デキストロアンフェタミン

デキストロアンフェタミンINN :デキサンフェタミン
臨床データ
発音/ ˌ d ɛ k s t r oʊ æ m ˈ f ɛ t ə m iː n /
商号デキセドリン、ゼンゼディ、その他
その他の名前d-アンフェタミン、(S)-アンフェタミン、S(+)-アンフェタミン
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa605027
ライセンスデータ
妊娠カテゴリー
  • AU : B3
依存責任身体的：なし心理的：中程度[ 1 ]
中毒責任中程度[ 1 ]
投与経路経口、経皮、静脈内、吸入、直腸
薬物クラス刺激
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ経口：約90％[ 9 ]
タンパク質結合15～40% [ 10 ]
代謝CYP2D6、[ 14 ] DBH、[ 20 ] FMO3 [ 21 ]
作用発現IR投与：30～45分[ 9 ] [ 11 ] XR投与：1.5～2時間[ 12 ] [ 13 ]
消失半減期9～11時間[ 14 ] [ 15 ] pH依存：7～34時間[ 16 ]
作用持続時間IR投与：3～6時間[ 12 ] [ 17 ] XR投与：8～12時間[ 18 ] [ 12 ] [ 17 ]
排泄腎臓（45％）[ 19 ]尿pH依存性
識別子
  • (2 S )-1-フェニルプロパン-2-アミン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.103
化学および物理データ
式C 9 H 13 N
モル質量135.210  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
キラリティー右旋性エナンチオマー
密度0.913 g/cm 3
沸点201.5℃（394.7℉）
水への溶解度20mg/ml
  • C[C@@H](Cc1ccccc1)N
  • InChI=InChI=1S/C9H13N/c1-8(10)7-9-5-3-2-4-6-9/h2-6,8H,7,10H2,1H3/t8-/m0/s1 ☒北
  • キー:KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N チェックはい
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デキストロアンフェタミンは中枢神経系（CNS）刺激薬であり、アンフェタミンの光学異性体です。注意欠陥多動性障害（ADHD）およびナルコレプシーの治療に用いられます。[ 6 ] [ 22 ]また、認知能力や運動能力を 高めるために違法に使用され、また、媚薬や陶酔剤として娯楽目的で使用されることもあります。デキストロアンフェタミンは一般的に典型的な刺激薬と考えられています。

アンフェタミン分子には、レボアンフェタミンとデキストロアンフェタミンという2つの鏡像異性体があります。デキストロアンフェタミンは右旋性、すなわち「右利き」の鏡像異性体であり、レボアンフェタミンよりも中枢神経系に顕著な作用を示します。医薬品としてのデキストロアンフェタミン硫酸塩は、ブランド名とジェネリック医薬品の両方で、様々な剤形で入手可能です。デキストロアンフェタミンは、不活性プロドラッグであるリスデキサンフェタミンとして処方されることもあります。

デキストロアンフェタミンを治療用量で服用した場合の副作用には、気分の高揚、食欲減退、口渇、過度の歯ぎしり、頭痛、心拍数の増加、覚醒時間の延長または不眠、不安、易刺激性などがあります。[ 23 ]過剰投与では、精神病（幻覚、妄想）、依存症、急速な筋力低下が起こる可能性があります。しかし、既存の精神病性障害のある人では、治療用量でも精神病のリスクがある可能性があります。[ 24 ]

デキストロアンフェタミンは、他のアンフェタミンと同様に、いくつかの異なる作用を介してその刺激効果を引き起こします。モノアミン神経伝達物質（すなわち、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミントランスポーター）のトランスポータータンパク質を、微量アミン関連受容体1（TAAR1）を介して、またはモノアミン神経伝達物質の細胞質濃度が高いときにTAAR1非依存的に阻害または逆転させます[ 25 ] 。また、シナプス小胞から小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）を介してこれらの神経伝達物質を放出します[ 26 ] 。また、フェネチルアミンやN-メチルフェネチルアミンなど、ヒトの微量アミンと多くの化学的および薬理学的特性を共有しています。N-メチルフェネチルアミンは、ヒトの体内で生成されるアンフェタミンの異性体です。ジェネリック医薬品として入手できます。[ 23 ] 2022年には、混合アンフェタミン塩（アデロール）は、米国で3,400万件以上の処方箋が出され、14番目に処方された薬でした。[ 27 ] [ 28 ] 

用途

医学

デキセドリン・スパンスール5、10、15mgカプセルは、デキストロアンフェタミンの徐放性製剤です。

デキストロアンフェタミンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）やナルコレプシーの治療に使用され、[ 6 ]うつ病や肥満の治療に適応外処方されることもあります。[ 22 ]

