ALOX15

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ヨーロッパウサギのアラキドン酸15-リポキシゲナーゼ
ALOX15
識別子
エイリアスALOX15、12 -LOX、アラキドン酸15-リポキシゲナーゼ、LOG15、15-LOX-1、15LOX-1、15-LOX
外部IDオミム: 152392 ; MGI : 87997 ;ホモロジーン: 44935 ;ジーンカード: ALOX15 ; OMA : ALOX15 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

246

11687

アンサンブル

ENSG00000161905

ENSMUSG00000018924

ユニプロット

P16050

P39654

RefSeq (mRNA)

NM_001140

NM_009660

RefSeq（タンパク質）

NP_001131

NP_033790

場所（UCSC）17章: 4.63 – 4.64 Mb11章: 70.23 – 70.24 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ALOX15（アラキドン酸15-リポキシゲナーゼ、15-リポキシゲナーゼ-1、15-LO-1、15-LOX-1とも呼ばれる）は、他のリポキシゲナーゼと同様に、多価不飽和脂肪酸を生理学的および病理学的に重要な幅広い産物に代謝する 重要な酵素です。▼ 遺伝子機能

KelavkarとBadr（1999）は、ALOX15遺伝子産物が抗炎症、膜リモデリング、そして癌の発生・転移に関与していると述べています。KelavkarとBadr（1999）は、TP53遺伝子の欠損、あるいはその変異体の発現に起因する機能獲得活性が、ヒトとマウスにおいて、それぞれ逆方向にはあるものの、ALOX15プロモーター活性を制御するという仮説を裏付けるデータを得た実験結果について報告しています。これらの研究は、ALOX15遺伝子活性と、染色体近傍に位置する既存の腫瘍抑制遺伝子との直接的な関連を明らかにしました。KelavkarとBadr（1999）は、これを15-リポキシゲナーゼが変異誘発遺伝子である証拠としました。▼マッピング

Funk ら (1992) は、ヒト-ハムスター体細胞ハイブリッド DNA パネルの PCR 分析により、12-リポキシゲナーゼと 15-リポキシゲナーゼの遺伝子がヒトの 17 番染色体に位置し、最も関連のないリポキシゲナーゼ (5-リポキシゲナーゼ) は 10 番染色体にマッピングされていることを実証しました。

KelavkarとBadr（1999）は、ALOX15遺伝子が腫瘍抑制遺伝子TP53（191170）の近傍の17p13.3にマッピングされていると述べています。ヒトでは、染色体17p13.3に位置するALOX15遺伝子によってコードされています。[ 5 ]この11キロ塩基対の遺伝子は、14のエクソンと13のイントロンで構成され、662個のアミノ酸からなる75キロダルトンのタンパク質をコードしています。15-LOは、別のヒト15-リポキシゲナーゼ酵素であるALOX15B（15-リポキシゲナーゼ-2とも呼ばれる）とは区別されます。 [ 6 ] ALOX15の相同遺伝子であるAlox15は、動物種や植物種に広く分布していますが、一般的に酵素活性が異なり、ALOX15とは若干異なる生成物を生成します。

命名法

ヒトALOX15は当初、アラキドン酸15-リポキシゲナーゼまたは15-リポキシゲナーゼと命名されていましたが、その後の研究で、15-リポキシゲナーゼ活性を持つ2つ目のヒト酵素と、ヒトALOX15と密接に関連し、したがって相同遺伝子である様々な非ヒト哺乳類ALOX15酵素が発見されました。しかしながら、後者のALOX15酵素の多くは、15-リポキシゲナーゼ活性ではなく、主にまたは完全に12-リポキシゲナーゼ活性を有しています。そのため、ヒトALOX15は現在、アラキドン酸-15-リポキシゲナーゼ-1、15-リポキシゲナーゼ-1、15-LOX-1、15-LO-1、ヒト12/15-リポキシゲナーゼ、白血球型アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ、またはアラキドン酸オメガ6リポキシゲナーゼと呼ばれています。 2番目に発見されたヒト15-リポキシゲナーゼはALOX15B遺伝子の産物で、ALOX15B、アラキドン酸15-リポキシゲナーゼ2、15-リポキシゲナーゼ-2、15-LOX-2、15-LO-2、アラキドン酸15-リポキシゲナーゼII型、アラキドン酸15-リポキシゲナーゼ第2型、アラキドン酸15-リポキシゲナーゼと呼ばれています。また、マウス、ラット、ウサギのげっ歯類におけるヒトALOX15の相同遺伝子は、ヒト酵素と74～81%のアミノ酸同一性を持ち、一般的にAlox15、12/15-リポキシゲナーゼ、12/15-LOX、または12/15-LOと呼ばれています。[ 5 ] [ 6 ]

