アカデミー
識別子
エイリアスACADL、アシルCoA脱水素酵素、長鎖、ACAD4、LCAD、アシルCoA脱水素酵素長鎖
外部IDオミム: 609576 ; MGI : 87866 ;ホモロジーン: 37498 ;ジーンカード: ACADL ; OMA : ACADL - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

33

11363

アンサンブル

ENSG00000115361

ENSMUSG00000026003

ユニプロット

P28330

P51174

RefSeq (mRNA)

NM_001608

NM_007381

RefSeq（タンパク質）

NP_001599

NP_031407

場所（UCSC）2章: 210.19 – 210.23 MB1章: 66.87 – 66.9 Mb
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ウィキデータ
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アシルCoA脱水素酵素長鎖は、ヒトではACADL遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ]

ACADLは、アシルCoA脱水素酵素ファミリーに属するLCAD（アシルCoA脱水素酵素長鎖）をコードする遺伝子です。アシルCoA脱水素酵素ファミリーは、ミトコンドリア内での脂肪酸のβ酸化を主に担っています。LCADの機能不全は、脂肪酸酸化能の低下と熱産生の低下と関連しています。その結果、LCAD欠損は、心肥大、肺疾患、および全般的なインスリン抵抗性の増加と相関することが示されています。[ 5 ]

構造

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Acadlは、核コード遺伝子であり、サイズは約35 kbである。この遺伝子は、67 bpから275 bpの範囲にある11個のコードエクソンと、1.0 kbから6.6 kbの範囲にある10個のイントロンから構成されている。Acadlの5'調節領域は、他のAcadファミリーのメンバーと同様に、TATAボックスやCAATボックスを持たず、GCリッチである。この領域には、SP1またはステロイド甲状腺ファミリーの核内受容体のメンバーによって認識される、複数の推定シス作用性DNA要素が含まれており、これはACAD遺伝子ファミリーの他のメンバーと共に、調節発現において重要であることが示されている。[ 6 ]

関数

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LCAD酵素は、脂肪酸のC2-C3トランス二重結合を形成することで、脂肪酸のβ酸化の大部分を触媒します。LCADは長鎖脂肪酸、典型的にはC12とC16-アシルCoAの間に作用します。LCADはオレイン酸などの不飽和脂肪酸の酸化に必須ですが、飽和脂肪酸の酸化には不要であると考えられます。[ 7 ]

脂肪酸の酸化は空腹時にブドウ糖を節約することが証明されており、十分なブドウ糖産生の維持に不可欠なアミノ酸代謝にも必要である。 [ 8 ] LCADはSIRT3による可逆的なアセチル化機構によって制御されており、この機構では酵素の活性型が脱アセチル化され、過剰アセチル化によって酵素活性が低下する。[ 9 ]さらに、LCADは脂肪酸代謝とPPARシグナル伝達経路に関与している。[ 10 ]

動物実験

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マウスでは、LCAD欠損マウスはエネルギー消費量が少なく、低体温症になりやすいことが示されています。これは、脂肪酸酸化速度の低下が熱産生能力の低下と相関しているという事実によって説明できます。[ 11 ]実際、LCADマウスが寒冷にさらされると、肝臓における脂肪酸酸化遺伝子の発現が上昇しました。[ 12 ]

ACADLはミトコンドリアタンパク質であり、β酸化ファミリーのメンバーであるため、その欠損がミトコンドリア機能不全および結果として現れる疾患と相関している例が多数あります。ACADL遺伝子は、糖尿病の予防と相関しています。[ 13 ]裏付けとして、LCADノックアウトマウスで示されるように、ミトコンドリア脂肪酸酸化能力の一次欠陥は、脂肪肝としても知られるジアシルグリセロール蓄積、およびPKCエプシロン活性化、および肝臓インスリン抵抗性につながる可能性があります。[ 14 ]極長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損の動物では、LCADとMCADが低下した脂肪酸酸化能力を補うように働きます。ただし、この補償は中程度であり、脂肪酸酸化レベルは野生型のレベルに完全には戻りません。[ 15 ]さらに、LCADには欠損を補うメカニズムがないことが示されています。[ 7 ]

心臓において、LCADノックアウトマウスはグルコース酸化への依存度が高く、同時に代謝中間体の補充、すなわちアナプレロシス（補充）の必要性が高まっています。絶食中は、グルコース使用量の増加によりLCADノックアウトマウスの恒常性を維持できません。[ 16 ] LCADノックアウトマウスは、左室壁厚の増加と代謝性心筋症の増加から示されるように、より高いレベルの心肥大を示しました。[ 17 ]ノックアウトマウスは心筋中のトリグリセリド値も上昇しており、これは有害な疾患表現型です。[ 18 ]カルニチン補給はこれらのノックアウトマウスのトリグリセリド値を低下させましたが、肥大や心臓機能には影響を与えませんでした。[ 19 ]

ACADL遺伝子は肺疾患の病態生理にも関連しています。ヒトにおいて、このタンパク質は肺サーファクタントを合成・分泌するヒトII型肺胞上皮細胞に局在することが示されています。LCAD (-/-) を欠損したマウスでは、感染防御に必要な肺サーファクタントの機能不全または減少が見られました。また、このタンパク質を持たないマウスは、様々な試験において肺活量の有意な低下を示しました。[ 9 ]

臨床的意義

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LCAD欠損症はヒトではまだ発見されていないため、LCADはヒト胎児の胚盤胞の発達に重要な役割を果たしているのではないかとも推測されている。[ 20 ]

参照

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参考文献

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000115361 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000026003 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b 「Entrez遺伝子：アシルCoA脱水素酵素、長鎖」。
  6. ^ Kurtz DM, Tolwani RJ, Wood PA (1998年5月). 「マウス長鎖アシルCoA脱水素酵素遺伝子と5'調節領域の構造特性」. Mammalian Genome . 9 (5): 361–5 . doi : 10.1007/ s003359900770 . PMID 9545492. S2CID 7445071 .  
  7. ^ a b Chegary M、te Brinke H、Ruiter JP、Wijburg FA、Stoll MS、Minkler PE、van Weeghel M、Schulz H、Hoppel CL、Wanders RJ、Houten SM (2009 年 8 月)。「ヒトとマウスにおけるミトコンドリアの長鎖脂肪酸のベータ酸化」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1791 (8): 806–15 . doi : 10.1016/j.bbalip.2009.05.006。PMC 2763615。PMID 19465148。  
  8. ^ Goetzman ES, Alcorn JF, Bharathi SS, Uppala R, McHugh KJ, Kosmider B, Chen R, Zuo YY, Beck ME, McKinney RW, Skilling H, Suhrie KR, Karunanidhi A, Yeasted R, Otsubo C, Ellis B, Tyurina YY, Kagan VE, Mallampalli RK, Vockley J (2014年4月). 「肺サーファクタント機能不全の原因としての長鎖アシルCoA脱水素酵素欠損」 . The Journal of Biological Chemistry . 289 (15): 10668–79 . doi : 10.1074/jbc.M113.540260 . PMC 4036448. PMID 24591516 .  
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[編集]

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