ADHD

一部の動物種では、十分な高用量のアンフェタミンを長期にわたって投与すると、ドーパミン系の発達異常や神経損傷を引き起こすことが知られていますが、[ 29 ] [ 30 ]、ADHDのヒトでは、治療用量の医薬品アンフェタミンを長期にわたって使用すると、脳の発達と神経成長が改善されるようです。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]磁気共鳴画像法（MRI）による研究のレビューでは、アンフェタミンの長期投与により、ADHDの被験者に見られる脳の構造と機能の異常が減少し、基底核の右尾状核など、脳のいくつかの部分の機能が改善されることが示唆されています。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

臨床的な刺激薬研究のレビューにより、ADHDの治療における長期にわたる継続的なアンフェタミンの使用の安全性と有効性が確立されている。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] 2年間にわたるADHDの治療に対する継続的な刺激薬療法のランダム化比較試験は、治療の有効性と安全性を実証した。 [ 34 ] [ 35 ] 2件のレビューでは、ADHDに対する長期にわたる継続的な刺激薬療法は、ADHDの中核症状（すなわち、多動性、不注意、および衝動性）を軽減し、生活の質と学業成績を向上させ、学業、反社会的行動、運転、非医療用薬物の使用、肥満、職業、自尊心、サービスの利用（すなわち、学業、職業、健康、金融、および法律サービス）、および社会的機能に関連する9つのカテゴリーにわたる多数の機能的アウトカムの改善をもたらすのに効果的であると示されている。[ 34 ] [ 36 ]さらに、2024年のメタ分析システマティックレビューでは、ADHDにアンフェタミン治療を使用すると、生活の質が中程度に改善すると報告されています。[ 38 ]あるレビューでは、ADHDの子供に対するアンフェタミン治療の9か月間のランダム化比較試験が強調され、平均4.5の IQポイントの上昇、注意力の継続的な増加、破壊的行動と多動性の継続的な減少が見られました。[ 35 ]別のレビューでは、これまでに実施された最長の追跡調査に基づいて、小児期に開始する生涯にわたる刺激療法は、ADHDの症状をコントロールするのに継続的に効果があり、成人として物質使用障害を発症するリスクを軽減することが示されました。 [ 34 ]

ADHDのモデルは、脳の神経伝達物質系の機能障害に関連していることを示唆している。[ 39 ]これらの機能障害には、中脳皮質辺縁系投射におけるドーパミン神経伝達の障害と、青斑核から前頭前皮質へのノルアドレナリン投射におけるノルエピネフリン神経伝達の障害が関与している。[ 39 ]メチルフェニデートやアンフェタミンなどの刺激薬は、これらの系の神経伝達物質の活動を増加させるため、ADHDの治療に効果的である。[ 40 ] [ 39 ] [ 41 ]これらの刺激薬を使用する人の約80％でADHDの症状の改善が見られる。[ 42 ]刺激薬を使用するADHDの子供は、一般的に仲間や家族との関係が良好で、学校の成績が良く、注意散漫や衝動性が少なく、注意の持続時間が長い。[ 43 ] [ 44 ]コクランレビュー[注 2 ]では、医薬品アンフェタミンによる小児、青年、成人の ADHD 治療に関して、短期研究ではこれらの薬剤が症状の重症度を軽減することが実証されているものの、副作用のために非刺激薬よりも治療中止率が高いと述べられています。 [ 46 ] [ 47 ]しかし、2025 年に実施された 113 件のランダム化比較試験のメタ分析システマティックレビューでは、刺激薬が短期的な有効性が確実な唯一の介入であり、非刺激薬（アトモキセチンなど）よりも全原因による治療中止率が低いことがわかりました。[注3 ] [ 48 ]トゥレット症候群などのチック障害を持つ小児のADHD治療に関するコクランレビューでは、一般的に覚醒剤はチックを悪化させないが、高用量のデキストロアンフェタミンは一部の人のチックを悪化させる可能性があることが示された。[ 49 ]

ナルコレプシー

ナルコレプシーは、日中の過度の眠気、脱力発作、睡眠麻痺を伴う慢性の睡眠覚醒障害である。[ 50 ]ナルコレプシー患者はタイプ1またはタイプ2と診断され、前者のみが脱力発作の症状を呈する。[ 51 ]タイプ1ナルコレプシーは、側方視床下部の約70,000個のオレキシン放出ニューロンの喪失に起因し、脳脊髄液オレキシン濃度の大幅な低下をもたらす。 [ 52 ] [ 53 ]この低下はタイプ1ナルコレプシーの診断バイオマーカーである。[ 51 ]側方視床下部オレキシンニューロンは、覚醒を促進するノルアドレナリン、ドーパミン、ヒスタミン、セロトニンの核を含む上行性網様体賦活系（ARAS）のあらゆる成分を支配します。[ 53 ] [ 54 ]

