アフリカ睡眠病

アフリカ睡眠病
その他の名前睡眠病、アフリカ睡眠病
トリパノソーマは血液塗抹標本中に形成される
専門感染症
症状ステージ1：発熱、頭痛、かゆみ、関節痛[1]
ステージ2：不眠、混乱、運動失調[2] [1]
通常の発症曝露後1～3週間[2]
種類トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアネンセとトリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシアネンセ[3]
原因ツェツェバエによって広がるトリパノソーマ・ブルーサイ[3]
診断方法血液塗抹標本、腰椎穿刺[2]
薬フェキシニダゾール、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、ニフルチモックス[3]
予後治療しないと致命的[3]
頻度977（2018）[3]
死亡者（数3,500（2015年）[4]

アフリカ睡眠病は昆虫媒介性寄生虫感染症であり、ヒトや他の動物に感染します。[3]

ヒトアフリカトリパノソーマ症（HAT）は、アフリカ睡眠病または単に睡眠病とも呼ばれ、トリパノソーマ・ブルーセイという種によって引き起こされます。[3]ヒトは、トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアネンセとトリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシエンセの2種類のトリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアネンセに感染します。[3] 報告された症例の92%以上はトリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアネンセによるものです。[1]どちらも通常は感染したツェツェバエに刺されることで感染し、農村部で最も多く見られます。[3]

第一段階の病気は、まず、発熱、頭痛、かゆみ、関節痛といった症状が、咬傷後1～3週間で始まります。[1] [2]数週間から数ヶ月後に第二段階が始まり、混乱、協調運動障害、しびれ、睡眠障害といった症状が現れます。[2]診断には、血液塗抹標本またはリンパ節液中の寄生虫の検出が必要です。 [2]第一段階と第二段階の病気を区別するために、腰椎穿刺が必要となることがよくあります。[ 2 ]

重症化を防ぐには、リスクのある集団を血液検査でトリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアエンセ（Trypanosoma brucei gambiense）をスクリーニングすることが必要である。[3] 病気が早期に発見され、神経症状が現れる前に発見されれば、治療はより容易である。[3] ペンタミジンまたはスラミンの使用は、T . Brucei感染の血リンパ期の治療に用いられるが、病気が神経期に進行した場合は、エフロルニチンの投与、またはニフルチモックスとエフロルニチンの併用が、アフリカ睡眠病後期の治療薬として役立つことがある。[2] [3]フェキシニダゾールは、経口摂取可能な最近の治療薬であり、トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアエンセ（Trypanosoma brucei gambiense）のどちらの病期にも用いられる。[3]メラルソプロールはどちらの型にも有効であるが、副作用が重いため、通常はトリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシエンセ（Trypanosoma brucei rhodesiense）にのみ用いられる。 [3]治療しなければ、睡眠病は通常は死に至る。[3]

この病気はサハラ以南のアフリカの一部の地域で定期的に発生しており、36か国の約7,000万人が危険にさらされている。[5]現在、推定11,000人が感染しており、2015年には2,800人が新たに感染した。 [6] [1] 2018年には977人の新規症例があった。[3] 2015年には約3,500人が死亡し、1990年の34,000人から減少した。[4] [7]これらの症例の80%以上がコンゴ民主共和国で発生している。[1]近年では3回の大規模な発生があり、1回は1896年から1906年にかけて主にウガンダとコンゴ盆地で発生し、2回は1920年と1970年にアフリカのいくつかの国で発生した。[1]これは顧みられない熱帯病に分類されている。[8]牛などの他の動物もこの病気を保有し感染する可能性があり、その場合はナガナ症または動物トリパノソーマ症として知られています。[1]

兆候と症状

アフリカトリパノソーマ症の症状は、1) 血リンパ期と2) 神経期の2段階に分けられます。血リンパ期とは、原虫が血液およびリンパ系に存在する期間を指し、中枢神経系が侵される前の段階を指します。神経期は髄膜脳炎期とも呼ばれ、トリパノソーマ原虫が血液脳関門を通過して中枢神経系に侵入した時点で始まります。[9] [10]血リンパ期に加えて神経症状も現れる場合があり、臨床的特徴のみに基づいて2つの段階を区別することは困難です。[10]

この疾患は、非流行地域出身の感染者（旅行者など）では非典型的な症状を呈することが報告されている。その理由は不明で、遺伝的要因が考えられる。非流行地域出身の感染者（旅行者）では、診断の遅れや見逃しにより、感受性が高まり、進行が早いなどの症状が報告されている。その理由は不明だが、高熱などの特定の症状は遺伝的要因や、ヒト病原性以外のトリパノソーマへの曝露歴がないことが原因である可能性がある。[11]このような症例数が少ないことも、所見に偏りが生じている可能性がある。このような人では、感染症は主に発熱を呈し、消化器症状（下痢や黄疸など）やリンパ節腫脹がまれに現れると言われている。 [12]

トリパノソーマ潰瘍

感染後2日以内に感染性ハエの刺咬部位にトリパノソーマ潰瘍が出現し、全身性疾患の前兆となることがあります。この潰瘍はT. b. rhodesiense感染症で最も多く見られ、T. b. gambiense感染症ではまれです。T. b. gambiense感染症では、非流行地域の人の方が潰瘍の発生率が高い傾向があります。[10]

血リンパ相

潜伏期間はT. b. rhodesienseでは1～3週間、T. b. gambienseではより長くなります（ただし、その特徴はより明確ではありません）。第一段階／初期段階は血リンパ期と呼ばれ、非特異的な全身症状[10]を特徴とします。具体的には、発熱（断続的）、頭痛（重度）[13] 、 関節痛、掻痒[9]、[10]、脱力感、倦怠感、疲労感、体重減少、リンパ節腫脹、肝脾腫[10]などが挙げられます。

