CYP3A5
| CYP3A5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CYP3A5、CP35、CYPIIIA5、P450PCN3、PCN3、シトクロムP450ファミリー3サブファミリーAメンバー5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 605325; MGI : 106099; HomoloGene : 133568; GeneCards : CYP3A5; OMA :CYP3A5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シトクロム P450 3A5は、ヒトではCYP3A5遺伝子によってコード化されているタンパク質です。
組織分布
CYP3A5は、シトクロムP450スーパーファミリーに属する酵素をコードする。ほとんどのシトクロムP450と同様に、CYP3A5は前立腺と肝臓で発現する。[5]また、小腸および大腸上皮にも吸収のために発現し、胆管、鼻粘膜、腎臓、副腎皮質、腸上皮化生を伴う胃粘膜上皮、胆嚢、膵臓の介在管、副甲状腺主細胞、および卵巣黄体にも少量発現している（タンパク質レベル）。[5]
臨床的意義
シトクロムP450タンパク質は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼです。このタンパク質は小胞体に局在し、その発現はグルココルチコイドや一部の薬剤によって誘導されます。この酵素は、ニフェジピンやシクロスポリンなどの薬物、ならびにステロイドホルモンであるテストステロン、プロゲステロン、アンドロステンジオンを代謝します。この遺伝子は、染色体7q21.1上のシトクロムP450遺伝子クラスターの一部です。このクラスターには、CYP3A5と非常に類似した擬遺伝子CYP3A5P1が含まれています。この類似性により、クローン化された配列が遺伝子なのか擬遺伝子なのかを判断することが困難になっています。[6]
CYP3A4/3A5は、ヘムチオレートモノオキシゲナーゼのグループです。肝ミクロソームにおいて、この酵素はNADPH依存性電子伝達経路に関与しています。この酵素は、ステロイド、脂肪酸、生体異物など、構造的に無関係な様々な化合物を酸化します。[5]肝ミクロソームの免疫ブロット解析により、CYP3A5は52.5 kDのタンパク質として発現し、CYP3A4は52.0 kDのタンパク質として移動することが示されました。[7]ヒトCYP3Aサブファミリー（CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、およびCYP3A43）は、薬物の排泄を促進する最も汎用性の高い生体内変換システムの一つです（米国で最も頻繁に処方される200種類の薬剤の37% [8]）。
CYP3A4とCYP3A5は肝臓シトクロムP450の約30%を占め、P450によって酸化代謝される薬剤の約半分はCYP3Aの基質です。[9] CYP3A4とCYP3A5はどちらも肝臓と腸で発現しますが、肝外組織ではCYP3A5が優勢に発現します。[9]
選択的阻害と治療的意義
（野生型の）CYP3A酵素は伝統的に機能的に冗長であり、主に発現パターンによって区別できると考えられてきた。CYP3A5はほとんどの場合、CYP3A4よりも大幅に低いレベルで発現するため、その臨床的意義の理解は限られていた。CYP3A4とは別に重複しない代謝機能を示唆するほとんどの研究は、それ自体が依然としてCYP3A4の基質である薬物から生成される代謝物の小さな違いに限られていた。[10]しかし、2016年に、CYP3A5が膵臓癌の一種である膵管腺癌における獲得薬剤耐性を媒介することが判明した。[11]これは、選択的CYP3A5発現の状況を示しただけでなく、選択的CYP3A5阻害の治療上の必要性を実証し、その代謝的役割がCYP3A4と完全に冗長ではないことを示唆した。実際、選択的な CYP3A5 代謝活動を実証し調査できる化学ツールがすぐに開発されました。
2020年、WrightらはCYP3A5選択的阻害剤として初めてクロベタゾールプロピオン酸エステルを報告した。[12]この研究では、CYP3A5に対する強力な阻害作用が実証され、CYP3A4を含む他のCYP3A酵素に対する高い選択性が示された。クロベタゾールプロピオン酸エステルは、CYP3A4と比較してCYP3A5の結合部位を特異的に占有すると考えられた（これはその後の研究で検証された）。[13]
対立遺伝子分布
