アクティブゾーン

アクティブゾーン
典型的な中枢神経系のシナプスの図。活性領域のタンパク質は、上部ニューロン終末部の暗褐色のピラミッドとして表されている。
詳細
識別子
ラテン活性帯
THH2.00.06.2.00012
微細解剖学の解剖学用語

活性領域またはシナプス活性領域は、1970年にクートーとペコット・デシャヴァシネインによって初めて用いられた用語で、神経伝達物質の放出部位を定義するものです。2つのニューロンはシナプスと呼ばれる構造を介して近接接触し、相互に情報伝達を行います。隣の図に示すように、シナプスは、神経伝達物質を含む小胞を貯蔵する1つのニューロンのシナプス前末端（図の一番上）と、神経伝達物質の受容体を有する2つ目のシナプス後ニューロン（図の一番下）で構成され、2つのニューロンの間にはシナプス間隙と呼ばれる隙間があり、シナプス接着分子（SAM）によって2つのニューロンは互いに接着されています[ 1 ]。活動電位がシナプス前ボタンに到達すると、小胞の内容物がシナプス間隙に放出され、放出された神経伝達物質は間隙を越えてシナプス後ニューロン（図の下側の構造）に移動し、シナプス後膜上の受容体を活性化します。

活性帯はシナプス前ボタン内の神経伝達物質放出を媒介する領域であり、シナプス前膜と活性帯細胞質（CAZ）と呼ばれるタンパク質の密集体から構成されています。CAZは電子顕微鏡で観察すると、膜に近い暗い（電子密度の高い）領域として観察されます。CAZ内のタンパク質はシナプス小胞をシナプス前膜に繋留し、シナプス小胞融合を媒介することで、活動電位の到達時に神経伝達物質が確実かつ迅速に放出されることを可能にします。

関数

アクティブゾーンの機能は、神経伝達物質がニューロンの特定の場所で確実に放出され、ニューロンが活動電位を発火したときにのみ放出されるようにすることです。[ 2 ]活動電位が軸索を伝わる と、シナプス前ボタンと呼ばれる軸索末端に到達します。シナプス前ボタンでは、活動電位がカルシウムチャネル(VDCC) を活性化し、局所的なカルシウム流入を引き起こします。カルシウムの増加はアクティブゾーンのタンパク質によって検出され、神経伝達物質を含む小胞を膜と融合させます。この小胞と膜の融合により、神経伝達物質がシナプス間隙 (シナプス前ボタンとシナプス後膜の間の空間) に放出されます。その後、神経伝達物質は間隙を拡散し、シナプス後膜上のリガンド依存性イオンチャネルとG タンパク質共役受容体に結合します。神経伝達物質がシナプス後受容体に結合すると、シナプス後ニューロンに変化が引き起こされます。神経伝達物質が放出され、シナプス後受容体に結合してシナプス後ニューロンに変化を引き起こすプロセスを神経伝達と呼びます。

構造

活性領域に存在するタンパク質の図

活性領域は、これまで研究されたすべての化学シナプスに存在し、すべての動物種に存在します。これまで研究された活性領域には、少なくとも2つの共通点があります。それは、膜から突出し、膜に近いシナプス小胞を繋留するタンパク質高密度物質と、膜から始まりシナプス前膜からわずかに離れた小胞に終結する長い糸状の突起を持つことです。タンパク質高密度突起の大きさと形状は、研究対象とするシナプスの種類によって異なります。高密度突起の顕著な例として、リボンシナプス（下記参照）が挙げられます。リボンシナプスは、シナプス小胞の輪に囲まれたタンパク質高密度物質の「リボン」で構成され、シナプス前膜に対して垂直に伸びており、長さは最大500nmにもなります。[ 3 ] グルタミン酸シナプスは、膜から約50nm伸びた、より小さなピラミッド状の構造を持っています。[ 4 ] 神経筋シナプスは2列の小胞から成り、その間には長いタンパク質性バンドがあり、このバンドはバンドに対して垂直で膜と平行に伸びる規則的な間隔の水平リブにつながっています。これらのリブは、膜のペグ（おそらくカルシウムチャネル）の上に位置する小胞につながっています。[ 5 ]以前の研究によると、グルタミン酸作動性ニューロンの活性領域には、ピラミッド型のタンパク質高密度物質の非常に規則的な配列が含まれており、これらのピラミッドはフィラメントでつながっていることが示唆されています。この構造は幾何学的な格子に似ており、小胞は格子の穴に導かれていました。[ 4 ] この魅力的なモデルは、最近の実験によって疑問視されています。最近のデータによると、グルタミン酸作動性活性領域には高密度タンパク質物質の突起が含まれていますが、これらの突起は規則的な配列ではなく、細胞質内に約80 nm突き出ている長いフィラメントを含んでいました。[ 6 ]