ヒトALOX15遺伝子とALOX15B遺伝子はどちらも17番染色体に位置し、その産物タンパク質のアミノ酸配列の同一性は約38%に過ぎない。また、基質として好む多価不飽和脂肪酸も異なり、同じ基質に作用しても異なる産物プロファイルを示す。[ 6 ] [ 7 ]

組織分布

ヒトALOX15タンパク質は、循環血中の好酸球および網状赤血球、細胞、気管支気道上皮細胞、乳腺上皮細胞、ホジキンリンパ腫のリード・シュテルンベルグ細胞、角膜上皮細胞、樹状細胞で強く発現している。肺胞マクロファージ、組織肥満細胞、組織線維芽細胞、循環血中の好中球、血管内皮細胞、関節滑膜細胞、精液、前立腺上皮細胞、乳腺管上皮細胞ではそれほど強く発現していない。 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

ヒト以外の霊長類、特にげっ歯類におけるAlox15の分布はヒトのALOX15とは大きく異なっており、主要な産物の形成方法が異なる（例えば、15-HETEではなく12-HETE）ことから、ラット、マウス、ウサギモデルにおけるAlox15の機能に関する知見をヒトにおけるALOX15の機能に外挿することは困難である。[ 6 ]

酵素活性

リポキシゲナーゼ活性

ALOX15およびAlox15酵素は、非ヘム鉄含有ジオキシゲナーゼである。これらは通常、分子状酸素Oの付着を触媒する。22 つの炭素間二重結合を含む多価不飽和脂肪酸(PUFA)に対するペルオキシ残基として、ヒト ALOX15 の場合、PUFA のメチル末端の最後のまたはオメガ (つまり ω) 炭素から逆に数えて炭素 10 と 9、および 7 と 6 の間に位置します (これらの炭素は、ω–10、ω–9、ω–7、ω–6 とも呼ばれます)。ω–13 炭素と ω–12 炭素の間に 3 つ目の炭素間二重結合を持たない PUFA では、ヒト ALOX15 は ω–6 ペルオキシ中間体を形成します。この 3 つ目の二重結合を持つ PUFA では、ヒト ALOX15 は ω–6 ペルオキシ中間体だけでなく、少量の ω–9 ペルオキシ中間体も生成します。対照的に、げっ歯類の ALOX15 酵素は、ほぼ例外なく ω–9 ペルオキシ中間体を生成します。同時に、ALOX15とげっ歯類のAlox15酵素は炭素-炭素二重結合を再配置し、1 S -ヒドロキシ-2 E ,4 Z -ジエン配置へと変換する。ALOX15とAlox15酵素は高度な立体特異性を持って作用し、ヒドロペルオキシ残基をS立体異性体配置に配置する生成物を形成する。[ 12 ]

リポヒドロペルオキシダーゼ活性

ヒトALOX15は、ペルオキシPUFA中間体を3原子環を持つ環状エーテル、すなわちエポキシド中間体に変換することができ、これが水分子によって攻撃されてエポキシヒドロキシPUFA生成物を形成する。[ 6 ]エオキシンは、体外ヒト血管内皮モデル系において血管透過性を刺激する。 [ 13 ]

ロイコトリエン合成酵素活性

ALOX15によって生成されるアラキドン酸のPUFAエポキシドであるエオキシンA4はグルタチオンと結合してエオキシンB4を形成し、これがさらにエオキシンC4およびエオキシンD4に代謝される。[ 6 ]

基質、基質代謝物、代謝物活性

ヒトおよびげっ歯類のALOX15酵素は、その生理学的基質として、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸に作用します。これらの酸は、遊離酸としてだけでなく、リン脂質、グリセリド、またはコレステロールエステルにエステルとして組み込まれた状態でも作用します。ヒトの酵素は特にリノール酸に活性を示し、アラキドン酸よりもリノール酸を優先します。これらの脂質中のエステルである多価不飽和脂肪酸（PUFA）に対する活性は低いです。[ 6 ]

