ARHGEF6

ARHGEF6
利用可能な構造
PDBオーソログ検索：PDBe RCSB
識別子
別名ARHGEF6、COOL2、Cool-2、MRX46、PIXA、alpha-PIX、alphaPIX、Rac/Cdc42グアニンヌクレオチド交換因子6
外部IDOMIM : 300267; MGI : 1920591; HomoloGene : 3561; GeneCards : ARHGEF6; OMA :ARHGEF6 - オーソログ
オーソログ
種ヒトマウス
Entrez

9459

73341

Ensembl

ENSG00000129675

ENSMUSG00000031133

UniProt

Q15052

Q8K4I3

RefSeq (mRNA)

NM_001306177
NM_004840

NM_152801
NM_001358573

RefSeq (タンパク質)

NP_001293106
NP_004831

場所 (UCSC)Chr X: 136.67 – 136.78 MbChr X: 57.23 – 57.34 Mb
PubMed検索[3][4]
Wikidata
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Rhoグアニンヌクレオチド交換因子6は、ヒトではARHGEF6遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7]

ARHGEF6は、 p21活性化キナーゼ（PAK）への結合によって同定され、グアニンヌクレオチド交換因子ドメインも含むため、一般にp21活性化タンパク質キナーゼ交換因子α（α-PIXまたはαPIX）として知られています。[ 6 ]

ドメインと機能

αPIXは、シグナル伝達 の足場タンパク質と酵素の両方として機能するマルチドメインタンパク質である。[8] αPIXは、非常に類似したARHGEF7/βPIXタンパク質とこのドメイン構造およびシグナル伝達機能を共有している。αPIXには、 Rhoファミリーの小さなGTPase、具体的にはRacとCdc42のグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として機能する中心的なDH/PH RhoGEFドメインが含まれる。[6]他のGEFと同様に、αPIXは、不活性な小さなGTP結合タンパク質からのGDPの放出と、その活性化を促進するためのGTPの結合の両方を促進することができる。シグナル伝達の足場は、特定のパートナーに結合して、相互作用/情報伝達を容易にするために経路の連続要素を互いに近くに配置すること、およびこれらのパートナータンパク質複合体を細胞内の特定の場所に保持して、局所的または領域的なシグナル伝達を促進することによって、効率的なシグナル伝達を促進する。 αPIXの場合、そのSH3ドメインは適切なポリプロリンモチーフを持つパートナータンパク質、特にグループI p21活性化キナーゼ（PAK）（PAK1、PAK2、PAK3）に結合します。[6] PAKは不活性状態でαPIX SH3ドメインに結合し、活性化Rac1またはCdc42がこのPAKに結合すると、そのタンパク質キナーゼ活性が刺激され、下流の標的タンパク質のリン酸化につながります。 αPIXはGEF活性を介して「p21」低分子GTPaseであるRac1またはCdc42を活性化できるため、このαPIX/PAK/Rac複合体は足場機能の好例である。構造的には、αPIXはカルボキシル末端のコイルドコイルドメインを介して三量体として組み立てられ、さらに近くのGIT結合ドメインを介してGIT1またはGIT2の二量体と相互作用して、オリゴマーGIT-PIX複合体を形成する。 [8]このGIT-PIX複合体を介して、αPIXの足場機能は、GITパートナーをαPIXパートナーの近くに保持することもできるため、増幅される。αPIXはアミノ末端カルポニンホモロジー（CH）ドメインを含み、その機能は比較的十分に解明されていないが、パルビン/アフィキシンファミリータンパク質と相互作用する。[9] [8]

ARHGEF6遺伝子はX染色体上にあり、男性は1つのコピーしか持たないため、ヒトにおけるこの遺伝子の変異は、X染色体連鎖性の非特異的知的障害を引き起こす可能性があります[10]。また、同じくX染色体上に位置する結合パートナーであるPAK3の変異も同様です[11]。動物モデルでは、ARHGEF6遺伝子機能の喪失は、神経シナプス障害[12] 、免疫T細胞の移動および成熟障害[ 13 ]、および難聴[ 14 ]と関連しています。

