塩化アセチルと混同しないでください。

アセチルコリン
臨床データ
その他の名前アセチルコリン
ライセンスデータ
ATCコード
生理学的データ
ソース組織運動ニューロン、副交感神経系、脳
標的組織平滑筋、脳、その他多くの臓器
受容体ニコチン性、ムスカリン性
アゴニストニコチン、ムスカリン、コリンエステラーゼ阻害剤
敵対者ツボクラリン、アトロピン
前駆コリン、アセチルCoA
生合成コリンアセチルトランスフェラーゼ
代謝アセチルコリンエステラーゼ
識別子
  • 2-アセトキシ-N , N , N-トリメチルエタナミニウム
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
E番号E1001(i) （追加の化学物質） Wikidataで編集する
CompToxダッシュボード （EPA）
ECHA 情報カード100.000.118 Wikidataで編集する
化学および物理データ
式C 7 H 16 N O 2
モル質量146.210  g·mol −1

アセチルコリン（ACh）[ 1 ]は、多くの種類の動物（人間を含む）の脳と体内で神経伝達物質として機能する有機化合物です。[ 2 ]その名称は、酢酸とコリンのエステルという化学構造に由来しています。[ 3 ]アセチルコリンを使用する、またはアセチルコリンの影響を受ける体の部分は、コリン作動性と呼ばれます。

アセチルコリンは、神経筋接合部で利用される神経伝達物質です。言い換えれば、神経系の運動ニューロンが筋肉を活性化するために放出する化学物質です。この特性により、コリン作動系に作用する薬物は、麻痺から痙攣に至るまで、非常に危険な影響を及ぼす可能性があります。アセチルコリンは、自律神経系の神経伝達物質でもあり、交感神経系と副交感神経系の両方のための内部伝達物質として、また副交感神経系によって放出される最終産物として機能します。[ 2 ]アセチルコリンは副交感神経系の主要な神経伝達物質です。[ 3 ] [ 4 ]

脳内で、アセチルコリンは神経伝達物質および神経調節物質として機能します。脳には多数のコリン作動性領域があり、それぞれが異なる機能を有し、覚醒、注意、記憶、意欲において重要な役割を果たしています。[ 5 ]アセチルコリンは、微生物だけでなく、神経以外の起源の細胞でも発見されています。最近、その合成、分解、細胞内への取り込みに関わる酵素が、単細胞真核生物の初期の起源にまで遡って特定されました。[ 6 ]原生生物病原体であるアカンサメーバ属は、膜に位置するM1ムスカリン受容体ホモログを介して成長および増殖シグナルを提供するAChの存在を示す証拠を示しています。[ 7 ]

アセチルコリンの筋肉活性化機能だけでなく、自律神経系や脳における機能もあって、多くの重要な薬剤はコリン作動性伝達を変化させることで効果を発揮します。植物、動物、細菌によって生成される多数の毒物や毒素、およびサリンなどの化学神経ガスは、神経筋接合部に影響を与えることで筋肉を不活性化または過剰活性化し、危害を引き起こします。アトロピンなどムスカリン性アセチルコリン受容体に作用する薬剤は大量に投与すると有毒ですが、少量であれば特定の心臓病や眼疾患の治療によく使用されます。[ 8 ] [ 9 ]スコポラミンまたはジフェンヒドラミンも脳内のムスカリン受容体（特にM 1受容体）に主に抑制的に作用し、これらの部位での受容体拮抗作用によりせん妄、幻覚、健忘を引き起こすことがあります。 2016年現在、抗コリン性せん妄に関与しているのはM1受容体サブタイプのみである。 [ 10 ]ニコチンの依存性は、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体に対する作用に由来する。

化学

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アセチルコリンは、酸素原子がアセチル化されたコリン分子です。荷電アンモニウム基のため、アセチルコリンは脂質膜を透過しません。そのため、この分子が体外に導入されると細胞外空間に留まり、現在のところ血液脳関門を通過できないと考えられています。

生化学

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アセチルコリンは、特定のニューロンにおいて、コリンアセチルトランスフェラーゼという酵素 によって、コリンとアセチルCoAという化合物から合成される。コリン作動性ニューロンはAChを産生することができる。中枢コリン作動性領域の例としては、前脳基底部にあるマイネルト基底核が挙げられる。[ 11 ] [ 12 ]アセチルコリンエステラーゼという 酵素は、アセチルコリンを不活性代謝物のコリンと酢酸に変換する。この酵素はシナプス間隙に豊富に存在し、シナプスから遊離アセチルコリンを速やかに除去する役割は、適切な筋肉機能に不可欠である。特定の神経毒は、アセチルコリンエステラーゼを阻害することで作用し、神経筋接合部でアセチルコリンが過剰となり、呼吸に必要な筋肉が麻痺して心臓の鼓動が止まる。