初期症状の曖昧さにより診断が遅れる場合があります。また、マラリア（重複感染の可能性あり）と誤診されることもあります。[12]

断続的な発熱

発熱は断続的で、発作は1日から1週間続き、数日から1ヶ月以上の間隔をあけて起こります。[9] [10]発熱の頻度は病気の進行とともに減少します。[10]

リンパ節腫脹

寄生虫による循環器系およびリンパ系への侵入は、リンパ節の重度の腫脹を伴い、しばしば非常に大きくなる。[9]後頸部リンパ節が最もよく侵されるが、腋窩リンパ節、鼠径リンパ節、滑車上リンパ節の浸潤も起こる可能性がある。[10] ウィンターボトム徴候は、頭蓋底または首の後ろのリンパ節の腫脹を伴う臨床所見であり、特にT. b. gambiense感染症の特徴である。[9] [10]

その他の機能

罹患した患者は、さらに皮膚発疹、[13]溶血性貧血、肝腫大および肝機能異常、脾腫大、内分泌障害、心臓障害（例：心膜炎およびうっ血性心不全）、および眼障害を呈することがある。[12]

  • ヒトアフリカトリパノソーマ症の潰瘍[14]
    ヒトアフリカトリパノソーマ症の潰瘍[14]
  • 急性アフリカトリパノソーマ症の典型的な腹部の皮膚に現れる細かい斑点のあるピンク色の発疹（「トリパノソーマ発疹」）[15]
    急性アフリカトリパノソーマ症の典型的な腹部の皮膚に現れる細かい斑点のあるピンク色の発疹（「トリパノソーマ発疹」）[15]
  • ローデシア結核菌に感染した人の脚の皮膚に多数の出血斑が現れる[15]
    T. b. rhodesienseに感染した人の脚の皮膚に多数の出血斑が現れる[15]

神経学的段階

病気の第二段階である神経期（髄膜脳症期とも呼ばれる[10]）は、寄生虫が血液脳関門を通過して中枢神経系に侵入した時に始まります。[9]神経期への進行は、 T. b. rhodesiense感染の場合は推定21～60日後、 T. b. gambiense感染の場合は推定300～500日後に起こります。[10]

実際には、アフリカ睡眠病の2つの段階、すなわち血液リンパ期と神経期はしばしば重なり合い、それぞれの臨床的特徴は非特異的であったり徐々に進行したりするので、症状のみに基づいて区別することは困難である。[16]リンパ節腫大や間欠熱などの徴候は初期段階の特徴であり、睡眠障害、錯乱、運動異常などの神経精神症状は後期段階への進行を示唆するが、これらの指標は決定的なものではない。したがって、病気の段階、特に中枢神経系の障害を正確に判定するために、腰椎穿刺を行って脳脊髄液（CSF）を分析する。[16]脳脊髄液中のトリパノソーマ原虫が検出されれば、感染が神経期に進行したことが確定する。中枢神経系が影響を受けているかどうかによって治療プロトコルが異なるため、この評価は極めて重要である。後期段階では、脳と脊髄から寄生虫を排除するために、血液脳関門を通過できるより強力な薬剤が必要になります。

睡眠障害

睡眠覚醒障害は神経学的段階[9] [17]の主要な特徴であり、この病気が「睡眠病」という通称を持つ所以である。[9] [10] [17]感染者は、睡眠覚醒サイクルが乱れ、断片化する。[9]罹患者は睡眠逆転を経験し、その結果、日中の睡眠[9]と傾眠[10]、夜間の覚醒期間[​​9]と不眠[10]が生じる。[10]さらに、罹患者は突然の眠気を経験する。[10]

この睡眠障害は、細胞の代謝パターンを含むリズミカルな行動を制御する体内時計である概日リズムの乱れにも関連しています。 [18]研究によると、T. bruceiは、概日リズムの調節を担う脳領域の中でも、視交叉上核（SCN）の時計遺伝子の振動発現を変化させます。 [19]この発現の変化は、寄生虫活動やTNF-αレベルの上昇に起因する炎症など、宿主の免疫反応によって緩和される可能性があります。[19]

神経学的/神経認知的症状

神経症状には、振戦、全身の筋力低下、片麻痺、四肢麻痺、 [20]異常な筋緊張、歩行障害、運動失調、言語障害、知覚異常、知覚過敏、麻酔、視覚障害、異常反射、発作、昏睡などがある。[10] パーキンソン病様運動は、非特異的な運動障害や言語障害によって生じることがある。[20]

精神症状/行動症状

精神症状が現れる場合があり、それが臨床症状を支配することもあります。これらの症状には、攻撃性、無関心[ 10] [20] 、易刺激性、精神病反応[20]、幻覚、不安、情緒不安定、混乱、躁病、注意欠陥、せん妄[10]などがあります。

進行期/後期疾患と転帰

治療を受けない場合、この病気は必ず致命的となり、進行性の精神機能低下から昏睡、全身臓器不全、そして死に至る。T . b. rhodesienseによる未治療の感染症は数ヶ月以内に死に至る[21]のに対し、T. b. gambienseによる未治療の感染症は数年後に死に至る[22] 。神経学的段階で生じた損傷は不可逆的である[23] 。

概日リズムの相互作用

生物機能のリズムを調節する内因性時計である概日リズムは、アフリカトリパノソーマ症の影響を受ける。[19] T. brucei は、前脳基底核、視床下部、視床、青斑核、脳幹などの時計遺伝子の周期的な活動を変化させる。 [19]寄生虫活動とTNF-α レベルの上昇によって引き起こされる炎症はともに、宿主内の振動発現を阻害する。[19]概日遺伝子発現の調節におけるこれらの混乱は、断片的な睡眠、体温変化、異常なホルモン放出など、アフリカトリパノソーマ症の主要症状に寄与していることが証明されている。