アラキドン酸

アラキドン酸（AA）は、炭素5-6、8-9、11-12、および14-15の間に二重結合を持ち、これらの二重結合は、トランスまたはE配置ではなく、シスまたはZ配置になっています。ALOX15は、AAの炭素15位と、それほどではないが炭素12位にヒドロペルオキシ残基を付加して、15( S )-ヒドロペルオキシ-5 Z、8 Z、11 Z、13 E -エイコサテトラエン酸（15( S )-HpETE）および12( S )-ヒドロペルオキシ-5 Z、8 Z、10 E、14Z-エイコサテトラエン酸（12( S )-HpETE）を形成します。精製酵素は、15( S )-HpETEと12( S )-HpETEを約4～9対1の比率で生成する。 [ 14 ]両方の生成物は、遍在する細胞グルタチオンペルオキシダーゼ酵素によって、対応するヒドロキシ類似体である15( S )-HETEと12( S )-HETEに急速に還元される可能性がある。15( S )-HpETEと15( S )-HETEはロイコトリエンB4受容体2に結合して活性化し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γを活性化し、高濃度では細胞に毒性の活性酸素種を発生させる。これらの効果の 1 つ以上が、炎症反応を促進し、さまざまな種類のヒト癌細胞株の成長を変え、さまざまな種類の血管を収縮させ、肺動脈と肝臓で病的な線維化を刺激する能力に少なくとも部分的に関与している可能性があります ( 15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 § 15(S)-HpETE および 15(S)-HETE を参照)。15( S )-HpETE と 15( S )-HETE は膜リン脂質にエステル化され、そこに貯蔵され、その後細胞刺激時に放出されます。この処理の 1 つの側面として、2 つの生成物は赤血球の成熟中にミトコンドリア膜リン脂質で徐々にエステル化され、それによってマウスのミトコンドリアの分解とこれらの前駆細胞の赤血球への成熟の信号として機能している可能性があります。この経路は他の2つのミトコンドリア除去経路とともに機能するため、マウスの赤血球成熟には必須ではないようです。[ 6 ]

15-( S )-HpETEおよび15( S )-HETEはさらに代謝されて、次のようなさまざまな生理活性物質が生成されます。

ALOX15 の微量産物である 12-( S )-HpETE および 12( S )-HETE は、広範囲にわたる活性を有する。これらの化合物の一方または両方が、2 つのG タンパク質共役受容体、GPR31およびロイコトリエン B4 受容体 2に結合して活性化することにより細胞を刺激する。また、12( S )-HETE は、トロンボキサン受容体に結合するものの刺激はしないことで受容体拮抗薬としても作用し、トロンボキサン A2およびプロスタグランジン H2の作用を阻害する( 12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 § 受容体標的と作用機序を参照)。これらの受容体指向性作用の少なくとも部分的な結果として、2 つの ALOX15 産物の一方または両方が、動物モデルで炎症誘発、糖尿病誘発、血管拡張活性を示す。培養されたヒト癌細胞に対する癌促進活性を示す。およびその他の作用（12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 § 作用および臨床的意義を参照）。これら2つの生成物はさらに代謝され、以下を含む様々な生理活性物質に変換されます。

ドコサヘキサエン酸

ヒトALOX15はドコサヘキサエン酸（DHA）を17 S -ヒドロペルオキシ-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,15 E ,19 Z -ドコサヘキサエン酸（17 S -HpDHA）と17 S -ヒドロキシ-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z , 15 E ,19 Z -ドコサヘキサエン酸（17 S -HDHA）に代謝します。[ 16 ]これらの生成物の1つまたは両方が培養下でヒト乳がん細胞株および前立腺細胞株の増殖を刺激し、17 S -HDHAは強力な特殊なプロレゾルビングメディエーター活性を有しています（特殊なプロレゾルビングメディエーター § DHA由来レゾルビンを参照）。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]これらの生成物の1つまたは両方が酵素的にさらに代謝されて以下のものになります。

