ALDH1A1

ALDH1A1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスALDH1A1、ALDC、ALDH-E1、ALDH1、ALDH11、HEL-9、HEL-S-53e、HEL12、PUMB1、RALDH1、アルデヒド脱水素酵素1ファミリーメンバーA1
外部IDOMIM : 100640; MGI : 1353450;ホモロジーン：110441;ジーンカード：ALDH1A1; OMA :ALDH1A1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

216

11668

アンサンブル

ENSG00000165092

ENSMUSG00000053279

ユニプロット

P00352

P24549

RefSeq (mRNA)

NM_000689

NM_013467

RefSeq（タンパク質）

NP_000680

NP_038495
NP_001348432
NP_001348433
NP_001348434
NP_001348435

場所（UCSC）9章: 72.9 – 73.08 Mb19章: 20.49 – 20.64 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

アルデヒド脱水素酵素1ファミリーのメンバーA1は、 ALDH1A1またはレチナールデヒド脱水素酵素1（RALDH1）としても知られ、 ALDH1A1遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6]

関数

このタンパク質はアルデヒド脱水素酵素ファミリーに属し、ALDH1サブファミリー（ ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH2を含む）のメンバーです。アルデヒド脱水素酵素アイソザイムはNAD(P)依存性脱水素酵素で、NAD+またはNADP+を還元しながらアルデヒドを対応するカルボン酸に酸化する反応を触媒します。ALDH1A1は、9-シス レチナールを9-シス レチノイン酸に酸化することが知られている唯一のALDH1アイソザイムであり[7] 、したがって、レチノイド核内受容体経路の唯一の既知の活性化因子として機能します。[8] ALDH1A1は、オールトランス レチナール[9]やシクロホスファミド代謝物のオキサザホスホリンなど、生体システムの他の基質に対する活性があることも報告されています。 [10] ALDH1アイソザイムの中で唯一、ALDH1A1は生化学的研究においてエステラーゼ活性を持つことが知られているが[11] 、これが生体組織において機能的に関連するかどうかは不明である。

ALDH1A1は、肝臓、消化管、甲状腺、下垂体、脂肪組織などの代謝組織で主に発現しています。[12] ALDH1A1は精巣でも発現しており、マウスでは精子形成におけるその機能はALDH1A2に従属し、代償的に働いています。[9] ALDH1A1はアンタビューズ（ジスルフィラム）によって阻害されますが、[13]臨床使用におけるジスルフィラムの主な薬理学的標的はALDH2です。ジスルフィラムの長い臨床使用歴は、ALDH1A1が正常なヒトの生理機能にとって重要ではないことを示唆しています。腫瘍、特に卵巣癌ではALDH1A1の発現が高いことが分かっています[14]。ALDH1A1は化学療法に対する耐性を引き起こすことが分かっています。[15]

臨床的意義

肥満

遺伝子ノックアウトによりマウスから ALDH1A1 を除去すると、繁殖力があり健康な生存可能な動物が得られる。これらのマウスの唯一検証された表現型は、高脂肪食誘発性肥満に対する抵抗性である[16]一方、全身の ALDH1A1 除去は繁殖力や神経機能に影響を与えない。この生物学的特性は、アンタブーズ (ジスルフィラム)の臨床プロファイルと密接に一致する。ジスルフィラムおよび他の ALDH1A1 阻害剤は、肥満動物で ALDH1A1 依存的な体重減少を引き起こすことが示されている[17] 。 このため、オゼンピックに代わる減量療法としてジスルフィラムへの関心が高まっているが[18]、ジスルフィラムは選択性が広くないことから、まれではあるが致命的となる可能性のある肝障害作用があり、またアルコールとジスルフィラムの反応があることから、減量療法としては魅力的ではない。[19]その後、ALDH1A1特異的阻害剤を開発する努力の結果、代謝活性の上昇を通じて体重減少を誘発する前臨床化合物が生み出された。[20]

歴史的な命名法による誤り

ALDH1A1は、ヒトゲノム配列が解読される以前の研究では、現在注釈が付けられている5つのアイソザイムではなく、1つのALDH1遺伝子のみが存在するという仮定の下で行われていたため、複数の生物学的役割を持つとされることが多い。[21]そのため、ALDH1A1はアセトアルデヒドの酸化を介したアルコール代謝における役割を持つとされることが多いが、この酵素の一塩基多型（SNP）は、ヒトのアルコール依存症との関連性を示す証拠をほとんど示していない。 [22] [23]命名規則が確立されているにもかかわらず、[21]多くの研究では、依然としてアイソザイムファミリーを説明するためにALDH1を誤って使用している。例えば、多くの癌研究では、実際のタンパク質はALDH1A3であるにもかかわらず、ALDH1A1の活性を報告していると解釈されている。[24]

種特異的発現

ALDH1A1は、哺乳類全体にわたって、分類群特異的な特性を持っています。他の哺乳類と比較してウサギに特異的に見られるALDH1A1は、角膜の透明性を維持する角膜 クリスタリンとして機能すると考えられています。ヒトなどの他の種では、この役割はALDH3A1によって担われています。 [25]ビーバーでは、ALDH1A1遺伝子がゲノム拡大を起こし、その結果、ゲノム座位が約10コピーに増加しており、脂質バランスに関与していると考えられています。[26]

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さらに読む

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