フッ素19核磁気共鳴分光法

フッ素19核磁気共鳴分光法（フッ素NMRまたは^19F NMR）は、フッ素含有化合物の検出と同定に使用される分析技術です。19F^は、その受容性と、陽子核磁気共鳴分光法よりも大きい化学シフト分散のため、 NMR分光法にとって重要な核です。^[1]^[2]^[3]

運用の詳細

¹⁹ Fは核スピン（I）が1 ⁄ 2で、高い磁気回転比を持っています。そのため、この同位体はNMR測定に対して非常に高い応答性を示します。さらに、¹⁹ Fは天然に存在するフッ素のみで構成されています。他に高感度のスピンを持つ同位体は1つだけです。1/2⁠モノアイソトピック（またはほぼモノアイソトピック）のNMR活性核は^1Hと^31Pです^。[4]^[a] 実際、^19F核は、^3H核と^1H核に次いで3番目にNMR感受性の高い核です。

19 F NMR化学シフトは約800 ppmの範囲にわたります。有機フッ素化合物の場合^、その範囲はより狭く、CF _{3基の場合は約-50～-70 ppm、CH}₂ F基の場合は約-200～-220 ppmとなります。スペクトル範囲が非常に広いため、スペクトルの記録において、データ分解能の低下や積分の不正確さといった問題が生じる可能性があります。

^{また、分離された19} F{ ¹ H} および¹ H{ ¹⁹ F} スペクトル、および多重結合相関¹⁹ F- ¹³ C HMBC および空間 HOESY スペクトルを記録することもできます。

化学シフト

文献に記載されている^{19 F NMR 化学シフトは大きく異なり、同じ溶媒中でも 1 ppm 以上変わることが一般的です。}^[5]¹⁹ F NMR 分光法の参照化合物である純CFCl ₃ (0 ppm) ^{[6]は 1950 年代から使用されていますが、}^[7]日常的な測定でそれを測定して展開する方法に関する明確な指示は最近まで存在しませんでした。^[5]フッ素 NMR 分光法における化学シフトに影響を与える要因を調査した結果、溶媒の影響が最も大きいことが明らかになりました (Δδ = ±2 ppm 以上)。^[5] 5 つの内部参照化合物 ( CFCl ₃、C ₆ H ₅ F、PhCF ₃、C ₆ F ₆、CF ₃ CO ₂ H ) を含む溶媒固有の参照表が作成されており、 Δδ = ±30 ppb の精度で再現性のある参照が可能です。^[5]_CFCl3の化学シフトは溶媒によっても影響を受けるため、溶解したCFCl3を参照化合物として使用する場合は、純粋なCFCl3（0 ppm）の化学シフトに注意する必要があります_。 [ ₅ ]^純粋_な CFCl3に対して測定された化学シフトの例：^[5]

_{純CFCl 3} [ppm]に対する参照表の抜粋
	CFCl3	C ₆ H ₅ F	PhCF ₃	C ₆ F ₆	CF ₃ CO ₂ H
溶媒	[ppm]	[ppm]	[ppm]	[ppm]	[ppm]
CDCl3	0.65	−112.96	−62.61	−161.64	−75.39
CD ₂ Cl ₂	0.02	−113.78	−62.93	−162.61	−75.76
C ₆ D ₆	−0.19	−113.11	−62.74	−163.16	−75.87
アセトン-d ₆	−1.09	−114.72	−63.22	−164.67	−76.87

11種類の重水素化溶媒中の参照化合物の化学シフトの完全なリストについては、引用文献を参照してください。^[5]

240種類以上のフッ素化合物の化学シフトを適切に参照した簡潔なリストも最近提供されました。^[5]

化学シフト予測

^{19 F NMR化学シフトは}¹ H NMRシフトよりも予測が困難です。具体的には、¹⁹ F NMRシフトは電子励起状態からの寄与に強く影響されるのに対し、¹ H NMRシフトは反磁性の寄与が支配的です。^[8]

フルオロメチル化合物

¹⁹ F ₃ C−R基の化学シフト
−R	δ（ppm）
H	−78
CH ₃	−62
CH ₂ CH ₃	−70
CH ₂ NH ₂	−72
CH ₂ OH	−78
CH=CH ₂	−67
C≡CH	−56
CF3	−89
CF ₂ CF ₃	−83
F	−63
塩素	−29
Br	−18
私	−5
おお	−55
NH ₂	−49
SH	−32
C(=O)Ph	−58
C(=O)CF ₃	−85
C(=O)OH	−77
C(=O)F	−76
C(=O)OCH ₂ CH ₃	−74