エイコサペンタエン酸

ヒトALOX15はエイコサペンタエン酸を15 S -ヒドロペルオキシ-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17 E -エイコサペンタエン酸（15 S -HpEPA）と15 S -ヒドロキシ-5 Z ,8 Z ,11 Z ,13 E ,17 E -エイコサペンタエン酸（15 S -HEPA）に代謝する。15 S -HEPAは細胞内でのALOX5依存性炎症誘発性メディエーターLTB4の産生を阻害し、抗炎症機能を果たす可能性がある。[ 21 ]これらの産物はさらに以下のように代謝される可能性がある。

n-3ドコサペンタエン酸

ヒト細胞およびマウス組織は、n-3ドコサペンタエン酸（すなわち、7Z、10Z、13Z、16Z、19Z-ドコサペンタエン酸、またはクルパノドン酸）を代謝し、一連の生成物を産生します。これらの生成物は、特殊なプロレゾルビンメディエーターとして分類されています。ドコサヘキサエン酸の分解Dへの代謝との類似性に基づき、15-リポキシゲナーゼ（ヒトではALOX15である可能性が高い）がこの代謝に寄与していると推定されています。これらの生成物はn-3レゾルビンD（RvD n-3）と呼ばれ、以下の通りです。

リノール酸

ヒト 15-LOX-1 は、その主な基質としてアラキドン酸よりもリノール酸を好み、炭素 13 で酸素化して 13( S )-ヒドロペルオキシ-9 Z ,11 E -オクタデセン酸 (13-HpODE または 13( S )-HpODE) を形成し、これはその後、対応するヒドロキシ誘導体、13( S )-HODE または 13-HODE ( 13-ヒドロキシオクタデカジエン酸を参照)に還元される可能性があります。 13( S )-HpODEに加えて、マウス12/15-LOXや大豆15-LOXなどの非ヒト15-LOX1相同分子種は、リノール酸を9-ヒドロペルオキシ-10 E、12 Z -オクタデセン酸（9-HpODEまたは9( S )-HpODE）に代謝し、これはすぐに9( S )-HODE（9-HODE）に変換されます（ 9-ヒドロキシオクタデカジエン酸を参照）。[ 22 ] [ 23 ] 13( S )-HODEは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体やTRPV1受容体、ヒトGPR132受容体を介して作用し、単球成熟、脂質代謝、ニューロン活性化に関連するさまざまな反応を刺激します（13-ヒドロキシオクタデカジエン酸§活性を参照）。 9( S )-HODEは酸化ストレスに関連する疾患のマーカーであり、この疾患だけでなく、疼痛知覚や動脈硬化にも寄与している可能性がある（9-ヒドロキシオクタデカジエン酸 § 9-HODEの生物学的および臨床的意義を参照）。2種類のHODEはさらに代謝されてケトン体、13-オキソ-9Z , 11E-オクタデセン酸と9-オキソ-10E , 12Z-オクタデセン酸となる。これらのケトン体は、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、脂肪肝炎、その他の病態の炎症性成分のバイオマーカーとして、またその原因物質として関与している可能性が示唆されている。[ 24 ]

ジホモ-γ-リノレン酸

ヒト好中球は、おそらくALOX 15を利用して、ジホモ-γ-リノレン酸（8Z 、 11Z 、 14Z-エイコサトリエン酸）を15S-ヒドロペルオキシ-8Z 、11Z 、 13E-エイコサトリエン酸と15S-ヒドロキシ-8Z 、11Z、13E-エイコサトリエン酸（15S - HETrE）に代謝する。15S - HETrEは抗炎症作用を有する。[ 21 ] [ 25 ]

遺伝子操作研究

12/15-リポキシゲナーゼ遺伝子（Alox15）を欠損させたマウスは、角膜損傷、気道炎症、腹膜炎の実験モデルにおいて、病理学的に増強された炎症反応の様々な他の様相とともに、長期の炎症反応を示す。また、これらのマウスはアテローム性動脈硬化症の進行速度が加速するのに対し、12/15-リポキシゲナーゼを過剰発現させたマウスはアテローム性動脈硬化症の発症速度が遅延する。Alox15を過剰発現させたウサギは、歯周炎モデルにおいて組織破壊と骨量減少の減少を示した。最後に、コントロールマウスは、子宮内膜症モデルにおいてエイコペンタエン酸投与に反応し、病変数を減少させたが、12/15-リポキシゲナーゼ欠損マウスでは反応が見られなかった。[ 26 ]これらの研究は、炎症の抑制がげっ歯類における12/15-リポキシゲナーゼとそれが産生する特殊な炎症解決メディエーターの主な機能であることを示している。げっ歯類の12/15-リポキシゲナーゼは、それが産生するPUFA代謝物のプロファイルや他の様々なパラメータ（組織分布など）においてヒトALOX15と異なるが、これらの遺伝学的研究により、ヒトALOX15とそれが産生する特殊な炎症解決メディエーターはヒトにおいて同様の主要な抗炎症機能を果たす可能性があることが示唆されている。