概日リズムへの影響

ほとんどの生物は、環境に合わせて体の恒常性を制御する内部タイミング機構を実装しています。概日時計と呼ばれるこれらの機構は、中核プロセスの経路を制御します。哺乳類では、主要な概日時計は視交叉上核 (SCN)です。生物の主要な内部時計として機能し、隣接する時計に信号を送ってまとめて同期させる SCN の能力は、さまざまな要因によって影響を受ける可能性があります。ウイルス、細菌、寄生虫など、炎症を誘発する特定の要因は、細胞の概日時計と中枢ペースメーカー間の相互作用を阻害する可能性があります。 寄生虫は、自身の生存と伝染の可能性に有利になるように、宿主の行動の特定の側面を変更しようとします。これに対抗するため、宿主の免疫細胞の内部時計は寄生虫による感染時期を予測し、細胞防御または感染感受性を最適化します。トリパノソーマ・ブルーセイの場合、寄生虫は宿主の免疫細胞の周期的な調節への依存を利用し、細胞の内部時計を攻撃して生存と増殖を向上させます。

アフリカ睡眠病は、主に睡眠・覚醒サイクル、体温、ホルモン調節を乱します。治療後、睡眠・覚醒サイクルは正常に戻る可能性があり、概日リズムの変化は神経細胞の損傷ではなく、寄生虫によるものであることを示しています。[18]

睡眠病は睡眠のタイミングと構造の両方を乱します。その根本原因をマウスモデルを用いて調査したところ、T. bruceiに感染したマウスはレム睡眠を維持する能力が低下し、睡眠不足に対する恒常的な反応が阻害されました。また、電気生理学的反応、神経系と心臓から発生する電気活動の低下、行動変化も見られました。このことから、T. bruceiが感染によって引き起こされる炎症反応に加えて、恒常的なアデノシンシグナル伝達を変化させている可能性が示唆されました。[24]

炎症による概日リズム調節への影響

炎症は、恒常性調節を変化させることで概日生理機能を変化させます。これは、マウスにおいて特に顕著に見られるように、炎症性サイトカインに対するSCNの反応によって促進され、運動リズムの位相シフトを引き起こします。 [25] [26]

研究対象となったマウスモデルにおいて、 T. brucei感染に対する反応が解析され、炎症性サイトカインであるインターフェロン（IFN-γ）などの炎症性分子の放出が睡眠病の重症度と正の相関関係にあることが示された。IFN-γが概日リズムシステムおよびSCN機能の変化に及ぼす影響が観察された。[9]

炎症性サイトカインは炎症反応中に放出され、概日時計を変化させる反応を引き起こします。TNF -αやIL-1などのサイトカインは、発熱、疲労、睡眠障害といった睡眠病関連症状と関連しています。これらのサイトカインの役割は現在研究中ですが、T. bruceiの感染部位には一般的に炎症細胞の流入が伴い、睡眠リズムを乱す可能性があると考えられています。[9] [19] [26]

トリパノソーマの概日周期

トリパノソーマ・ブルーセイは、自身の体内時計によって宿主の概日時計を乱す細胞外寄生虫です。T . bruceiは、試験管内において2つの異なる段階で代謝を調節することができます。T. bruceiにおいて概日リズムに連動する遺伝子は、1日のうち2つの異なる段階で最大発現を示します。[27]

伝統的な転写と翻訳のフィードバックループモデルの代わりに、T. bruceiのゲノムは主にすでに転写されたmRNA分子であるポリシストロニックユニット（PCU）に編成されており、サイクリング遺伝子を含む遺伝子発現の大部分は転写後に制御されます。[27]

T. bruceiは概日周期で振動するトランスクリプトームを持っており、これはツェツェバエの毎日の咬傷パターンに同調して最も効果的な寄生虫伝播を引き起こし、代謝寄生虫の変化を引き起こす可能性が高い。[27]

原因

トリパノソーマ・ブルーセイ寄生虫のライフサイクル

アフリカトリパノソーマ症の大部分はトリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアエンセ（Trypanosoma brucei gambiense）によるもので、ヒトが主な感染源となっています。一方、トリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシアエンセ（ Trypanosoma brucei rhodesiense）は主に人獣共通感染症であり、偶発的にヒトに感染します。[28]アフリカトリパノソーマ症の疫学は、寄生虫（トリパノソーマ）、媒介動物（ツェツェバエ）、そして宿主間の相互作用に依存しています。[28]

トリパノソーマ・ブルーセイ（T.ブルーセイ）

ヒトに感染を引き起こす寄生虫には2つの亜種があります。トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアンは西アフリカと中央アフリカで感染を引き起こし、トリパノソーマ・ブルーセイ・ローデシエンスは地理的分布が限られており、東アフリカと南アフリカで感染を引き起こします。さらに、トリパノソーマ・ブルーセイ・ブルーセイとして知られる3番目の亜種は、動物に感染しますがヒトには感染しません。[20]

ヒトはT. b. gambienseの主な宿主ですが、豚などの動物にも見られます。野生の狩猟動物と牛はT. b. rhodesienseの主な宿主です。これらの寄生虫は、媒介生物であるツェツェバエが生息するサハラ以南のアフリカで主に感染します。ヒトにおけるこの感染症の2つの形態は、その重症度も大きく異なります。T. b. gambienseは慢性疾患を引き起こし、症状が現れるまでに数ヶ月から数年間、不活性状態が続くことがあります。感染後約3年で死に至ることもあります。[20]

T. b. rhodesienseは急性型であり、症状が数週間以内に現れるため、数ヶ月以内に死に至る可能性があります。また、T. b. gambienseよりも毒性が強く、進行も速いです。さらに、トリパノソーマは変異表面糖タンパク質（VSG）からなる外殻で覆われています。これらのタンパク質は、ヒト血漿中に存在するあらゆる溶解因子から寄生虫を保護します。宿主の免疫系は寄生虫の外殻に存在する糖タンパク質を認識し、異なる抗体（IgMおよびIgG）を産生します。[20]

