-0423。PMID 26879557。S2CID 24394552。   
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