アクティブゾーンには、 UNC13B /Munc13、RIMS1（Rab3相互作用分子）、Bassoon、Piccolo /aczonin、ELKS、およびliprins-αという少なくとも5つの主要な足場タンパク質が豊富に存在します。これらの足場タンパク質は、アクティブゾーンの高密度ピラミッド構造の構成要素であると考えられており、シナプス小胞をシナプス前膜およびカルシウムチャネルに近接させると考えられています。タンパク質ELKSは、細胞接着タンパク質β-ニューレキシンや、複合体内のPiccoloやBassoonなどの他のタンパク質に結合します。[ 7 ] β-ニューレクシンは次に、シナプス後膜にある細胞接着分子ニューロリギンに結合します。ニューロリギンは次に、シナプス後受容体に結合するタンパク質と相互作用します。 Piccolo/ELKS/β-ニューレキシン/ニューロリギン間に見られるようなタンパク質相互作用は、小胞融合を媒介する機構がカルシウムチャネルに近接し、小胞融合がシナプス後受容体に隣接することを保証します。この小胞融合とシナプス後受容体の近接性により、シナプス後受容体の活性化と神経伝達物質の放出の間にほとんど遅延が生じません。

神経伝達物質放出メカニズム

小胞放出機構。[ 8 ]

神経伝達物質の放出は、神経伝達物質小胞がシナプス前膜に融合することによって達成されます。このメカニズムの詳細はまだ研究中ですが、プロセスのいくつかの詳細についてはコンセンサスが得られています。シナプス前膜へのシナプス小胞の融合には、少なくとも1つの密接に関連するカルシウムチャネル[ 10 ]からの局所的なカルシウム濃度の増加[ 9 ] と、高度に安定したSNARE複合体の形成が必要であることが知られています。シナプス小胞融合の一般的なモデルの一つは、SNARE複合体の形成がMunc18、Munc13、RIMなどの活性領域のタンパク質によって触媒されるというものです。この複合体の形成は、小胞を「プライミング」し、小胞融合と神経伝達物質の放出（下記「放出可能プール」参照）の準備を整えると考えられています。小胞がプライミングされた後、コンプレキシンがSNARE複合体に結合します。これは「スーパープライミング」と呼ばれます。スーパープライミングされた小胞は、容易に放出可能なプール（下記参照）内にあり、迅速に放出される準備ができています。活動電位の到達により、SNARE/コンプレキシン複合体付近の電位依存性カルシウムチャネルが開きます。次にカルシウムが結合してシナプトタグミンの構造変化が起こります。この構造変化により、シナプトタグミンはコンプレキシンを剥離し、SNARE複合体に結合して標的膜に結合することができます。シナプトタグミンがSNARE複合体と膜の両方に結合すると、膜に機械的な力が誘導され、小胞膜とシナプス前膜が融合します。この融合により膜孔が開き、神経伝達物質が放出されます。孔は、小胞膜全体がシナプス前膜と区別がつかなくなるまで大きくなります。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

シナプス小胞サイクル

シナプス前活性領域とシナプス小胞サイクル

シナプス前ボタンは、小胞をシナプス前膜に融合させて神経伝達物質を放出し、神経伝達物質小胞を再生する、効率的に組織化されたプロセスを持っています。シナプス小胞サイクルと呼ばれるこのプロセスは、シナプス前ボタン内の小胞数を維持し、シナプス終末を自律的なユニットとして機能させます。サイクルは（1）ゴルジ体の一部が切り離されてシナプス小胞が形成され、この小胞がシナプス終末に輸送されることから始まります。終末では、（2）小胞に神経伝達物質が充填されます。 （3）小胞は活性領域に輸送され、細胞膜のすぐ近くにドッキングします。 （4）活動電位が発生すると、小胞は膜と融合し、神経伝達物質を放出し、小胞上に以前存在していた膜タンパク質が活性領域周辺に拡散できるようにします。 （５）膜タンパク質は活性領域に隔離され、エンドサイトーシスによって取り込まれ、クラスリン被覆小胞を形成する。（６）その後、小胞は神経伝達物質で満たされ、活性領域へと輸送される。

エンドサイトーシス機構はエキソサイトーシス機構よりも遅い。これは、激しい活動下では末端の小胞が枯渇し、放出できなくなる可能性があることを意味する。シナプス小胞の枯渇を防ぐため、激しい活動中のカルシウム濃度の増加はカルシニューリンを活性化し、クラスリンを介したエンドサイトーシスに関与するタンパク質を脱リン酸化させる。[ 14 ]