CYP3A5遺伝子には、民族によって異なる機能的変異が複数存在する。CYP3A5*1アレルは、正常な薬物代謝と関連している。これは亜赤道アフリカ原住民に最も多く見られるが、他の集団でも低頻度でこの変異がみられる。CYP3A5*3アレルは、薬物代謝不良と関連している。これはヨーロッパでほぼ固定されており、西アジアと中央アジアでも高頻度で見られるほか、北アフリカとアフリカの角に住むアフロ・アジア語族（ハム系セム系）の集団でも見られる。さらに、この変異は南アジア、東南アジア、東アジアで中～高頻度で見られ、亜赤道アフリカでは低頻度で見られる。[14] [15]
CYP3A5アレルの世界的分布：[15]
| 人口 | CYP3A5*1 | CYP3A5*3 | CYP3A5*6 | CYP3A5*7 |
|---|---|---|---|---|
| アディゲイ語 | 12% | 88% | ||
| アファール | 35% | 65% | 18% | 0% |
| アフリカ系アメリカ人 | 63% | 37% | 12% | 21% |
| アルジェリア人（北部） | 19% | 81% | 5% | 1% |
| アムハラ | 33% | 67% | 15% | 0% |
| アナトリア・トルコ人 | 9% | 91% | 0% | 0% |
| アルメニア人（南部） | 5% | 95% | 0% | 0% |
| アシャンティ | 89% | 11% | 22% | 7% |
| アシュケナージ系ユダヤ人 | 3% | 97% | 0% | 0% |
| バロチ語 | 20% | 80% | ||
| バンツー語（ケニア） | 83% | 17% | ||
| バンツー語（南アフリカ） | 74% | 26% | 18% | 10% |
| バンツー語（ウガンダ） | 96% | 4% | 22% | 21% |
| バスク人（フランス語） | 4% | 96% | ||
| ベドウィン（イスラエル） | 17% | 83% | ||
| ベルベル人（モロッコ） | 20% | 80% | 4% | 1% |
| ビアカ族ピグミー | 89% | 11% | ||
| ブラフイ | 12% | 88% | ||
| 英国人（イングランドとスコットランド） | 35% | 65% | 0% | |
| ブルサ | 81% | 19% | 16% | 13% |
| ぶるしょ | 22% | 78% | ||
| カメルーン（チャド湖） | 76% | 24% | 32% | 7% |
| カナダの白人 | 7% | 93% | 0% | 0% |
| チャガ | 74% | 26% | 14% | 9% |
| チェワ語 | 85% | 15% | 16% | 17% |
| 中国語 | 25% | 75% | 0% | |
| 中国人（コロラド州デンバー） | 25% | 75% | ||
| コロンビア人 | 15% | 85% | ||
| コロンビア人（メデリン人） | 48% | 52% | 2% | |
| コンゴ（ブラザヴィル） | 80% | 20% | 12% | 9% |
| ダイ | 45% | 55% | ||
| ドゥルーズ派 | 8% | 92% | ||
| ダウル | 15% | 85% | ||
| 東アジア | 31% | 69% | 0% | 0% |
| ヨーロッパの | 2% | 98% | 0% | 0% |
| フィンランド人 | 45% | 55% | 0% | |
| フランス語 | 8%～9% | 91%-92% | 0% | 0% |
| ガボン人 | 79% | 21% | 19% | 19% |
| ガンビア人 | 79% | 21% | 20% | 12% |
| ドイツ人 | 7% | 93% | ||
| グジャラート語（テキサス州ヒューストン） | 25% | 75% | ||
| ハン | 25% | 75% | ||
| 漢（北京） | 28% | 72% | 0% | |
| 漢語（南部） | 47% | 53% | 0% | |
| ハザラ人 | 25% | 75% | ||
| 賀鎮 | 15% | 85% | ||
| ヒスパニック | 25% | 75% | 0% | 0% |
| イベリア人 | 39% | 61% | 0% | |
| イボ語 | 87% | 13% | 18% | 9% |
| インド人 | 41% | 59% | 0% | |
| イタリア人（ベルガモ） | 18% | 82% | ||
| イタリア人（サルデーニャ島） | 5% | 95% | ||
| イタリア人（トスカーナ） | 5%～6% | 94%-95% | 0.5% | |
| 日本語 | 23% | 77% | 0% | |
| 日本語（東京） | 26% | 74% | 0.004% | |
| カラシュ | 24% | 76% | ||
| カリティアナ | 23% | 77% | ||
| カセナ | 78% | 22% | 17% | 13% |