これらの抗体は、血液中を循環する寄生虫を駆除する働きをします。しかし、血漿中に存在する複数の寄生虫のうち、少数の寄生虫は表面被膜に変化を起こし、新たなVSGを形成します。その結果、免疫系によって産生された抗体は寄生虫を認識できなくなり、新たなVSGに対抗する新たな抗体が産生されるまで増殖が続きます。最終的に、VSGの絶え間ない変化により免疫系は寄生虫を撃退できなくなり、感染が発生します。[20]

ベクター

タイプトリパノソーマ分布ベクトル​
慢性T. brucei gambiense西アフリカG. palpalis

G. タキノイデス

G. fuscipes

G. モルシタンス

急性T. brucei rhodesiense東アフリカG. モルシタンス

G. スウィナートニ

G. pallidipes

G. fuscipes

1890年のツェツェバエの絵

ツェツェバエ（Glossina属）は、茶色くて大きな吸血性のハエで、トリパノソーマ原虫の宿主と媒介の両方の役割を果たします。感染したツェツェバエは、哺乳類の宿主から血液を採取する際に、メタサイクリック・トリポマスティゴートを皮膚組織に注入します。メタサイクリック・トリポマスティゴートは、媒介動物の唾液腺で発生する寄生虫の感染性形態で、咬傷によって感染します。咬傷を受けた寄生虫は、まずリンパ系に入り、次に血流に入ります。哺乳類の宿主の体内で、寄生虫は血流中のトリポマスティゴートに変化し、体中の他の部位に運ばれ、他の体液（リンパ液、脊髄液など）に到達し、二分裂によって複製を続けます。[29] [30] [31]

アフリカトリパノソーマのライフサイクル全体は、細胞外ステージによって表されます。ツェツェバエは、感染した哺乳類宿主から吸血することで、血流トリポマスティゴートに感染します。その後、寄生虫はハエの中腸内でプロサイクリックトリポマスティゴートへと変態し、二分裂によって増殖した後、中腸から出てエピマスティゴートへと変態します。エピマスティゴートはハエの唾液腺に到達し、二分裂によって増殖を続けます。[32]

ハエのライフサイクル全体は約3週間です。ツェツェバエの咬傷に加えて、この病気は以下によっても感染します。

  • 母子感染：トリパノソーマは胎盤を通過して胎児に感染することがあります。[33]
  • 研究室: 感染者の血液の取り扱いや臓器移植などによる偶発的な感染（まれですが）
  • 輸血
  • 性的接触[34]

ウマバエ科（アブ科）とサシバエ科（イエバエ科）は、ナガナ（睡眠病の動物型）とヒトの病気の伝染に関与している可能性がある。 [35]研究によると、トリパノソーマ原虫のDNAのキャリア率が高いため、家畜に公衆衛生上の問題を引き起こすことが判明したテッステバエ属（Glossina palpalis ）の菌株が注目されている。さらなる研究により、様々な家畜のキャリア率を観察できるだけでなく、異なる季節におけるナガナの蔓延状況とリスク要因を特定し、動物のトリパノソーマ症伝染の季節変動を確立することができるだろう。[36]

病態生理学

トリプトフォールは睡眠病のトリパノソーマ原虫によって生成される化学物質であり、人間の睡眠を誘発します。[37]

診断

アフリカ睡眠病患者の血液塗抹標本の2つの領域。ギムザ染色を施した薄い血液塗抹標本：典型的なトリポマスティゴート期（ヒトでのみ認められる期）で、後部キネトプラスト、中央に位置する核、波状膜、および前部鞭毛を有する。ヒトトリパノソーマ症を引き起こす2つの亜種、T. b. gambienseとT. b. rhodesiense は、形態学的に区別がつかない。トリパノソーマの長さは14～33μmである。出典：CDC。

診断のゴールドスタンダードは、検体中のトリパノソーマを顕微鏡検査で同定することです。診断に使用できる検体としては、潰瘍液、リンパ節穿刺液、血液、骨髄、そして神経学的段階では脳脊髄液などが挙げられます。トリパノソーマ特異抗体の検出は診断の補助となります。これらの方法の感度と特異度は大きく変動するため、単独で臨床診断に使用することはできません。さらに、T. b. rhodesiense感染症では、血清変換は臨床症状の発現後に起こるため、診断への有用性は限られています。[38]

トリパノソーマは、2つの異なる調製法を用いて検体から検出することができます。運動性トリパノソーマの検出には湿潤標本が用いられます。あるいは、固定（乾燥）した塗抹標本をギムザ染色法またはフィールド染色法を用いて染色し、顕微鏡で観察することもできます。検体中の寄生虫量は比較的少ない場合が多いため、顕微鏡検査の前に寄生虫を濃縮する技術を用いることができます。血液検体の場合、遠心分離後にバフィーコートを検査する方法、ミニ陰イオン交換遠心分離法、定量的バフィーコート（QBC）法などが用いられます。脊髄液などの他の検体の場合、濃縮技術としては遠心分離後に沈渣を検査する方法などがあります。[38]

寄生虫を検出する血清学的検査には、micro-CATT（トリパノソーマ症カード凝集試験）、wb-CATT、wb-LATEXの3種類があります。micro-CATTは乾燥血液を使用し、wb-CATTとwb-LATEXは全血サンプルを使用します。2002年の研究では、wb-CATTが診断に最も効果的である一方、wb-LATEXはより高い感度が求められる状況に適した検査であることが示されています。[39]

防止

アフリカの海岸と船上でのツェツェバエ捕獲装置。睡眠病予防の取り組み。[40]

現在、アフリカ睡眠病に対する医学的な予防策はほとんどなく（免疫のためのワクチンは存在しない）、ツェツェバエに刺されることによる感染リスクは低い（0.1%未満と推定）ものの、虫除け剤の使用、長袖の衣服の着用、ツェツェバエの密集地域への立ち入りの回避、ブッシュ除去策の実施、野生動物の駆除は、感染地域住民にとって感染を予防するための最善の選択肢である。[20]