¹⁹ F ₂ CH−R基の化学シフト
−R	δ（ppm）
H	−144
CH ₃	−110
CH ₂ CH ₃	−120
CF3	−141
CF ₂ CF ₃	−138
C(=O)OH	−127

¹⁹ FH ₂ C−R基の化学シフト
−R	δ（ppm）
H	−268
CH ₃	−212
CH ₂ CH ₃	−212
CH ₂ OH	−226
CF3	−241
CF ₂ CF ₃	−243
C(=O)OH	−229

フルオロアルケン

ビニル系フッ素置換基の場合、以下の式で^19F化学シフトを推定することができます。ここで、 Zは記載された位置の置換基の統計的置換基化学シフト（SSCS）、Sは相互作用因子です。^[9]この式で使用する代表的な値を以下の表に示します。^[10] $\delta _{C=CF}~[{\text{ppm}}]=-133.9+Z_{\text{cis}}+Z_{\text{trans}}+Z_{\text{gem}}+S_{\text{cis/trans}}+S_{\text{cis/gem}}+S_{\text{trans/gem}},$

フルオロアルケン置換基のSSCS値
置換基R	Z_シス	Z_トランス	Z_ジェム
−H	−7.4	−31.3	49.9
−CH ₃	−6.0	−43.0	9.5
−CH=CH ₂	—	—	47.7
−Ph	−15.7	−35.1	38.7
−CF ₃	−25.3	−40.7	54.3
−F	0	0	0
−Cl	−16.5	−29.4	—
−Br	−17.7	−40.0	—
−私	−21.3	−46.3	17.4
−OCH ₂ CH ₃	−77.5	—	84.2

フルオロアルケン置換基の相互作用因子
置換基	置換基	S_{シス/トランス}	S_{シス/ゲム}	S_{トランス/ジェム}
−H	−H	−26.6	—	2.8
−H	−CF ₃	−21.3	—	—
−H	−CH ₃	—	11.4	—
−H	−OCH ₂ CH ₃	−47.0	—	—
−H	−Ph	−4.8	—	5.2
−CF ₃	−H	−7.5	−10.6	12.5
−CF ₃	−CF ₃	−5.9	−5.3	−4.7
−CF ₃	−CH ₃	17.0	—	—
−CF ₃	−Ph	−15.6	—	−23.4
−CH ₃	−H	—	−12.2	—
−CH ₃	−CF ₃	—	−13.8	−8.9
−CH ₃	−Ph	—	−19.5	−19.5
−OCH ₂ CH ₃	−H	−5.1	—	—
−Ph	−H	—	—	20.1
−Ph	−CF ₃	−23.2	—	—

フルオロベンゼン

芳香族フッ素原子、特にフェニルフルオリドの¹⁹ F化学シフトを決定する際に、近似値を求める別の式があります。「有機化合物の構造決定」 ^[10]から引用したこの式は、 Zがフッ素原子に対する所定の位置にある置換基のSSCS値であることを示しています。この式で用いられる代表的な値を以下の表に示します。^[10] $\delta _{F}~[{\text{ppm}}]=-113.9+\Sigma Z_{\text{ortho}}+\Sigma Z_{\text{meta}}+\Sigma Z_{\text{para}},$

フルオロベンゼン置換基のSSCS値
置換基	Z_オルソ	Z_メタ	Z_パラ
−CH ₃	−3.9	−0.4	−3.6
−CH=CH ₂	−4.4	0.7	−0.6
−F	−23.2	2.0	−6.6
−Cl	−0.3	3.5	−0.7
−Br	7.6	3.5	0.1
−私	19.9	3.6	1.4
−ああ	−23.5	0	−13.3
−OCH ₃	−18.9	−0.8	−9.0
−NH ₂	−22.9	−1.3	−17.4
−NO ₂	−5.6	3.8	9.6
−CN	6.9	4.1	10.1
−SH	10.0	0.9	−3.5
−CH(=O)	−7.4	2.1	10.3
−C(=O)CH ₃	2.5	1.8	7.6
−C(=O)OH	2.3	1.1	6.5
−C(=O)NH ₂	0.5	−0.8	3.4
−C(=O)OCH ₃	3.3	3.8	7.1
−C(=O)Cl	3.4	3.5	12.9