小胞プール

シナプスには、少なくとも2つのシナプス小胞クラスター、すなわち容易に放出されるプールと予備プールが含まれます。容易に放出されるプールは活性領域内に位置し、シナプス前膜に直接接続されています。一方、予備プールは細胞骨格によってクラスター化されており、活性領域とは直接接続されていません。

解放可能なプール

放出可能プールはアクティブゾーンに位置し、シナプス前膜に直接結合しています。アクティブゾーン内のタンパク質によって安定化され、SNAREタンパク質によってシナプス前膜に結合しています。これらの小胞は、1回の活動電位で放出される準備ができており、予備プールからの小胞によって補充されます。放出可能プールは、容易に放出可能なプールと放出可能なプールに分けられることがあります。

予備プール

予備プールは活性領域と直接つながっていません。シナプス前カルシウム濃度の上昇は、カルシウム-カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（CaMK）を活性化します。CaMKはシナプシンというタンパク質をリン酸化します。シナプシンは予備プール小胞のクラスター化と細胞骨格への付着を媒介します。シナプシンのリン酸化は予備プール内の小胞を動員し、活性領域へ移動させて、容易に放出可能なプールを補充することを可能にします。[ 15 ] [ 16 ]

周活性領域

ペリアクティブゾーンはアクティブゾーンを取り囲み、シナプス前終末のエンドサイトーシスの場となる。ペリアクティブゾーンでは、インターセクチン1などの足場タンパク質が、ダイナミン、クラスリン、エンドフィリンなどのエンドサイトーシスを媒介するタンパク質をリクルートする。[ 17 ]ショウジョウバエ では、インターセクチンホモログであるDap160が神経筋接合部のペリアクティブゾーンに存在し、変異型Dap160は高頻度刺激時にシナプス小胞を枯渇させる。[ 18 ]

リボンシナプス活性領域

リボンシナプスは、光受容細胞、網膜双極細胞、有毛細胞などの感覚ニューロンに見られる特殊なタイプのシナプスです。リボンシナプスには、シナプス前膜に垂直な小胞の配列を繋留する高密度タンパク質構造が含まれます。電子顕微鏡写真では、膜に垂直なリボンのような構造として現れます。「従来の」シナプスとは異なり、リボンシナプスは小胞の段階的な放出を維持できます。言い換えると、ニューロンの脱分極が進むほど、小胞融合率が高くなります。リボンシナプスの活性領域は、アーキフォーム密度とリボンの 2 つの領域に分かれています。アーキフォーム密度は小胞融合の場所であり、リボンは放出可能な小胞のプールを格納します。リボン構造は主にRIBEYEタンパク質で構成されており、リボン体積の約64～69%を占め、ファゴットなどの足場タンパク質によってアーキフォーム密度に固定されています。[ 19 ]

タンパク質

タンパク質構造/機能
構造タンパク質
ピッコロ
ファゴット
RIM
ELKS（ERCまたはCAST）
キャスク
ミント
リプリン-α-1
ドッキングとプライミング
ムンク-13
ムンク-18
SNAREs
SNAP25
ヴァンプ2
シンタキシンシナプス膜に位置し、SNAP-25 およびシナプトブレビンに結合して小胞融合を媒介します。
細胞骨格タンパク質
アクチン
チューブリン
ミオシン複数のミオシンII分子は、ATP加水分解から放出されるエネルギーを動力源とするパワーストローク機構を通じて骨格筋に力を生み出す。
スペクトリン
β-カテニン
カルシウムチャネル
電圧依存性カルシウムチャネル（VDCC） 活動電位中にカルシウムが急速に流入できるようにします。

神経伝達物質の放出の測定

小胞融合前（上）と融合後（中、下）の膜容量の変化を示す図。

神経伝達物質の放出は、シナプス前ニューロンで活動電位を誘発した後、シナプス後電位の振幅を測定することで測定できます。この方法で神経伝達物質の放出を測定する場合、放出された同量の神経伝達物質に対するシナプス後ニューロンの影響が時間とともに変化する可能性があるため、問題が生じる可能性があります。別の方法としては、パッチピペットを用いてシナプス前膜と小胞の融合を直接測定する方法があります。細胞膜は、膜の両側に正イオンと負イオンが蓄えられるコンデンサーと考えることができます。膜面積が大きいほど、膜を特定の電位に保つために必要なイオンの数が多くなります。電気生理学において、これは、小胞融合前の方が、末端に電流を注入して膜を所定の電位に充電するのにかかる時間が、融合後よりも短いことを意味します。膜を所定の電位に充電するまでの時間経過と膜抵抗を測定し、これらの値を用いて、膜の静電容量を式「タウ/抵抗=静電容量」で計算できます。この技術により、研究者はシナプス前終末の膜容量の増加を測定することでシナプス小胞の放出を直接測定することができる。[ 20 ]

参照

参考文献

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