相互作用

αPIXは40以上のタンパク質と相互作用することが報告されています[8] [15] 。

主要な相互作用タンパク質には以下が含まれます。

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000129675 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031133 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ "Human PubMed Reference:".国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ 野村尚文、永瀬毅、宮島尚文、佐塚毅、田中明生、佐藤聡、関尚文、河原林雄一、石川克己、田端誠（1995年12月）。「未同定ヒト遺伝子のコード配列の予測。II. ヒト細胞株KG-1由来のcDNAクローンの解析により推定された40個の新規遺伝子（KIAA0041-KIAA0080）のコード配列（補足）」。DNA Res . 1 (5): 251–62 . doi : 10.1093/dnares/1.5.251 . PMID  7584048
  6. ^ abcd Manser E, Loo TH, Koh CG, Zhao ZS, Chen XQ, Tan L, Tan I, Leung T, Lim L (1998年7月). 「PAKキナーゼはPIXファミリーのヌクレオチド交換因子と直接結合している」. Mol Cell . 1 (2): 183–92 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)80019-2 . PMID  9659915.
  7. ^ 「Entrez遺伝子：ARHGEF6 Rac/Cdc42 グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）6」
  8. ^ abcd Zhou W, Li X, Premont RT (2016年5月). 「消化管Arf GTPase活性化タンパク質、PIX Rhoグアニンヌクレオチド交換因子、および消化管-PIX複合体の機能拡張」. Journal of Cell Science . 129 (10): 1963–1974 . doi :10.1242/jcs.179465 . PMC 6518221. PMID  27182061 
  9. ^ Rosenberger G, Jantke I, Gal A, Kutsche K (2003). 「αPIX（ARHGEF6）とβ-パルビン（PARVB）の相互作用は、αPIXがインテグリンを介したシグナル伝達に関与していることを示唆している」. Human Molecular Genetics . 12 (2): 155–167 . doi : 10.1093/hmg/ddg019 . PMID  12499396
  10. ^ Kutsche K, Yntema H, Brandt A, Jantke I, Nothwang HG, Orth U, Boavida MG, David D, Chelly J, Fryns JP, Moraine C, Ropers HH, Hamel BC, van Bokhoven H, Gal A (2000). 「X連鎖性知的障害患者における、Rho GTPaseのグアニンヌクレオチド交換因子をコードするARHGEF6の変異」Nature Genetics . 26 (2): 247–250 . doi :10.1038/80002. PMID  11017088. S2CID  12325765
  11. ^ Allen KM、Gleeson JG、Bagrodia S、Partington MW、MacMillan JC、Cerione RA、Mulley JC、Walsh CA（1998年9月）。「非症候性X連鎖性精神遅滞におけるPAK3変異」Nature Genetics . 20 (1): 25–30 . doi :10.1038/1675. PMID  9731525. S2CID  16041444
  12. ^ Ramakers GJ, Wolfer D, Rosenberger G, Kuchenbecker K, Kreienkamp HJ, Prange-Kiel J, Rune G, Richter K, Langnaese K, Masneuf S, Bösl MR, Fischer KD, Krugers HJ, Lipp HP, van Galen E, Kutsche K (2012年1月). 「X連鎖性知的障害のαPix/Arhgef6マウスモデルにおけるRho GTPaseの調節異常は、構造およびシナプス可塑性の障害と認知障害を併発する」(PDF) . Human Molecular Genetics . 21 (2): 268– 286. doi :10.1093/hmg/ddr457. hdl : 20.500.11850/41564 . PMID  21989057
  13. ^ Korthals M, Schilling K, Reichardt P, Mamula D, Schlüter T, Steiner M, Langnäse K, Thomas U, Gundelfinger E, Premont RT, Tedford K, Fischer KD (2014年4月). 「αPIX RhoGEFは胸腺細胞の遊走を抑制し、停止を促進することで正の選択を支持する」Journal of Immunology . 192 (7): 3228–3238 . doi : 10.4049/jimmunol.1302585 . PMID  24591366
  14. ^ Zhu C, Cheng C, Wang Y, Muhammad W, Liu S, Zhu W, Shao B, Zhang Z, Yan X, He Q, Xu Z, Yu C, Qian X, Lu L, Zhang S, Zhang Y, Xiong W, Gao X, Xu Z, Chai R (2018年10月). 「ARHGEF6の喪失はマウスの有毛細胞不動毛欠損および難聴を引き起こす」. Frontiers in Molecular Neuroscience . 11 362. doi : 10.3389/fnmol.2018.00362 . PMC 6176010. PMID  30333726. 
  15. ^ 「ARHGEF6結果概要」.
  • UCSCゲノムブラウザにおけるヒトARHGEF6ゲノム位置とARHGEF6遺伝子詳細ページ
  • UniProt : Q15052（ヒトRhoグアニンヌクレオチド交換因子6）のPDBe-KBにおけるPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
  • UniProt : Q8K4I3（マウスRhoグアニンヌクレオチド交換因子6）のPDBe-KBにおけるPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。

