RNASEH2B

RNASEH2B
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスRNASEH2B、AGS2、DLEU8、リボヌクレアーゼH2サブユニットB
外部IDオミム：610326; MGI : 1914403;ホモロジーン: 41572;ジーンカード：RNASEH2B; OMA :RNASEH2B - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

79621

67153

アンサンブル

ENSG00000136104

ENSMUSG00000021932

ユニプロット

Q5TBB1
Q8N451

Q80ZV0

RefSeq (mRNA)

NM_001142279
NM_024570

NM_026001

RefSeq（タンパク質）

NP_001135751
NP_078846
NP_078846.2

NP_080277

場所（UCSC）13章: 50.91 – 51.02 Mb14章: 62.53 – 62.61 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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リボヌクレアーゼH2サブユニットBは、ヒトにおいてRNASEH2B遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] RNase H2は、1つの触媒サブユニット（A）と2つの非触媒サブユニット（BおよびC ）から構成され、RNA:DNAハイブリッドのRNAを分解する。RNase H2の非触媒サブユニットBは、DNA複製および修復に関与すると考えられている。[5]

この遺伝子の変異は、エカルディ・グティエール症候群2型（AGS2）の原因となる。 [5] [6]

構造

RNASEH2Bタンパク質は、ヘテロ三量体RNase H2複合体の補助サブユニットであり、触媒サブユニットRNASEH2Aと別の補助サブユニットRNASEH2Cを含む。[7] [8]構造的には、RNASEH2BはRNASEH2Cと安定したヘテロ二量体を形成し、 RNASEH2AのC末端延長部と統合された絡み合った三重βバレルフォールドに寄与する。[7]この構造は複合体を安定化し、酵素活性を可能にする。RNASEH2Bの重要な機能的特徴は、増殖細胞核抗原（PCNA）に直接結合するC末端PIPボックス（PCNA相互作用ペプチド）モチーフである。[9]この相互作用により、RNase H2は複製フォーカスに局在し、DNA複製および修復中に誤って取り込まれたリボヌクレオチドを処理する役割を確実にする。[9]

関数

RNASEH2Bタンパク質は、 RNase H2酵素複合体の非触媒補助サブユニットとして機能し、DNA複製および修復中のゲノム安定性の維持に重要です。RNASEH2A （触媒サブユニット）およびRNASEH2Cとヘテロ三量体複合体を形成し、RNASEH2BとRNASEH2CはRNASEH2Aの酵素活性の安定化に不可欠な構造的足場を形成します。[10] RNASEH2Bの重要な特徴は、C末端のPIPボックスモチーフであり、これが増殖細胞核抗原（PCNA）に直接結合し、RNase H2複合体をDNA複製フォーカスに局在させます。[10]この相互作用により、酵素は誤って取り込まれたリボヌクレオチドをDNAから連続的に除去することができ、複製DNAポリメラーゼが7,600ヌクレオチドあたり約1の割合でリボヌクレオチドを誤って取り込むことを考えると、これは重要な機能です。[10] RNASEH2Bは複製における役割を超えて、RNase H2の多様なRNA/DNAハイブリッドを切断する能力に寄与しており、転写関連Rループの解決やゲノム監視の維持に幅広く関与していることを示唆している。[10]

臨床的意義

RNASEH2B、RNASEH2C、およびRNASEH2A間のインターフェースを破壊する変異は、エカルディ・グティエール症候群に関連しており、複合体の安定性と機能を維持する上でこれらのサブユニットの構造的重要性を浮き彫りにしている。[7] [8] RNASEH2Bの変異は複合体の構造的完全性とPCNA結合能力を破壊し、リボヌクレオチド除去修復に欠陥をもたらし、蓄積したDNA損傷に関連する自己炎症性疾患であるエカルディ・グティエール症候群を引き起こす。[10]

突然変異誘発研究

マウスにおけるRNASEH2B遺伝子のノックアウトは、早期胚致死につながる。その機能を調べるため、RNASEH2B遺伝子のエクソン7に早期終止コドンを導入した遺伝子改変マウスが作製された。[11]これらのマウスで観察された成長停止は、ゲノムDNA中の単一リボヌクレオチド（RN）の蓄積によって引き起こされるp53依存性DNA損傷応答に起因するという仮説が立てられた。

RNASEH2欠損細胞では、複製DNAポリメラーゼによる取り込みによりリボヌクレオチドが蓄積します。この取り込みは後生動物において自然に起こり、ゲノムDNAに共有結合的に埋め込まれた損傷（単一リボヌクレオチドまたはdiRN）を引き起こします。これらの損傷は細胞あたり約100万箇所の頻度で発生するため、リボヌクレオチドの取り込みは哺乳類ゲノムにおいて最も一般的な内因性塩基損傷となっています。この頻度は、真核生物の複製ポリメラーゼによるin vitroでの誤取り込み率に基づく予測と一致しています。