機能

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アセチルコリン経路。

アセチルコリンは中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）の両方で機能します。中枢神経系では、基底前脳から大脳皮質および海馬へのコリン作動性投射が、これらの標的領域の認知機能をサポートしています。末梢神経系では、アセチルコリンは筋肉を活性化し、自律神経系の主要な神経伝達物質です。[ 13 ] [ 3 ]

細胞への影響

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主要記事:アセチルコリン受容体
シナプスにおけるアセチルコリンの処理。放出されたアセチルコリンは、アセチルコリンエステラーゼという酵素によって分解されます。

他の多くの生理活性物質と同様に、アセチルコリンは細胞表面にある受容体に結合して活性化することでその効果を発揮します。アセチルコリン受容体には、ニコチン性受容体とムスカリン性受容体という2つの主要な種類があります。これらは、一方の受容体を活性化することなく、もう一方の受容体を選択的に活性化できる化学物質にちなんで名付けられています。ムスカリンはキノコの一種であるベニテングタケに含まれる化合物であり、ニコチンはタバコに含まれています。

ニコチン性アセチルコリン受容体は、ナトリウム、カリウム、カルシウムイオンを透過するリガンド依存性イオンチャネルです。言い換えれば、細胞膜に埋め込まれたイオンチャネルであり、アセチルコリンが結合すると閉状態から開状態に切り替わり、開状態のときにイオンが通過できます。ニコチン性受容体には、筋型と神経型の2つの主なタイプがあります。筋型はクラーレによって選択的に阻害され、神経型はヘキサメトニウムによって選択的に阻害されます。筋型受容体の主な位置は筋細胞であり、詳細は以下で説明します。神経型受容体は、自律神経節（交感神経と副交感神経の両方）と中枢神経系にあります。

ムスカリン性アセチルコリン受容体はより複雑なメカニズムを有し、より長い時間枠で標的細胞に作用する。哺乳動物では、M1からM5と呼ばれる5つのサブタイプのムスカリン性受容体が同定されている。それらはすべてGタンパク質共役受容体として機能し、セカンドメッセンジャーシステムを介して効果を発揮することを意味する。M1、M3、およびM5サブタイプはG q共役であり、ホスホリパーゼCを活性化することにより細胞内のIP 3およびカルシウムのレベルを上昇させる。標的細胞に対するそれらの効果は通常興奮性である。M2およびM4サブタイプはG i /G o共役であり、アデニル酸シクラーゼを阻害することにより細胞内のcAMPのレベルを低下させる。標的細胞に対するそれらの効果は通常抑制性である。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、心臓、肺、上部消化管、および汗腺の中枢神経系と末梢神経系の両方に見られる。

神経筋接合部

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筋肉は運動ニューロンから信号を受け取ると収縮します。信号交換の場は神経筋接合部です。脊椎動物におけるこのプロセスは、以下のステップで進行します。(1) 活動電位が軸索終末に到達します。(2) カルシウムイオンが軸索終末に流入します。(3) アセチルコリンがシナプス間隙に放出されます。(4) アセチルコリンはシナプス後受容体に結合します。(5) この結合によりイオンチャネルが開き、ナトリウムイオンが筋細胞に流入します。(6) 膜を透過したナトリウムイオンの筋細胞への流入により、活動電位が発生し、筋収縮が誘発されます。ラベル：A：運動ニューロン軸索 B：軸索終末 C：シナプス間隙 D：筋細胞 E：筋原線維の一部
主要記事:神経筋接合部

アセチルコリンは、神経系が横紋筋の一種である骨格筋を活性化するために用いる物質です。骨格筋はあらゆる種類の随意運動に用いられる筋肉であり、一方、平滑筋組織は消化管における食物の移動や血管の収縮といった様々な不随意運動に関与しています。骨格筋は、脊髄、あるいは少数のケースでは脳幹に存在する運動ニューロンによって直接制御されています。これらの運動ニューロンは運動神経を介して軸索を伸ばし、そこから神経筋接合部と呼ばれる特殊なシナプスで筋線維と結合します。

