フラビンアデニンジヌクレオチド
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol） | |
| 1208946 | |
| チェビ | |
| チェムブル | |
| ケムスパイダー | |
| ドラッグバンク | |
| ECHA 情報カード | 100.005.149 |
| EC番号 |
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| 108834 | |
| ケッグ | |
| メッシュ | フラビン-アデニン+ジヌクレオチド |
PubChem CID | |
| ユニイ | |
CompToxダッシュボード（EPA） | |
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| プロパティ | |
| C 27 H 33 N 9 O 15 P 2 | |
| モル質量 | 785.557 g·mol −1 |
| 外観 | 白色のガラス質結晶 |
| ログP | -1.336 |
| 酸性度（ p Ka ） | 1.128 |
| 塩基度（p K b） | 12.8689 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。 | |
生化学において、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）は、様々なタンパク質に結合した酸化還元活性補酵素であり、代謝におけるいくつかの酵素反応に関与しています。フラビンタンパク質は、フラビン基を含むタンパク質であり、FADまたはフラビンモノヌクレオチド（FMN）の形態をとります。多くのフラビンタンパク質が知られており、コハク酸脱水素酵素複合体、α-ケトグルタル酸脱水素酵素、およびピルビン酸脱水素酵素複合体の構成要素です。
FADは、完全に酸化された形態（FAD）と完全に還元され二水素化された形態（FADH 2 ）という2つの一般的な酸化状態で存在します。その他の酸化状態としては、N-オキシド状態やセミキノン状態などがあります。[ 1 ] FADは完全に酸化された状態で、2つの電子と2つのプロトンを受け入れてFADH 2になります。セミキノン（FADH ·）は、FADの還元またはFADH 2の酸化によって、それぞれ1つの電子と1つのプロトンを受け入れるか、または与えることで形成されます。しかし、一部のタンパク質は、フラビン補因子の超酸化形態であるフラビン-N(5)-オキシドを生成し、維持します。[ 2 ] [ 3 ]
歴史
フラボプロテインは、1879年に牛乳の成分を分離することによって初めて発見されました。乳白色であることと黄色の色素であることから、当初はラクトクロムと呼ばれていました。[ 4 ]黄色色素の原因となる分子の特定において科学界が実質的な進歩を遂げるまでには50年かかりました。1930年代には、フラビンやニコチンアミドの誘導体の構造と、それらの酸化還元触媒における必須の役割が多数発表され、補酵素研究の分野が開始されました。ドイツの科学者オットー・ワールブルクとウォルター・クリスチャンは、1932年に細胞呼吸に必要な酵母由来の黄色タンパク質を発見しました。彼らの同僚ヒューゴ・テオレルはこの黄色酵素をアポ酵素と黄色色素に分離し、酵素も色素も単独ではNADHを酸化できないが、混ぜると活性が回復することを示しました。1937年、テオレルは色素がリボフラビンのリン酸エステルであるフラビンモノヌクレオチド（FMN）であることを確認しました。これは酵素補因子の最初の直接的な証拠でした。[ 5 ]その後、ワールブルクとクリスチャンは1938年に同様の実験によりFADがD-アミノ酸酸化酵素の補因子であることを発見しました。[ 6 ]ワールブルクのニコチンアミドと水素化物転移の関係に関する研究とフラビンの発見は、40年代と50年代の多くの科学者が大量の酸化還元生化学を発見し、クエン酸回路やATP合成などの経路でそれらを結び付ける道を開いた。