RNASEH2複合体は、これらのリボヌクレオチドの除去に不可欠なゲノム監視酵素として機能します。RNASEH2欠損マウスのゲノムDNAにおけるリボヌクレオチドの蓄積は、RNASEH2複合体がゲノムの完全性維持に関与していることを示唆しています。リボースの2'-ヒドロキシル基が隣接するリン酸ジエステル結合の加水分解感受性を高めるため、これらの損傷は有害です。実際、RNASEH2欠損細胞では、リボヌクレオチドは約7,600ヌクレオチドにつき1つの割合で取り込まれ、細胞あたり約1,300,000個の損傷に相当することが報告されています[ who ?]。この推定値は、真核生物の複製ポリメラーゼによる試験管内における誤取り込み率と一致しています。

誤って組み込まれたリボヌクレオチドはDNA損傷を引き起こす可能性があります。重要なのは、リボヌクレオチドはDNA複製を阻害しないということです。polDNAはリボヌクレオチドを含む鋳型を許容し、初期胚発生は正常に進行します。問題は、過剰な数のリボヌクレオチドが組み込まれた場合に発生します。複製が困難な領域や他の損傷部位付近では、リボヌクレオチドによってDNA損傷応答シグナルが活性化される可能性があります。DNA切断を含む染色体再編成も観察されており、これは複製フォークの崩壊または反対側のDNA鎖上のリボヌクレオチドの加水分解に起因する可能性があります。胚におけるDNA損傷シグナルの顕著な活性化は、p53を介した増殖阻害につながる可能性があり、これがRNASEH2B欠損胚で観察される致死性に寄与していると考えられます。

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000136104 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000021932 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ abc 「リボヌクレアーゼH2、サブユニットB」。2011年12月4日閲覧。
  6. ^ Crow YJ, Leitch A, Hayward BE, Garner A, Parmar R, Griffith E, 他 (2006年8月). 「リボヌクレアーゼH2サブユニットをコードする遺伝子の変異がエカルディ・グティエール症候群を引き起こし、先天性ウイルス性脳感染症に類似する」Nature Genetics . 38 (8): 910– 916. doi :10.1038/ng1842. PMID  16845400. S2CID  8076225.
  7. ^ abc Martin AM, Bubeck D, Lucien CD, Stephen C, George S, Jones EY, et al. (2011年3月). 「ヒトRNase H2複合体の構造は、酵素機能とヒト疾患に関連する重要な相互作用インターフェースを定義する」Journal of Biological Chemistry . 286 (12): 10530– 10539. doi : 10.1074/jbc.M110.177394 . PMC 3060506. PMID  21177854 . 
  8. ^ ab Figiel M, Chon H, Susana M, Cybulska M, Robert J, Nowotny M (2011年3月). 「ヒトRNase H2複合体の構造的・生化学的特徴解析により、基質認識とエカルディ・グティエール症候群の障害の分子基盤が明らかになる」Journal of Biological Chemistry . 286 (12): 10540– 10550. doi : 10.1074/jbc.M110.181974 . PMC 3060507. PMID  21177858 . 
  9. ^ ab Bubeck D, Martin AM, Stephen C, Katy R, Jones EY, Andrew P (2011年5月). 「PCNAはDNA複製および修復基質に対するタイプ2 RNase H活性を誘導する」. Nucleic Acids Research . 39 (9): 3652– 3666. doi :10.1093/nar/gkq980. PMC 3089482. PMID  21245041 . 
  10. ^ abcde Chon H, Vassilev A, DePamphilis ML, Zhao Y, Zhang J, Burgers PM, et al. (2009年1月). 「ヒトRNase H2複合体の活性と特性に対する2つの補助サブユニットRNASEH2BとRNASEH2Cの寄与」. Nucleic Acids Research . 37 (1): 96– 110. doi :10.1093/nar/gkn913. PMC 2615623. PMID  19015152 . 
  11. ^ Reijns MA, Rabe B, Rigby RE, Mill P, Astell KR, Lettice LA, et al. (2012年5月). 「DNAからのリボヌクレオチドの酵素的除去は哺乳類ゲノムの完全性と発達に必須である」. Cell . 149 (5): 1008– 1022. doi :10.1016/j.cell.2012.04.011. PMC 3383994. PMID  22579044 . 

さらに読む

  • Crow YJ, Livingston JH (2008年6月). 「エカルディ・グティエール症候群：先天性感染症の重要なメンデル遺伝学的類似体」.発達医学と小児神経学. 50 (6): 410– 416. doi :10.1111/j.1469-8749.2008.02062.x. PMID  18422679. S2CID  36342200.
  • Ali M, Highet LJ, Lacombe D, Goizet C, King MD, Tacke U, 他 (2006年5月). 「エカルディ・グティエール症候群の13番染色体q14-21における第二遺伝子座」. Journal of Medical Genetics . 43 (5): 444– 450. doi :10.1136/jmg.2005.031880. PMC  2649012. PMID 15908569  .
  • GeneReviews/NCBI/NIH/UW のアイカルディ・グティエール症候群に関するエントリー
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