運動ニューロンが活動電位を生成すると、活動電位は神経に沿って急速に伝わり、神経筋接合部に到達します。そこで電気化学反応が開始され、シナプス前終末と筋線維の間にアセチルコリンが放出されます。アセチルコリン分子は筋細胞膜上のニコチン性イオンチャネル受容体に結合し、イオンチャネルが開きます。次に、ナトリウムイオンが筋細胞内に流入し、一連の反応が開始され、最終的に筋収縮が起こります。

アセチルコリンの放出を減少させる因子（そしてそれによってP型カルシウムチャネルに影響を与える）: [ 14 ]

  1. 抗生物質（クリンダマイシン、ポリミキシン）
  2. マグネシウム：P型カルシウムチャネルに拮抗する
  3. 低カルシウム血症
  4. 抗けいれん薬
  5. 利尿剤（フロセミド）
  6. イートン・ランバート症候群：P型カルシウムチャネルを阻害する
  7. 重症筋無力症
  8. ボツリヌス毒素：SNAREタンパク質を阻害する

カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン、ジルチアゼム）はPチャネルには作用しません。これらの薬はL型カルシウムチャネルに作用します。

自律神経系

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副交感神経系の構成要素と接続。

自律神経系は、広範囲にわたる不随意かつ無意識的な身体機能を制御します。その主要な神経系は、交感神経系と副交感神経系です。一般的に、交感神経系の機能は身体を活動に駆り立てることです。この状態を説明する際によく使われる表現は「闘争・逃走反応」です。副交感神経系の機能は、身体を休息、再生、消化、そして生殖に適した状態にすることです。この状態を説明する際によく使われる表現は「休息と消化」または「摂食と繁殖」です。前述の2つのシステムはどちらもアセチルコリンを利用しますが、その方法は異なります。

図式レベルでは、交感神経系と副交感神経系はどちらも基本的に同じように構成されています。中枢神経系の節前ニューロンは自律神経節にあるニューロンに投射を送り、自律神経節は身体のほぼすべての組織に出力投射を送ります。どちらの枝でも、中枢神経系から自律神経節への投射である内部接続は、神経節ニューロンを神経支配（または興奮）するための神経伝達物質としてアセチルコリンを使用します。副交感神経系では、神経節ニューロンから神経系に属さない組織への投射である出力接続もアセチルコリンを放出しますが、ムスカリン受容体に作用します。交感神経系では、出力接続は主にノルアドレナリンを放出しますが、汗腺の発汗神経支配など、いくつかのポイントでもアセチルコリンが放出されます。

血管への直接的な影響

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血清中のアセチルコリンは、血管内皮細胞に存在するムスカリン受容体に結合し、血管緊張に直接作用します。これらの細胞は一酸化窒素の産生を増加させることで反応し、一酸化窒素は周囲の平滑筋に弛緩の信号を送り、血管拡張を引き起こします。[ 15 ]

中枢神経系

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中枢神経系でアセチルコリンを生成するマイネルト核基底核の顕微鏡写真。LFB -HE 染色。

中枢神経系において、AChは可塑性、覚醒、報酬に様々な影響を与えます。AChは、覚醒時の覚醒度の向上[ 16 ] 、注意力の持続[ 17 ]、学習と記憶[ 18 ]において重要な役割を果たします。

脳内のコリン作動性（アセチルコリン産生）システムの損傷は、アルツハイマー病に伴う記憶障害と関連していることが示されています。[ 19 ] AChはREM睡眠を促進することも示されています。[ 20 ]

脳幹では、アセチルコリンは、中脳橋被蓋野または橋中脳被蓋複合体として総称される脚橋核と外側背側被蓋核から発生します。 [ 21 ] [ 22 ]前脳基底部では、マイネルト基底核と内側中隔核から発生します。

さらに、AChは基底核の一部である線条体において重要な内部伝達物質として作用する。AChはコリン作動性介在ニューロンから放出される。ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類において、これらの介在ニューロンは顕著な環境刺激に対して、黒質のドーパミン作動性ニューロンの反応と時間的に同期した反応を示す。[ 23 ] [ 24 ]

メモリ

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アセチルコリンは学習と記憶に様々な形で関与していることが示唆されている。抗コリン薬スコポラミンはヒト[ 25 ]と動物[ 18 ]において新しい情報の獲得を阻害する。動物においては、大脳新皮質へのアセチルコリンの供給が阻害されると、事実情報の獲得に匹敵する単純な弁別課題の学習が阻害される[ 26 ]。また、海馬および隣接する皮質領域へのアセチルコリンの供給が阻害されると、ヒトにおける順行性健忘に匹敵する健忘が生じる[ 27 ]。