新規感染の検出と迅速な治療、そしてツェツェバエの駆除を含む定期的な能動的・受動的なサーベイランスは、アフリカ睡眠病の制御戦略の根幹を成すものである。[41]流行地域では個別的なスクリーニングは現実的ではないため、リスクの高いコミュニティを体系的にスクリーニングすることが最善のアプローチである。体系的なスクリーニングは、移動診療所や、感染率の高い地域に毎日チームが出向く固定スクリーニングセンターの形態をとることができる。このようなスクリーニング活動は、特に遠隔地では、ガンビアス病の患者が医療機関を受診するほど初期症状が明らかでなかったり、重症化したりしないため重要である。また、この病気の診断は困難であり、医療従事者はこのような一般的な症状をトリパノソーマ症と関連付けない可能性がある。体系的なスクリーニングにより、病気が進行する前に早期段階の病気を検出し、治療することができ、潜在的なヒトリザーバーを排除することができる。[42]西アフリカ睡眠病の性的感染は1例報告されている。[34]

2000年7月、汎アフリカ・ツェツェバエ・トリパノソーマ症撲滅キャンペーン（PATTEC）の設立決議が採択されました。このキャンペーンは、殺虫剤を含浸させた標的、ハエトラップ、殺虫剤処理済みの牛、ツェツェバエの生息域への超低用量空中散布/地上散布（SAT）、不妊虫法（SIT）を用いて、ツェツェバエの媒介個体群を撲滅し、ひいては原虫性疾患の撲滅を目指しています。 [ 43]ザンジバルにおけるSITの使用は、ツェツェバエの全個体群を駆除する効果を示しましたが、費用が高額であり、アフリカ・トリパノソーマ症が蔓延している多くの国では、比較的実用的ではありませんでした。[44]

セネガルでの実験プログラムでは、ガンマ線照射によって不妊化されたオスのハエを導入することで、ツェツェバエの個体数を99%も削減しました。[45] [46]

処理

治療法は、病気が第一期か第二期のどちらで発見されたかによって異なります。第二期の治療には、薬剤が血液脳関門を通過することが必須条件となります。

第一ステージ

第一段階の治療は、T. b. gambienseに対しては経口のフェキシニダゾールまたは注射のペンタミジンです。[3]以前は注射のスラミンがT. b. rhodesienseに対して使用されていましたが[3]、2024年以降はフェキシニダゾールが第一選択薬としてこれに取って代わりました。[47]

第2ステージ

フェキシニダゾールは、トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアエンセの第2期の治療において、重症でない場合は使用できる。 [48] [3]それ以外の場合は、ニフルチモックスとエフロルニチンの併用療法（顧みられない病気のための新薬イニシアチブとパートナーによって開発されたニフルチモックス・エフロルニチン併用療法） [49]、またはエフロルニチン単独の方がより効果的で副作用も少ないと考えられる。[50]これらの治療法は、入手可能であればメラルソプロールの代わりに使用できる。 [50] [2]この併用療法には、エフロルニチンの注射回数が少なくて済むという利点がある。[50]

静脈内メラルソプロールは、以前は第二期（神経学的段階）の病気の標準治療薬であり、両方のタイプに有効です。[2] メラルソプロールは、服用者の5%に死亡を引き起こし[2]、耐性獲得のリスクを伴いますが[2]、以前は第二期Tb rhodesienseの唯一の治療薬でした。2024年には、 Tb rhodesienseによる睡眠病の第一選択薬として、フェキシニダゾールに取って代わられました。[47]

医薬品開発プロジェクト。大きな課題は、血液脳関門を容易に通過する薬剤を見つけることでした。臨床使用されている最新の薬剤はフェキシニダゾールです。顧みられない病気のための新薬イニシアチブによって開発されたベンゾキサボロール薬アコジボロール（SCYX-7158）でも有望な結果が得られています。 [51]この薬は現在、単回経口投与治療薬として評価されており、これは既存の薬剤と比較して大きな利点です。トリパノソーマ・ブルーセイにおいて広範に研究されているもう一つの研究分野は、そのヌクレオチド代謝を標的とすることです。[52]ヌクレオチド代謝研究は、動物実験で有望なアデノシン類似体の開発と、P2アデノシントランスポーターのダウンレギュレーションがメラノフェニルヒ素薬およびジアミジン薬ファミリー（それぞれメラルソプロールとペンタミジンを含む）に対する部分的な薬剤耐性を獲得する一般的な方法であるという発見につながりました。[52]薬剤耐性の発現を回避するために考慮すべき2つの主要な課題は、薬剤の取り込みと分解である。ヌクレオシド類似体の場合、P2ヌクレオシドトランスポーターではなくP1ヌクレオシドトランスポーターによって取り込まれる必要があり、また、寄生虫内での分解に対して耐性を持つ必要がある。[53] [54]

予後

治療を行わない場合、T. b. gambiense はほぼ確実に死に至ります。15年間の長期追跡調査では、治療を拒否した後に生存した例はごくわずかでした。T . b. rhodesiense は、より急性かつ重篤な病態であり、治療を行わない場合、常に致命的です。[2]

病気の進行は病型によって大きく異なります。報告症例の92%を占めるT. b. gambienseに感染した人は、数ヶ月から数年にわたり、兆候や症状が現れないまま感染し、その後、病気が進行し、治療が不可能なほど進行することもあります。報告症例の2%を占めるT. b. rhodesienseに感染した人の場合、感染後数週間から数ヶ月以内に症状が現れます。病気の進行は速く、中枢神経系を侵し、短期間で死に至ります。[55]

疫学

2002年のアフリカ睡眠病による国別死亡者数（人口10万人あたり）[56]