プロパティ
フラビンアデニンジヌクレオチドは、アデニンヌクレオチド（アデノシン一リン酸）と、リン酸基で架橋されたフラビンモノヌクレオチド（FMN）の2つの部分からなる。アデニンは1'炭素で環状リボースに結合し、リン酸は5'炭素でリボースに結合してアデニンヌクレオチドを形成する。リボフラビンは、イソアロキサジンとリビトール間の炭素-窒素（CN）結合によって形成される。次にリン酸基は末端リボース炭素に結合し、FMNを形成する。イソアロキサジンとリビトール間の結合はグリコシド結合ではないと考えられるため、フラビンモノヌクレオチドは正確にはヌクレオチドではない。[ 7 ]このためジヌクレオチドという名称は誤解を招きやすいが、フラビンモノヌクレオチド基は、構造と化学的性質においてヌクレオチドに非常に近い。
FADは、 2 H +と2 e −の添加によりFADH 2に還元されます。FADH 2は、1 H +と1 e −の損失によって酸化され、FADHを形成します。FAD形態は、1 H +と1 e −のさらなる損失によって再生成されます。FADの形成は、フラビン-N（5）-オキシドの還元と脱水によっても起こります。[ 8 ]酸化状態に基づいて、フラビンは水溶液中で特定の色になります。フラビン-N（5）-オキシド（過酸化）は黄橙色、FAD（完全酸化）は黄色、FADH（半還元）はpHに基づいて青または赤になり、完全に還元された形は無色です。[ 9 ] [ 10 ]形態の変化は、他の化学的性質に大きな影響を与える可能性があります。例えば、FAD の完全酸化型は求核攻撃を受けやすく、完全還元型の FADH 2は高い分極率を持ちますが、半還元型は水溶液中で不安定です。[ 11 ] FAD は芳香族環系ですが、FADH 2 はそうではありません。[ 12 ]これは、芳香族構造が提供する共鳴による安定化がなく、FADH 2 のエネルギーが大幅に高いことを意味します。FADH 2はエネルギーを運ぶ分子です。なぜなら、一度酸化されると芳香族性を取り戻し、この安定化によって表されるエネルギーを放出するからです。
FADとその変異体の分光学的特性により、UV-VIS吸収分光法や蛍光分光法を用いた反応モニタリングが可能となる。FADの各形態はそれぞれ異なる吸光スペクトルを持ち、酸化状態の変化を容易に観察することができる。 [ 11 ] FADの主要な局所的吸光度極大は450 nmで観測され、吸光係数は11,300 M −1 cm −1である。[ 13 ]フラビンは一般に、結合していない状態では蛍光活性を示す（フラビン核酸誘導体に結合したタンパク質はフラボタンパク質と呼ばれる）。この特性は、タンパク質結合を調べる際に利用でき、結合状態になると蛍光活性が失われるのを観察することができる。[ 11 ]酸化フラビンは約450 nmで高い吸光度を示し、約515～520 nmで蛍光を発する。[ 9 ]
化学状態
生物系において、FADは完全に酸化された状態ではH +およびe −の受容体として、FADHの状態では受容体または供与体として、そして還元されたFADH 2の状態では供与体として機能します。下の図は、FADが受け得る潜在的な変化をまとめたものです。
上記に示した反応に加えて、FADの他の反応形態も生成され、消費されます。これらの反応には、電子の移動と化学結合の形成／切断が関与しています。これらの反応機構を通じて、FADは生物系における化学反応に寄与することができます。以下の図は、FADが関与する可能性のあるいくつかの作用の一般的な形態を示しています。
メカニズム1と2は水素化物獲得を表し、分子は1つの水素化物イオンを獲得します。メカニズム3と4はラジカル形成と水素化物喪失を表します。ラジカル種は不対電子原子を含み、化学的に非常に活性です。水素化物喪失は、前述の水素化物獲得の逆のプロセスです。最後の2つのメカニズムは、求核付加と炭素ラジカルを用いた反応を示しています。
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生合成