上記のデータは、一部の傾向と分子の代表的な例に過ぎません。19 F化学シフトのより包括的な傾向については、他の情報源やデータ表を参照してください^。なお、歴史的に、ほとんどの文献では負の値を使用する慣例が変更されています。したがって、他の情報源で報告されている値の符号には注意が必要です。^[8]

スピン-スピン結合

¹⁹ F- ^{19 F 結合定数は、一般に}¹ H- ¹ H 結合定数より大きい。長距離¹⁹ F- ¹⁹ F 結合（² J、³ J、⁴ J、さらには⁵ J）がよく観測される。一般に、結合距離が長いほど、値は小さくなる。^{[11]水素はフッ素と結合し、これは}¹⁹ F スペクトルでよく見られる。ジェミナル水素では、結合定数は 50 Hz ほど大きくなることがある。他の原子核もフッ素と結合する可能性があるが、分離実験を行うことでこれを防ぐことができる。フッ素 NMR は、炭素と陽子の両方を分離して実行するのが一般的である。フッ素原子は互いに結合することもできる。フッ素原子間では、同核結合定数は水素原子の場合よりもはるかに大きい。ジェミナルフッ素の J 値は通常 250～ 300 ^Hz^[11] 引用文献は以下に記載する。

生化学および医療への応用

フッ素19は、フッ素標識タンパク質の構造と動態を調べるためにしばしば用いられてきた。タンパク質に組み込まれたフッ素化アミノ酸としては、3-フルオロフェニルアラニン、4-フルオロフェニルアラニン、6-フルオロトリプトファン、5-フルオロトリプトファン、3-フルオロチロシン、5-フルオロロイシン、トリフルオロエチルグリシン、トリフルオロメチオニン、ジフルオロメチオニン、2-フルオロヒスチジンなどが挙げられる。置換反応は多くの場合リボソームを介して行われ、CF結合の方がやや長いものの、HとFはサイズが似ているため、容易に置換反応が進行する。^[12]^[13]

生体内磁気共鳴分光法とイメージング（¹⁹F MRS / MRI)

生体内磁気共鳴分光法は、実験室でのNMRによく似た技術ですが、サンプルは生体内（in vivo）に存在します。一方、磁気共鳴画像法はより複雑な技術であり、体全体におけるMR信号の空間分布を得ることができます。MRIでは一般的にH信号を取得します^が、スピン数が0以外の他の核種も取得できます。

天然フッ素はモノアイソトピックであり、唯一の非放射性核種（¹⁹ F）はスピン数が1/2で、非常に高い磁気回転比（¹ Hの約93% ）を有する。そのため、^{19 F MRS/MRIは、}¹ H MRS/MRIと同じハードウェアを用いても比較的容易に取得できる。^[14]

体内の天然フッ素バックグラウンドはごくわずかです。体内のフッ素のほとんどは歯や骨に存在し、T2_緩和時間が非常に短いため、ほとんどの¹⁹ F MRI/MRS技術では実質的に検出されません。^[15]このため、^{19 F MRI/MRSはバックグラウンド干渉を受けず、フッ素化}生体異物（人工化合物）のモニタリングに使用できます。

生体内 ¹⁹ F MRI/MRS は一般的な技術ではありませんが、これらの方法はフッ素化薬物の定量と位置の特定、および代謝状態の区別が可能です。^[16]^[17]例えば、5-フルオロウラシルの生体内薬物動態と代謝の研究に使用されています。^[18]生体内¹⁹ F MRSを用いたフレロキサシンの生物学的半減期の推定値(14.2 ± 2.4) ^[19]は、他の方法で決定された値とよく一致しました。^{[20]フッ素化ポリマーであるポリ (2,2-ジフルオロエチル) アクリルアミドは、}生体内¹⁹ F MRSを用いた生物学的半減期が約 200 日であり、^[21]生体内蛍光イメージングによる推定値 (150 ± 20 日) と一致しています。^[22]同様に、^{19 F MRS/MRI はフッ素化物質の}生体内分解を追跡するために使用されています。^[23]

注記

^ ⁸⁹ Y、¹⁰³ Rh、¹⁶⁹ Tmの核もモノアイソトピックであり、スピン⁠1/2⁠ですが、磁気回転比は非常に低いです。

参考文献

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