2010年には約9,000人の死者を出し、1990年の34,000人から減少した。[7] 2000年現在、睡眠病によって失われた障害調整生存年（9～10年）は200万年である。[57] 2010年から2014年の間に、ガンビアトリパノソーマ症のリスクにさらされている人は5,500万人、ローデシアトリパノソーマ症のリスクにさらされている人は600万人以上と推定されている。[58] 2014年、世界保健機関は、予測症例数が5,000人だったのに対し、ヒトアフリカトリパノソーマ症の症例数を3,797件と報告した。2014年に報告された症例総数は、2000年に報告された症例総数から86％減少している。[58]

この疾患は37カ国で記録されており、すべてサハラ以南のアフリカ諸国です。コンゴ民主共和国は世界で最も感染者が多く、ガンビアトリパノソーマ症の症例の75%を占めています。[28] 2009年には、感染リスクのある人口は約6,900万人と推定され、そのうち3分の1が「非常に高い」から「中等度」のリスク、残りの3分の2が「低い」から「非常に低い」のリスクにさらされています。[5]その後、感染者数は減少を続け、2018年以降は年間1,000件未満の症例が報告されています。[59]このような背景から、睡眠病の根絶は現実的な可能性と考えられており、世界保健機関は2030年までにガンビエーズ型の感染を根絶することを目標としています。[58] [60]根絶には、単回投与のアコジボロールなどの新しい治療法が重要になります。 [61]

トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアネセ[62]19901991199219931994199519961997199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021202220232024
アンゴラ14982094240617961274244167268275661053514546457736213115228017271105648517247211154706936351918793033174445210
ベナン002100000200000000000000000000000000
ブルキナファソ27272017181312115150000000000000001000000000
カメルーン866921320211710543227143233173157132416157676657172117115
中央アフリカ共和国308197362262368676492730106886998871857253973866646065411941054395132381591941471247657863944110104111
チャド20221149652143151781221341871531387152224831902769719651023227619719595675328121617151875
コンゴ58070372782941847547414220191111894100571787339830018918287876139202136181524171518101426
コートジボワール365349456260206326240185121104188929768744229131488109763032101000
コンゴ民主共和国75155825775711384190211818219342250942631818684169511730013816114591033910249801381557318717856245590596856473205235117691110660604395425516394330
赤道ギニア63364530853746676228161732232217131511781230034431313712
ガボン8045338061203211638453026264953313024142217917109109168111821128
ガーナ361600010001000000000000100000000000
ギニア52292427263338889968527213213095944869907968577078332910714074693628302412
マリ00027171100000000000000000000000000000
ナイジェリア2400000000271414263110213000232000100000000
南スーダン675828626956157737172613121801191931213061174218537894696233731992723171176345171217111510305027
持ち帰り20000300000000000000000000000000000
ウガンダ20661328204217641469106298111239711036948310604517378311290120198991014420994401210000
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マラウイ2281951435331158710113538437048415850493929231835323037715918949241613
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歴史

アフリカトリパノソーマの起源は先史時代にまで遡る。小サブユニットリボソームRNAをコードする遺伝子を解析・再構築した結果、アフリカトリパノソーマを含む唾液トリパノソーマが約3億年前に他のトリパノソーマから分岐したことがわかった。[63]最終的に、アフリカトリパノソーマは消化器系に寄生するようになり、初期の昆虫の前身となったと考えられる。ツェツェバエが約3500万年前に出現して以来、トリパノソーマが哺乳類に感染するようになった。この長期間にわたるトリパノソーマへの曝露が、アフリカの野生生物の大半が症状を示さずにトリパノソーマ症に耐性を持つ理由と考えられる。[64]野生生物に加え、アフリカトリパノソーマはサハラ以南のアフリカの人々の進化にも影響を与えた。人類はT. b. ガンビアトリパノソーマとT. b. ベネズエラトリパノソーマを除く他のすべてのアフリカトリパノソーマ種に対して耐性を持つように進化した。ローデシア人[65]

1903年、デイヴィッド・ブルースはツェツェバエが節足動物の媒介動物であることを認識しました。

この疾患はアフリカで数百万年も前から存在していた。[65]トリパノソーマ症に感受性のある樹上性霊長類とは対照的に、ヒトは、T. b. gambiense と T. b. rhodesiense の感染を除き、この寄生虫に対する抵抗性を示し、これが初期人類の自然淘汰による進化的分岐の進化的痕跡となっている。[65]先住民族間の移動が少なかったため、ヒトのアフリカ睡眠病は孤立した地域に限られていた。この病気による死亡者数が増加したため、アフリカ睡眠病に関する最初の報告は、奴隷商人からこの病気の調査を懇願された奴隷船の医師たちからなされた。アラブの奴隷商人はコンゴ川に沿って東から中央アフリカに入り、寄生虫を持ち込んだ。ガンビア睡眠病はコンゴ川を遡り、さらに東へと移動した。[66]

14世紀のアラブ人著述家は、マリ王国のスルタンについて次のような記述を残している。「彼の最期は眠り病（イラット・アン・ナウム）に襲われた。これはこれらの国々の住民、特に首長たちに頻繁に起こる病気である。彼らは眠りに落ち、目覚めることさえほとんど不可能になる。」[66]

イギリス海軍軍医 ジョン・アトキンスは1734年に西アフリカから帰国した際にこの病気について次のように記述している。 [66]

黒人に多い睡眠病は、2、3日前に食欲不振になる以外には、何の前兆もありません。彼らはぐっすり眠り、感覚もほとんどありません。引っ張ったり、叩いたり、鞭打ったりしても、感覚もほとんど刺激されず、動くことができません。叩くのをやめた瞬間に痛みは忘れられ、再び意識を失い、口からよだれが垂れてくるかのように絶え間なく水が流れます。呼吸はゆっくりですが、不規則ではなく、鼻を鳴らすことはありません。若者は老人よりもこの病気にかかりやすく、一般的に宣告される判決は死であり、予後はほとんど外れません。時折回復する人は、わずかに残っていた理性を失い、無気力になってしまいます…