FAD は、リボフラビンから派生した別の分子であるフラビンモノヌクレオチドとともに、酵素補因子として重要な役割を果たしている。 [ 8 ]細菌、真菌および植物はリボフラビンを生成できるが、ヒトなどの他の真核生物はそれを生成する能力を失っている。[ 9 ]そのため、ヒトはビタミン B2 としても知られるリボフラビンを食事から摂取する必要がある。[ 14 ]リボフラビンは通常小腸で摂取され、キャリアタンパク質を介して細胞に輸送される。[ 9 ]リボフラビンキナーゼ(EC 2.7.1.26) がリボフラビンにリン酸基を付加してフラビンモノヌクレオチドを生成し、次にFAD シンテターゼがアデニンヌクレオチドを付加する。どちらのステップでもATPが必要である。[ 9 ]細菌は通常 1 つの二機能性酵素を有するが、古細菌および真核生物は通常 2 つの異なる酵素を用いる。[ 9 ]現在の研究では、細胞質とミトコンドリアに異なるアイソフォームが存在することが示唆されています。[ 9 ] FADは両方の場所で合成され、必要に応じて輸送される可能性があります。[ 11 ]
関数
フラビンタンパク質は、フラビン基の独特で多様な構造を利用して、困難な酸化還元反応を触媒します。フラビンは複数の酸化還元状態を持つため、1つまたは2つの電子、水素原子、またはヒドロニウムイオンの移動を伴うプロセスに関与することができます。完全に酸化されたフラビン環のN5およびC4aも求核攻撃を受けやすいです。[ 15 ] フラビン基のこの多様なイオン化および修飾は、イソアロキサジン環系と、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を含むフラビンの結合時にその運動パラメータを劇的に変化させるフラビンタンパク質の能力に起因しています。
ゲノム中のフラビン依存性タンパク質をコードする遺伝子の数は種によって異なり、0.1% - 3.5% の範囲で変動しますが、ヒトでは 90 個のフラビンタンパク質をコードする遺伝子が存在します。[ 16 ] FAD はフラビンのより複雑で豊富な形態であり、フラビンプロテオーム全体の 75% [ 16 ]およびヒトがコードするフラビンタンパク質の 84% に結合することが報告されています。[ 17 ] 培養された様々な哺乳類細胞株における遊離または非共有結合フラビンの細胞濃度は、FAD (2.2-17.0 amol/細胞) および FMN (0.46-3.4 amol/細胞) と報告されています。[ 18 ]
FAD はNAD+よりも還元電位が高く、非常に強力な酸化剤です。細胞はこれを、CC 結合からアルケンへの脱水素反応など、エネルギー的に困難な多くの酸化反応に利用します。FAD 依存性タンパク質は、電子伝達、DNA 修復、ヌクレオチド生合成、脂肪酸のベータ酸化、アミノ酸異化、およびCoA、 CoQ 、ヘム基などの他の補因子の合成など、さまざまな代謝経路で機能します。よく知られている反応の 1 つはクエン酸回路(TCA 回路またはクレブス回路としても知られる)の一部です。コハク酸脱水素酵素 (電子伝達系の複合体 II ) は、コハク酸からフマル酸への酸化を触媒するために共有結合した FAD を必要とし、これをユビキノンからユビキノールへの還元と共役させます。[ 11 ]この酸化から得られた高エネルギー電子は、FAD を FADH 2に還元することによって瞬間的に蓄えられます。その後、 FADH 2はFADに戻り、その2つの高エネルギー電子を電子伝達系に送ります。FADH 2のエネルギーは、酸化的リン酸化によって1.5当量のATP [ 19 ]を生成するのに十分です。一部の酸化還元フラボタンパク質は、脂肪酸のβ酸化やロイシン（イソバレリルCoA脱水素酵素）、イソロイシン（短鎖/分岐鎖アシルCoA脱水素酵素）、バリン（イソブチリルCoA脱水素酵素）、リジン（グルタリルCoA脱水素酵素）などのアミノ酸の異化に関与するアセチルCoA脱水素酵素のように、FADに非共有結合します。[ 20 ] 代謝を制御するFAD依存性酵素のさらなる例としては、グリセロール-3-リン酸脱水素酵素（トリグリセリド合成）とプリンヌクレオチド分解に関与するキサンチンオキシダーゼがある。[ 21 ] FADがフラビンタンパク質において果たす非触媒機能としては、構造的役割、または生物時計や発達を制御する青色光感受性光受容体、生物発光細菌における光生成への関与などがある。[ 20 ]