病気と障害

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重症筋無力症

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重症筋無力症は、筋力低下と疲労を特徴とする疾患で、アセチルコリンニコチン受容体に対する抗体が体内で不適切に産生され、適切なアセチルコリン信号伝達が阻害されることによって発症します。 [ 28 ]時間の経過とともに、運動終板が破壊されます。アセチルコリンエステラーゼを競合的に阻害する薬剤（例えば、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、または主にピリドスチグミン）は、この疾患の症状治療に効果的です。[ 29 ]これらの薬剤は、内因性に放出されたアセチルコリンがシナプス間隙（神経と筋肉の間の空間）でアセチルコリンエステラーゼによって不活性化される前に、それぞれの受容体と相互作用する時間を長くします。

薬理学

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アセチルコリンの作用を阻害、阻害、または模倣することは、医学において様々な用途があります。アセチルコリン系に作用する薬剤は、受容体を刺激するアゴニスト（作動薬）と、アゴニスト（拮抗薬）のいずれかです。アセチルコリン受容体作動薬と拮抗薬は、受容体に直接作用することも、例えば受容体リガンドを分解する酵素アセチルコリンエステラーゼに作用するなど、間接的に作用することもできます。作動薬は受容体の活性化レベルを高め、拮抗薬は活性化レベルを低下させます。

アセチルコリン自体は、その多面的な作用（非選択性）とコリンエステラーゼによる速やかな不活性化のため、静脈内投与薬としての治療的価値はありません。しかし、白内障手術中に瞳孔を収縮させる点眼薬として使用され、術後の回復を早めます。

ニコチン受容体

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主要記事:ニコチン受容体

ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体に結合して活性化し、これらの受容体におけるアセチルコリンの作用を模倣します。AChは結合するとNa + チャネルを開き、Na +が細胞内に流入します。これにより脱分極が引き起こされ、興奮性シナプス後電位が生じます。したがって、AChは骨格筋に対して興奮性を示し、電気応答は速く短命です。クラーレスはニコチン性受容体に作用する矢毒であり、臨床的に有用な治療法の開発に使用されてきました。

ムスカリン受容体

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主要記事:ムスカリン受容体

ムスカリン受容体は、ニューロンやその他の細胞の細胞膜においてGタンパク質共役受容体複合体を形成します。アトロピンは、ムスカリン受容体においてアセチルコリンと非選択的に競合的に拮抗します。

コリンエステラーゼ阻害剤

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主要記事:コリンエステラーゼ阻害剤

多くのACh受容体作動薬は、アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害することで間接的に作用します。その結果、アセチルコリンが蓄積し、筋肉、腺、中枢神経系が持続的に刺激され、高用量では致命的な痙攣を引き起こす可能性があります。

これらは酵素阻害剤の一例であり、アセチルコリンの分解を遅らせることでその作用を増強します。一部は神経ガス（サリンやVX神経ガス）や殺虫剤（有機リン化合物やカーバメート化合物）として使用されてきました。植物や動物が産生する多くの毒素や毒液にもコリンエステラーゼ阻害剤が含まれています。臨床使用においては、低用量で投与され、筋弛緩薬の作用を逆転させるため、重症筋無力症の治療、アルツハイマー病の症状の治療（脳内のコリン作動性活性を高めるリバスチグミン）に用いられます。

合成阻害剤

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メチル水銀などの有機水銀化合物は、スルフィドリル基との親和性が高く、コリンアセチルトランスフェラーゼの機能不全を引き起こします。この阻害はアセチルコリン欠乏症につながり、運動機能に影響を及ぼす可能性があります。

放出抑制剤

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ボツリヌス毒素（ボトックス）はアセチルコリンの放出を抑制する作用がありますが、クロゴケグモの毒（α-ラトロトキシン）は逆の作用があります。アセチルコリンの阻害は麻痺を引き起こします。クロゴケグモに噛まれると、アセチルコリンの供給が枯渇し、筋肉が収縮し始めます。そして、供給が枯渇すると、麻痺が起こります。