フランス海軍外科医マリー・テオフィル・グリフォン・デュ・ベレーは、 1860年代後半にガボンの病院船 キャラバンに乗船し、患者の治療と症例の記録を行った。 [67]

1901年、ウガンダで壊滅的な疫病が発生し、25万人以上が死亡しました[68]。これには、被害を受けた湖岸地域の人口の約3分の2が含まれます。『ケンブリッジ・アフリカ史』によると、 「コンゴ川下流域の両岸の地域では、睡眠病と天然痘により、最大で半数の人々が死亡したと推定されている。」[69]

原因物質と媒介生物は1903年にデイヴィッド・ブルースによって特定され、原生動物の亜種は1910年に区別されました。ブルースはそれ以前に、ツェツェバエ（Glossina morsitans ）によって媒介される馬や牛の同様の病気の原因がT. bruceiであることを示していました。[66]

最初の効果的な治療薬は、パウル・エールリッヒと志賀潔が開発したヒ素ベースの薬剤であるアトキシルで、1910年に導入されましたが、失明は深刻な副作用でした。

スラミンは、1916年にオスカー・ドレッセルとリチャード・コーテによってバイエル社のために初めて合成されました。1920年に睡眠病の第一段階の治療薬として導入されました。1922年までに、スラミンは一般的にトリパルサミド（別の五価有機ヒ素薬）と併用されるようになりました。トリパルサミドは神経系に入り込み、ガンビア型睡眠病の第二段階の治療に有効な最初の薬でした。トリパルサミドは1919年に実験医学ジャーナルで発表され、1920年にロックフェラー研究所のルイーズ・ピアースによってベルギー領コンゴで試験されました。西アフリカと中央アフリカでの大流行の際に数百万人に使用され、1960年代まで治療の主流でした。[70]アメリカの医療宣教師アーサー・ルイス・パイパーは、 1925年にベルギー領コンゴで睡眠病の治療にトリパルサミドを使用することに積極的に取り組みました。 [71]

ペンタミジンは、この病気の第一段階に非常に効果的な薬剤であり、1937年から使用されています。[72] 1950年代には、西アフリカで予防薬として広く使用され、感染率が急激に低下しました。当時、この病気の根絶は目前と考えられていました。[70]

1940年代に開発された有機ヒ素薬メラルソプロール（アルソバル）は、睡眠病第二期の患者に有効です。しかし、投与された患者の3～10%に反応性脳症（痙攣、進行性昏睡、または精神病反応）が発現し、そのうち10～70%が死亡に至ります。脳症を生き延びた患者にも脳障害を引き起こす可能性があります。しかし、その有効性から、メラルソプロールは現在も使用されています。メラルソプロールに対する耐性が増加しており、ニフルチモックスとの併用療法が現在研究されています。[73]

最も現代的な治療薬であるエフロルニチン（ジフルオロメチルオルニチン、DFMO）は、1970年代にアルバート・ショールズマによって開発され、1980年代に臨床試験が行われました。この薬は1990年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。[74] 製造元であるアベンティス社は1999年に生産を中止しました。2001年、アベンティス社は世界保健機関（WHO）と共同で、この薬の製造と寄贈に関する5年間の契約を締結しました。[75]

睡眠病に加えて、以前の名前には、黒人無気力症、maladie du sommeil（フランス語）、Schlafkrankheit（ドイツ語）、アフリカ無気力症、[76]、コンゴトリパノソーマ症などがありました。[76] [77]

  • イギリス主導の睡眠病委員会がツェツェバエを採集、ウガンダとニアサランド、1908～1913年
  • イギリス主導の睡眠病委員会がツェツェバエを採集した写真（ウガンダとニアサランド、1908～1913年）

研究

この寄生虫のゲノム配列が解読され、薬物治療の標的となる可能性のあるタンパク質がいくつか特定されています。ゲノム解析により、この疾患のワクチン開発がこれまで困難であった理由も明らかになりました。T . bruceiは800以上の遺伝子を有し、遺伝子変異のメカニズムを用いて表面タンパク質を頻繁に変化させることで宿主の免疫系による検出を回避します。[78]

媒介生物の腸内に自然に存在する細菌の遺伝子組み換え形態を利用することが、病気の制御方法として研究されている。[79]

最近の研究では、この寄生虫は運動と生存に不可欠な付属器である鞭毛がなければ血流中で生存できないことが示唆されています。この知見は、研究者に寄生虫を攻撃する新たな視点を与えています。[80]

トリパノソーマ症ワクチンの研究が進められています。

ニフルチモックスとエフロルニチンの併用療法は、顧みられない病気のための新薬開発イニシアチブ（Drugs for Neglected Diseases initiative）とそのパートナーによって開発されました。[49]顧みられない病気のための新薬開発イニシアチブと国境なき医師団（MSF）が後援した2009年の重要な臨床試験の結果では、この併用療法が睡眠病の安全かつ効果的な治療であることが示され、2009年から2012年にかけて現地で実施されたより大規模な試験でも確認されました。[81]

さらに、顧みられない病気のための新薬イニシアチブは、フェキシニダゾールと呼ばれる化合物を開発することで、アフリカ睡眠病の研究に貢献してきました。このプロジェクトはもともと2007年4月に開始され、コンゴ民主共和国と中央アフリカ共和国で749人が登録されました。結果は、成人と6歳以上で体重20kg以上の子供の両方で、病気の両段階で有効性と安全性を示しました。[82]欧州医薬品庁は2018年11月にヨーロッパ以外の地域で第1段階および第2段階の病気に対してこれを承認しました。[83]この治療薬は2018年12月にコンゴ民主共和国で承認されました。[84] 2024年8月、世界保健機関は、 Tb rhodesienseによる睡眠病の第一選択治療薬として、スラミンとメラルソプロールに代わるものとしてフェキシニダゾールを推奨しました。[47]