フラボプロテイン
フラボタンパク質は、補欠分子族としてFMN分子またはFAD分子を有しており、この補欠分子族は強固に結合している場合もあれば、共有結合している場合もあります。フラボタンパク質の約5～10%のみが共有結合したFADを有していますが、これらの酵素はより強い酸化還元能を有しています。[ 11 ]場合によっては、FADは活性部位の構造的支持を提供したり、触媒反応中の中間体の安定化に寄与したりします。[ 20 ]入手可能な構造データに基づくと、既知のFAD結合部位は200種類以上に分類できます。[ 22 ]
ヒトゲノムには90種類のフラボタンパク質がコードされており、そのうち約84%はFAD、約16%はFMNを必要とし、5種類のタンパク質は両方の存在を必要とします。[ 17 ]フラボタンパク質は、その酸化還元能のため、主にミトコンドリアに存在します。 [ 17 ]すべてのフラボタンパク質のうち、90%は酸化還元反応を行い、残りの10%はトランスフェラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼです。[ 16 ]
炭素-ヘテロ原子結合の酸化
炭素-窒素
モノアミン酸化酵素（MAO）は、ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンの分解における生物学的重要性から、広く研究されているフラビン酵素である。MAOは第一級、第二級、第三級アミンを酸化し、非酵素的にイミンをアルデヒドまたはケトンに加水分解する。このクラスの酵素は広く研究されているが、その作用機序についてはいまだ議論が続いている。ラジカル機構と求核機構の2つの機構が提唱されている。ラジカル機構は、ラジカル中間体の存在を示すスペクトルや電子常磁性共鳴の証拠が存在しないため、あまり一般的に受け入れられていない。求核機構は、基質の求核性を高めると予想される2つのチロシン残基を変異させる部位特異的変異誘発研究によって支持されているため、より支持されている。[ 23 ]
炭素-酸素
グルコースオキシダーゼ（GOX）は、β-D-グルコースをD-グルコノ-δ-ラクトンに酸化する反応を触媒し、同時に酵素に結合したフラビンを還元する。GOXはホモ二量体として存在し、各サブユニットは1つのFAD分子に結合する。結晶構造は、FADが二量体界面付近の酵素の深いポケットに結合することを示している。研究により、FADを8-ヒドロキシ-5-カルバ-5-デアザFADに置換すると、反応の立体化学はフラビンのre面と反応することで決定されることが示された。この反応回転の過程で、中性およびアニオン性のセミキノンが観察され、ラジカル機構を示唆している。[ 23 ]
炭素硫黄
プレニルシステインリアーゼ（PCLase）は、プレニルシステイン（タンパク質修飾）の分解を触媒し、イソプレノイドアルデヒドと遊離したシステイン残基を標的タンパク質上に形成する。FADはPCLaseに非共有結合している。フラビンの反応機構に関する研究は多く行われていないが、提案されている機構を以下に示す。プレニル基のC1位からFADへのヒドリド転移が提案されており、その結果、フラビンはFADH 2に還元される。COformEDは、隣接する硫黄原子によって安定化されたカルボカチオンである。その後、FADH 2 は分子状酸素と反応し、酸化酵素を回復させる。[ 23 ]
炭素炭素
UDP-N-アセチレノールピルビルグルコサミン還元酵素（MurB）は、NADPH依存的にエノールピルビル-UDP-N-アセチルグルコサミン（基質）を対応するD-ラクチル化合物UDP-N-アセチルムラミン酸（生成物）へと還元する反応を触媒する酵素である。MurBはモノマーであり、1つのFAD分子を含む。基質を生成物に変換するには、まずNADPHがFADを還元する必要がある。NADP +が解離すると、基質が結合し、還元されたフラビンが生成物を還元する。[ 23 ]