臨床的意義

炎症性疾患

動物モデルにおける膨大な研究数と増加している研究により、15-LOX-1 とそのリポキシン、レゾルビン、プロテクチン代謝物 ( 「特殊な炎症解決メディエーター」を参照) が、歯周炎、腹膜炎、敗血症、その他の病原体誘発性炎症反応を含むさまざまな炎症性疾患、湿疹、関節炎、喘息、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症、脂肪組織の炎症、糖尿病やメタボリックシンドロームに関連する肥満で発生するインスリン抵抗性、およびアルツハイマー病を抑制、制限、解決することが示唆されています。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] これらの研究はまだヒトの疾患に応用できることは示されていないが、第一世代と第二世代の合成レゾルビンとリポキシンは、天然類似体とは異なり、代謝不活性化に対して比較的耐性があり、動物モデルで炎症抑制剤として製造され、テストされている。[ 32 ] これらの合成類似体は、引用されたヒトの炎症性疾患の治療に臨床的に有用であることが証明される可能性がある。

15-LOX-1の代謝作用は、ω-3多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を17-HpDHA、17-HDHA、レゾルビン、プロテクチンに代謝することで、食事中のω-3多価不飽和脂肪酸、特に魚油が炎症、炎症関連疾患、および特定の癌を改善するメカニズムの1つであると考えられています。[ 11 ] [ 27 ]

喘息

15-LOX-1とその5-オキソ-15-ヒドロキシ-ETEおよびエオキシン代謝物は、ヒトのアレルゲン誘発性喘息、アスピリン誘発性喘息、そしておそらく他のアレルギー性疾患の原因となる可能性があり、したがって将来の研究と治療の対象となることが示唆されている。[ 33 ] [ 34 ]

癌

大腸がん、乳がん、腎臓がんでは、15-LOX-1レベルはがんの正常組織と比較して低いか存在しないか、がんが進行するにつれてこれらのレベルが急激に低下します。[ 10 ] [ 27 ] [ 35 ] これらの結果と、マウスの大腸がんに対する15-LOX-1トランスジェニック研究[ 36 ]は、15-LOX-1が腫瘍抑制因子であることを示唆していますが、証明してはいません[ 37 ]。

15-LOX-1 は、ω-3 多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸をリポキシンとレゾルビンに代謝することで、食事中のω-3 多価不飽和脂肪酸、特に魚油が特定の癌の発生率や進行を減らす働きをする 1 つのメカニズムであると考えられています。[ 27 ] 実際、ドコサヘキサエン酸が培養されたヒト前立腺癌細胞の増殖を阻害する能力は、これらの細胞による15-LOX-1の発現に完全に依存しており、この酵素が17(S)-HpETE、17(S)-HETE、および/またはおそらくプロテクチンDXの異性体（10S、17S-ジヒドロキシ-4Z、7Z、11E、13Z、15E、19Z-ドコサヘキサエン酸）などのドコサヘキサエン酸代謝物を産生することによるものと思われます[ 11 ] [ 16 ]

Kelavkarらは、ヒト前立腺癌（PCa）、特に高悪性度PCaおよび高悪性度前立腺上皮内腫瘍形成（HGPIN）において15-LO-1の異常な過剰発現が認められること、また、LADYやトランスジェニックマウス前立腺癌などのSV40遺伝子改変マウス（GEM）モデルにおいて、このマウス相同遺伝子が増加していることを示した。ヒトPCaおよびHGPINで過剰発現する遺伝子であるh15-LO-1をマウス前立腺に標的的に過剰発現させるだけで、上皮細胞の増殖とmPINの発達を促進できる。これらの結果は、15-LO-1が前立腺腫瘍の発生に関与し、食事療法やその他の予防戦略の早期標的となることを示唆している。FLiMPマウスモデルは、他のGEMモデルとの交配にも有用であり、PCaの進行に必要な分子変異の組み合わせをさらに解明する上で有用であると考えられる。[ 38 ]

注記

参照

参考文献

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