さらに詳しく

  • Yntema HG, Hamel BC, Smits AP, et al. (1999). 「非特異的X連鎖性精神遅滞遺伝子（MRX46）のXq25-q26への局在」J. Med. Genet . 35 (10): 801–5 . doi :10.1136/jmg.35.10.801. PMC 1051453.  PMID 9783701  .
  • 吉井 誠、田中 正治、大月 勇、他 (1999). 「alphaPIXヌクレオチド交換因子はホスファチジルイノシトール3-キナーゼとの相互作用によって活性化される」. Oncogene . 18 (41): 5680–90 . doi : 10.1038/sj.onc.1202936 . PMID  10523848.
  • Brown A, Wang X, Sawai E, Cheng-Mayer C (1999). 「ヒト免疫不全ウイルス1型Nefによる初代培養ヒト末梢血リンパ球およびマクロファージにおけるPAK関連キナーゼの活性化は、PIX-p95複合体のリン酸化をもたらす」 J. Virol . 73 (12): 9899–907 . doi :10.1128/JVI.73.12.9899-9907.1999. PMC  113039. PMID 10559302
  • Premont RT, Claing A, Vitale N, et al. (2000). 「ADPリボシル化因子GTPase活性化タンパク質のGITファミリー。選択的スプライシングによるGIT2の機能的多様性」J. Biol. Chem . 275 (29): 22373–80 . doi : 10.1074/jbc.275.29.22373 . PMID  10896954
  • Lower KM, Gecz J (2001). 「Rho GTPaseのグアニンヌクレオチド交換因子であり、X連鎖性精神遅滞の候補遺伝子であるARHGEF6の特性評価：Börjeson-Forssman-Lehmann症候群およびMRX27における変異スクリーニング」Am. J. Med. Genet . 100 (1): 43–8 . doi :10.1002/ajmg.1189. PMID  11337747
  • 吉井 誠、田中 正治、大月 雄一、他 (2001).「ベンゾ[a]ピレン誘導性PAK1-c-Jun NH(2)末端キナーゼ1活性化およびアポトーシスにおけるα-PAK相互作用交換因子の関与」Mol. Cell. Biol . 21 (20  ) : 6796–807 . doi :10.1128/MCB.21.20.6796-6807.2001. PMC  99857. PMID 11564864
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  • Jin J, Smith FD, Stark C, et al. (2004). 「細胞骨格制御と細胞組織化に関与するin vivo 14-3-3結合タンパク質のプロテオーム、機能、およびドメインベース解析」Curr. Biol . 14 (16): 1436–50 . Bibcode :2004CBio...14.1436J. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.051 . PMID  15324660. S2CID  2371325.
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