| クメール語 | 27% | 73% | ||
| 韓国人 | 19% | 81% | 0% | |
| 琴子 | 73% | 27% | 23% | 5% |
| ラフ族 | 25% | 75% | ||
| レンバ | 87% | 13% | 25% | 15% |
| ロムウェ | 83% | 17% | 22% | 11% |
| ルヒヤ（ウェブイエ、ケニア） | 86% | 14% | 26% | |
| マーレ | 51% | 49% | 15% | 1% |
| マサイ族（キニャワ、ケニア） | 51% | 49% | 14% | |
| マクラニ | 14% | 86% | ||
| マレー語 | 39% | 61% | 0% | |
| マラウイ人 | 79% | 21% | 14% | 14% |
| マンデンカ | 69% | 31% | ||
| マンジャク | 79% | 21% | 23% | 7% |
| マヤ | 29% | 71% | ||
| メイヨー・ダール | 73% | 27% | 25% | 6% |
| ムブティ・ピグミー | 93% | 7% | ||
| メラネシア人 | 18% | 82% | ||
| メスティーソ(エルサルバドルとニカラグア) | 24% | 76% | ||
| メスティーソ（エクアドル） | 12% | 88% | ||
| メキシカン（ロサンゼルス） | 25% | 75% | 2% | |
| ミャオズ | 35% | 65% | ||
| モンゴル | 35% | 65% | ||
| モザバイト | 16% | 84% | ||
| ナシ族 | 28% | 72% | ||
| ンゴニ | 89% | 11% | 33% | 6% |
| 北米の白人 | 9% | 90% | ||
| 造山帯 | 10% | 90% | ||
| オークニー諸島人 | 16% | 84% | ||
| オロモ語 | 35% | 65% | 14% | 0% |
| パプア人 | 21% | 79% | ||
| パレスチナ人 | 18% | 82% | ||
| パタン | 12% | 88% | ||
| ピマ | 54% | 46% | ||
| プエルトリコ人 | 56% | 44% | 5% | |
| ロシア人 | 8% | 92% | ||
| サン（ナミビア） | 93% | 7% | ||
| セナ | 84% | 16% | 23% | 16% |
| セファルディ系ユダヤ人 | 11% | 89% | 0% | 0% |
| 彼女 | 45% | 55% | ||
| シェワ・アラブ人 | 60% | 40% | 22% | 7% |
| ショナ語 | 22% | 78% | 22% | 10% |
| シンディー語 | 18% | 82% | ||
| ソミエ（カメルーンの草原） | 77% | 23% | 18% | 10% |
| 南スーダン | 76% | 24% | 33% | 3% |
| スペイン人 | 9% | 91% | ||
| スーダン（北部） | 40% | 60% | 11% | 0% |
| スーダン（コルドファン） | 55% | 45% | 20% | 2% |
| スルイ | 17% | 83% | ||
| スウェーデン人 | 7% | 93% | 0% | 0% |
| タンザニア人 | 81% | 19% | 19% | 12% |
| 火 | 10% | 90% | ||
| トゥジャ | 35% | 65% | ||
| チュニジア | 19% | 81% | 1% | 0% |
| ウイグル | 5% | 95% | ||
| ウォロフ語 | 73% | 27% | 18% | 9% |
| 西博 | 22% | 78% | ||
| ヤオ | 82% | 18% | 13% | 9% |
| ヤクート人 | 10% | 90% | ||
| イエメン語（ハドラマウト語） | 15% | 85% | 3% | 1% |
| イエメン語（セナ語とムシラ語） | 42% | 58% | 12% | 3% |
| イーズ | 20% | 80% | ||
| ヨルバ語 | 83%～94% | 6%～17% | 17%～75% | 0% |
| ジンバブエ人（ムポシ語） | 84% | 16% | 16% | 19% |
インタラクティブな経路マップ
以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229"で編集できます。
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CYP3A5 ゲノムの位置と CYP3A5 遺伝子の詳細ページ。