光薬理学的薬剤

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光薬理学は、光を用いて生物学的活性化合物の活性を高い空間的・時間的精度で制御する新興分野です。近年の進歩により、このアプローチはコリン作動系にも応用され、ムスカリン性およびニコチン性アセチルコリン受容体の光活性化アゴニストおよびアンタゴニスト、そして光感受性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などが開発され、照射によってコリン作動性シグナル伝達を可逆的かつ標的的に調節することが可能になりました。光不安定性保護基（「ケージド」リガンド）または光異性化可能な骨格を基盤とするこれらの光制御化合物は、アセチルコリンを介したプロセスに対する前例のない制御を可能にし、基礎研究と潜在的な治療応用の両方において有望なツールとなっています。[ 30 ]

比較生物学と進化学

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アセチルコリンは、生命のあらゆる領域において、様々な目的で利用されています。アセチルコリンの前駆体であるコリンは、数十億年前の単細胞生物によって細胞膜リン脂質の合成に利用されていたと考えられています[要出典] 。 [ 31 ]コリントランスポーターの進化に伴い、細胞内のコリンが豊富になったことで、コリンはアセチルコリン産生を含む他の合成経路に組み込まれるようになりました。アセチルコリンは、細菌、真菌、その他様々な動物によって利用されています。アセチルコリンの用途の多くは、膜タンパク質などのGPCRを介したイオンチャネルへの作用に依存しています。

アセチルコリン受容体の2つの主要なタイプ、ムスカリン受容体とニコチン受容体は、アセチルコリンに反応するように収束進化してきました。これは、これらの受容体が共通の相同体から進化したのではなく、別々の受容体ファミリーから進化したことを意味します。ニコチン受容体ファミリーの歴史は25億年以上前に遡ると推定されています。[ 31 ]同様に、ムスカリン受容体は少なくとも5億年前に他のGPCRから分岐したと考えられています。これらの受容体グループは両方とも、独自のリガンド親和性とシグナル伝達メカニズムを持つ多数のサブタイプを進化させてきました。受容体タイプの多様性により、アセチルコリンは活性化される受容体タイプに応じてさまざまな反応を生み出すことができ、アセチルコリンが生理学的プロセスを動的に制御することができます。ACh受容体は、配列と構造の両方で5-HT3（セロトニン）、GABA、およびグリシン受容体と関連しており、共通の進化的起源を持つことが強く示唆されています。[ 32 ]

歴史

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1867年、アドルフ・フォン・バイヤーはコリンとアセチルコリンの構造を解明し、両者を合成しました。この研究では、後者をアセチルニューリンと呼んでいます。 [ 33 ] [ 34 ]コリンはアセチルコリンの前駆体です。アセチルコリンが生物学的に活性であることが初めて指摘されたのは1906年で、リード・ハント（1870–1948）とルネ・ド・M・タヴォーが、非常に微量のアセチルコリンが血圧を下げることを発見しました。 [ 35 ] [ 34 ] [ 36 ]これは、フレデリック・ウォーカー・モットとウィリアム・ドビンソン・ハリバートンが1899年にコリン注射によって動物の血圧が下がることを指摘した後のことでした。[ 37 ] [ 34 ]

1914年、アーサー・J・ユーインズは初めて自然界からアセチルコリンを抽出しました。彼はヘンリー・ハレット・デールの依頼を受け、麦角麦角 抽出物に含まれる血圧降下作用のある不純物としてアセチルコリンを特定しました。[ 34 ] 1914年後半、デールは様々な種類の末梢シナプスにおけるアセチルコリンの効果を概説し、さらに1ナノグラムの用量でも皮下注射によってネコの血圧を低下させることを指摘しました。[ 38 ] [ 34 ]

神経伝達物質の概念は、1921年、グラーツ大学教授だったオットー・レーヴィが迷走神経が心筋を抑制する物質を分泌することを発見するまで知られていませんでした。彼はそれを迷走神経物質（ vagusstoff）と名付け、コリンの構造類似体であることに注目し、アセチルコリンではないかと推測しました。[ 39 ] [ 40 ] 1926年、レーヴィとE・ナブラティルは、迷走神経物質と合成アセチルコリンが、アセチルコリン分解酵素（現在はコリンエステラーゼとして知られています）を含む組織溶解物と接触すると、同様の方法で活性を失うことから、この化合物はおそらくアセチルコリンであると推測しました。[ 41 ] [ 42 ]この結論は広く受け入れられました。その後の研究で、アセチルコリンの神経伝達物質としての機能は確認されました。[ 40 ]

1936年、HHデールとO.レーウィはアセチルコリンと神経インパルスの研究によりノーベル生理学・医学賞を共同受賞しました。 [ 34 ]

参考文献

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