チオール/ジスルフィド化学
グルタチオン還元酵素（GR）は、グルタチオンジスルフィド（GSSG）をグルタチオン（GSH）に還元する反応を触媒する。GRはこの反応を促進するためにFADとNADPHを必要とする。まず、NADPHからFADへ水素化物を転移させる必要がある。還元されたフラビンは求核剤としてジスルフィドを攻撃し、C4a-システイン付加物を形成する。この付加物が脱離すると、フラビン-チオレート電荷移動錯体が形成される。[ 23 ]
電子移動反応
モノオキシゲナーゼ（水酸化）反応を触媒するシトクロムP450型酵素は、FADからP450への2つの電子の移動に依存しています。真核生物には2種類のP450系が存在します。小胞体に位置するP450系は、FADとFMNの両方を含むシトクロムP-450還元酵素（CPR）に依存しています。還元されたFAD（FADH 2 ）の2つの電子は1つずつFMNに渡され、その後、FMNからP450のヘムに1つの電子が渡されます。[ 24 ]
ミトコンドリアに存在するP450システムは、2つの電子伝達タンパク質、すなわちFADを含む副腎皮質ドキシン還元酵素（AR）と、副腎皮質ドキシンと呼ばれる小さな鉄硫黄基を含むタンパク質に依存している。FADはARのFAD結合ドメインに埋め込まれている。[ 25 ] [ 26 ] ARのFADは、ARのNADP結合ドメインに結合するNADPHから2つの電子が伝達されてFADH 2に還元される。この酵素の構造は、効率的な電子伝達のために電子供与体NADPHと受容体FADの配置を正確に維持するように高度に保存されている。[ 26 ]還元されたFADの2つの電子は1つずつ副腎皮質ドキシンに伝達され、副腎皮質ドキシンがミトコンドリアP450のヘム基に1つの電子を供与する。[ 27 ]
ミクロソーム還元酵素とミトコンドリアP450還元酵素の構造は完全に異なり、相同性は見られません。[ 24 ]
酸化還元
p-ヒドロキシ安息香酸水酸化酵素（PHBH）は、p-ヒドロキシ安息香酸（p OHB）を3,4-ジヒドロキシ安息香酸（3,4-ジOHB）に酸化する反応を触媒する。この反応にはFAD、NADPH、そして分子状酸素が必要となる。NADPHはまずFADと等価の水素化物を転移し、FADH −を生成する。次にNADP + が酵素から解離する。還元されたPHBHは分子状酸素と反応し、フラビン-C(4a)-ヒドロペルオキシドを生成する。フラビンヒドロペルオキシドは速やかにp OHBを水酸化し、その後水を除去して酸化フラビンを再生する。[ 23 ]フラビンを介した別の酸化機構としては、フラビン-C(4a)-(ヒドロ)ペルオキシドではなく、フラビン-N(5)-オキシドを用いるものがある。 [ 2 ] [ 3 ]
非酸化還元
コリスミ酸合成酵素（CS）は、シキミ酸経路の最終段階であるコリスミ酸の生成を触媒する。CSには2つの種類が知られており、どちらもFMNを必要とするが、還元剤としてNADPHを必要とするかどうかは両者で異なる。CSの合成機構として提案されているのはラジカル種である。ラジカルフラビン種は、基質類似体を用いずに分光学的に検出されていないことから、その寿命は短いと考えられる。しかし、フッ素化基質を用いると、中性のフラビンセミキノンが検出された。[ 23 ]
複合フラボ酵素
グルタミン酸合成酵素は、L-グルタミンを窒素源として、2-オキソグルタル酸をL-グルタミン酸に変換する反応を触媒する。すべてのグルタミン酸合成酵素は、鉄硫黄クラスターとFMNを含む鉄硫黄フラビンタンパク質である。グルタミン酸合成酵素は、その配列と生化学的性質に基づいて3つのクラスに分類される。この酵素にも3つのクラスがあるが、すべて同じメカニズムで機能し、FMNを最初に還元する反応が異なるだけであると考えられている。この酵素は2つのグルタミン酸分子を生成する。1つはグルタミンの加水分解（グルタミン酸とアンモニアを生成）によるもので、もう1つは2-オキソグルタル酸を攻撃する最初の反応で生成されたアンモニアによるもので、このアンモニアはFMNによってグルタミン酸に還元される。[ 23 ]