トリパノソーマ・ブルーセイ感染によって誘導される時計遺伝子の発現

トリパノソーマ・ブルーセイに感染し、12:12のLD周期で維持されたトランスジェニックラットモデルを用いた研究では、Per1ルシフェラーゼ発現の振動に有意な影響は見られませんでした。また、SCN組織におけるリアルタイムqPCRでは、下垂体、松果体、脾臓組織において概日リズムに有意な変化が見られました。下垂体組織では、感染ラットのPer1-luc発現周期が有意に短縮しました。松果体では、感染マウスと対照マウスの両方でPer1とBmal1に日内差が見られ、Clock遺伝子mRNAの発現が有意に減少したことから、松果体のリズム機能に変化が見られました。リアルタイムPCR解析では、感染ラットの脾臓におけるBmal1 mRNAの発現が有意に減少していることが明らかになりました。[85]

資金調達

現在の資金統計では、ヒトアフリカトリパノソーマ症はキネトプラスチド感染症に分類されています。キネトプラスチドとは、鞭毛を持つ原生動物のグループを指します。[86]キネトプラスチド感染症には、アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症が含まれます。これら3つの疾患を合わせると、年間440万DALY（障害調整生存年）に達し、さらに70,075人の死亡が記録されています。[86]キネトプラスチド感染症については、2012年の世界全体の研究開発資金総額は約1億3,630万ドルでした。アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症の3つの疾患には、それぞれ約3分の1の資金、つまり約3,680万ドル、3,870万ドル、3,170万ドルがそれぞれ配分されました。[86]

睡眠病に関しては、資金は基礎研究、創薬、ワクチン、診断に分割されました。最も多額の資金が投入されたのは基礎研究で、約2,160万米ドルが投入されました。治療法の開発には約1,090万米ドルが投資されました。[86]

キネトプラスチド感染症の研究開発への主な資金提供者は公的資金である。資金の約62%は高所得国から、9%は低・中所得国から提供されている。高所得国からの公的資金は、顧みられない病気の研究活動への最大の貢献者である。しかし近年、高所得国からの資金提供は着実に減少している。2007年には高所得国がキネトプラスチド感染症への資金提供総額の67.5%を占めていたのに対し、2012年には高所得国からの公的資金はわずか60%にとどまった。この減少傾向は、慈善財団や民間製薬会社などの他の資金提供者に埋めるべき隙間を生み出している。[86]

アフリカ睡眠病をはじめとする顧みられない病気の研究における進歩の多くは、他の非公的資金提供者によるものです。これらの主要な資金源の一つは、21世紀に入り顧みられない病気の治療薬開発にますます力を入れている財団からの資金です。2012年には、慈善団体からの資金提供は総資金の15.9%でした。[86]ビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団は、顧みられない病気の治療薬開発への資金提供において先駆的な役割を果たしてきました。同財団は2012年に顧みられない病気の研究に4億4,410万ドルを提供しました。現在までに、同財団は顧みられない病気の治療薬開発に10億2,000万ドル以上を寄付しています。[87]

特にキネトプラスチド感染症に関しては、2007年から2011年にかけて、年間平均2,815万ドルを寄付しました。[86]彼らは、ヒト・アフリカ・トリパノソーマ症を「高機会ターゲット」と位置付けています。これは、新薬、ワクチン、公衆衛生プログラム、診断法の開発を通じて、この疾患の制御、撲滅、根絶を図る最大の機会を提供するという意味です。彼らは、顧みられない病気に対する資金提供元として、米国国立衛生研究所に次いで2番目に多い資金を拠出しています。[86]公的資金が減少し、科学研究への政府助成金の獲得が困難になっている中で、慈善団体は研究を前進させるために介入しています。[要出典]

関心と資金の増加のもう一つの重要な要素は、産業界からの貢献です。2012年には、産業界はキネトプラスチドの研究開発活動に総額13.1%を拠出し、さらに官民パートナーシップ（PPP）や製品開発パートナーシップ（PDP）にも貢献することで重要な役割を果たしました。[86]官民パートナーシップとは、特定の健康成果を達成したり、健康製品を製造したりするために、1つ以上の公的機関と1つ以上の民間企業の間で締結される協定です。パートナーシップは様々な形で存在し、資金、財産、設備、人材、知的財産を共有・交換することができます。これらの官民パートナーシップと製品開発パートナーシップは、製薬業界が抱える課題、特に顧みられない病気の研究に関連する課題に対処するために設立されました。これらのパートナーシップは、様々な情報源からの様々な知識、スキル、専門知識を活用することで、治療薬開発に向けた取り組みの規模を拡大するのに役立ちます。このようなパートナーシップは、産業界や公的機関が単独で活動するよりも効果的です。[88]

その他の動物と貯水池

ローデシア型とガンビア型の両トリパノソーマは、牛や野生動物など他の動物にも感染する可能性があります。[1]アフリカトリパノソーマ症は一般的に人為的疾患と考えられており、そのため、その対策は主にヒトへの感染例の治療と媒介動物の駆除による感染伝播の阻止に重点を置いていました。しかしながら、動物の保菌者がアフリカトリパノソーマ症の風土病性、そして西アフリカと中央アフリカにおける過去の流行地での再流行に重要な役割を果たしている可能性が報告されています。[89] [90]

参考文献

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Scholia には、アフリカ睡眠病に関するトピックプロファイルがあります。
  • 「医師の夢」. stories.dndi.org . 2020年5月14日閲覧。
  • 「睡眠病」。国境なき医師団。2013年10月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  • 睡眠病の写真へのリンク（ハーディン医学博士/アイオワ大学）
  • ヘイル・カーペンター GD (1920) 『ビクトリア湖の博物学者、睡眠病とツェツェバエについての記録』 アンウィン社OCLC  2649363
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