臨床的意義
フラボプロテイン関連疾患
フラビンタンパク質の重要性を考えると、約 60% のヒトフラビンタンパク質が変異してヒトの疾患を引き起こすことは驚くことではありません。[ 17 ] 場合によっては、これはFAD または FMN に対する親和性の低下によるものであり、そのためリボフラビンの過剰摂取により、多重アシル CoA 脱水素酵素欠損症などの疾患の症状が軽減される可能性があります。[ 9 ] さらに、リボフラビン欠乏症自体 (およびその結果としての FAD と FMN の不足) は健康上の問題を引き起こす可能性があります。[ 9 ]たとえば、ALS患者では、FAD 合成レベルが低下しています。[ 9 ] これらの経路は両方とも、発達または胃腸の異常、脂肪分解の失敗、貧血、神経系の問題、癌または心臓病、片頭痛、視力の低下、皮膚病変など、さまざまな症状を引き起こす可能性があります。[ 9 ] そのため、製薬業界では、特定のケースで食事を補うためにリボフラビンを製造しています。 2008年、リボフラビンの世界需要は年間6,000トンで、生産能力は10,000トンでした。[ 4 ]この1億5,000万～5億ドルの市場は、医療用途だけでなく、農業における動物飼料のサプリメントや食品着色料としても使用されています。[ 4 ]
医薬品設計
一般的な抗生物質に対する細菌の抗生物質耐性が増加するにつれて、抗菌薬の新しい設計は科学研究において引き続き重要になっています。FADを使用する特定の代謝タンパク質（複合体II）は細菌の毒性にとって不可欠であるため、FAD合成を標的とするかFAD類似体を作成することは有用な調査領域となる可能性があります。[ 28 ]科学者は既に、FADが結合すると通常2つの構造をとることを決定しました。それは、分子が基本的に半分に折りたたまれ、アデニンとイソアロキサジン環が積み重ねられる、拡張型またはバタフライ型構造です。[ 14 ] 同様に結合できるがタンパク質機能を許容しないFAD模倣物は、細菌感染を阻害する有用なメカニズムとなる可能性があります。[ 14 ] あるいは、FAD合成を阻害する薬剤で同じ目的を達成できます。これは特に興味深いことです。なぜなら、ヒトと細菌のFAD合成は非常に異なる酵素に依存しているため、細菌のFAD合成酵素を標的とした薬剤がヒトのFAD合成酵素を阻害する可能性は低いからです。[ 29 ]
オプトジェネティクス
オプトジェネティクスは、非侵襲的な方法で生物学的イベントを制御することを可能にする。[ 30 ] この分野は近年、青色光利用FADドメイン（BLUF）などの光感受性を誘発するものを含む多くの新しいツールによって進歩した。BLUFは、植物や細菌の光受容体に由来する100～140個のアミノ酸配列をコードしている。 [ 30 ]他の光受容体 と同様に、光はBLUFドメインの構造変化を引き起こし、下流の相互作用を阻害する。[ 30 ]現在の研究では、BLUFドメインが付加されたタンパク質と、さまざまな外部要因がタンパク質にどのように影響するかが調査されている。[ 30 ]
治療モニタリング
体内には、トリプトファン、コラーゲン、FAD、NADH 、ポルフィリンなど、蛍光を発する分子が数多く存在します。[ 31 ] 科学者たちは、これらの分子を用いて疾患の進行や治療効果をモニタリングしたり、診断に役立てたりしてきました。例えば、FADとNADHの蛍光は正常組織と口腔粘膜下線維症で異なり、これは浸潤性口腔癌の初期症状です。[ 31 ]そのため、医師は標準的な生検 ではなく、蛍光を診断の補助や治療のモニタリングに利用してきました。[ 31 ]
追加画像
- FADH 2
参照
参考文献
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外部リンク
- PDB内のタンパク質に結合したFAD
- NIH化学物質データベースのFADエントリ