ナルコレプシーにおけるアンフェタミンの治療作用機序は、主にARASにおけるモノアミン神経伝達物質の活性を高めることである。 [ 52 ] [ 55 ] [ 56 ]これには、青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロン、腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロン、結節乳頭核のヒスタミン作動性ニューロン、および背側縫線核のセロトニン作動性ニューロンが含まれる。[ 54 ] [ 56 ]アンフェタミンのよりドーパミン作動性のエナンチオマーであるデキストロアンフェタミンは、他のモノアミンと比較して、ドーパミンの放出が皮質の活性化と認知覚醒に最も大きな影響を与えるため、覚醒を促進するのに特に効果的である。[ 52 ] [ 57 ]対照的に、レボアンフェタミンは、ノルエピネフリンとセロトニンの作用に敏感な症状であるカタプレキシーに大きな効果を持つ可能性がある。[ 52 ] ARASのノルアドレナリン核とセロトニン核は、REM睡眠サイクルの調節に関与し、「REMオフ」細胞として機能し、アンフェタミンのノルエピネフリンとセロトニンへの作用は、REM睡眠の抑制に寄与し、高用量ではカタプレキシーを軽減する可能性がある。[ 52 ] [ 51 ] [ 54 ]

アメリカ睡眠医学会（AASM）の2021年臨床診療ガイドラインでは、 1型および2型ナルコレプシーの両方の治療にデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[ 58 ]医薬品アンフェタミンによる治療は、一般的に他の興奮剤（例、モダフィニル）に比べてあまり好ましくなく、第三選択の治療選択肢と考えられている。[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]医学的レビューでは、アンフェタミンがナルコレプシーの治療に安全かつ効果的であることが示唆されている。[ 52 ] [ 59 ] [ 58 ]アンフェタミンは過眠に関連する症状の改善に最も効果的であると見られ、3件のレビューではナルコレプシー患者の日中の眠気が臨床的に有意に軽減したことが明らかになっている。 [ 52 ] [ 59 ] [ 58 ]さらに、これらのレビューでは、アンフェタミンが用量依存的に脱力発作の症状を改善する可能性があることが示唆されている。[ 52 ] [ 59 ] [ 58 ]しかし、これらの知見のエビデンスの質は低く、その結果、AASMはナルコレプシーの治療選択肢としてデキストロアンフェタミンを条件付きで推奨している。[ 58 ]

パフォーマンスの向上

認知能力

2015年に行われた質の高い臨床試験の系統的レビューとメタアナリシスから、低用量（治療用量）のアンフェタミンを正常な健康成人に使用すると、作業記憶、長期エピソード記憶、抑制制御、注意のいくつかの側面などの認知機能が適度に、しかし明確に改善されることが判明しました。 [ 62 ] [ 63 ]アンフェタミンのこれらの認知機能向上効果は、前頭前皮質のドーパミンD1受容体とα2アドレナリン受容体の両方の間接的な活性化によって部分的に媒介されることが知られています。[ 40 ] [ 62 ] 2014年の系統的レビューでは、低用量のアンフェタミンが記憶の固定を改善し、ひいては情報の想起を改善することが判明しました。 [ 64 ]アンフェタミンの治療用量は皮質ネットワークの効率も高め、この効果がすべての人の作業記憶の改善を媒介します。[ 40 ] [ 65 ]アンフェタミンやその他の ADHD 刺激薬も、タスク サリエンシー（タスクを実行する動機）を改善し、覚醒度（覚醒状態）を高めて、目標指向的な行動を促進します。[ 40 ] [ 66 ] [ 67 ]アンフェタミンなどの刺激薬は、難しいタスクや退屈なタスクのパフォーマンスを向上させることができ、一部の学生は勉強やテストの補助として使用されています。[ 40 ] [ 67 ] [ 68 ]自己申告による違法刺激薬の使用に関する研究に基づくと、大学生の5～35%が、娯楽目的の薬物としてではなく、主に学業成績の向上を目的とした ADHD 刺激薬の転用を使用しています。 [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]しかし、治療範囲を超える高用量のアンフェタミンは、作業記憶やその他の認知制御の側面を妨げる可能性があります。[ 40 ] [ 67 ]

身体能力

アンフェタミンは、持久力や覚醒度の向上など、心理的および運動能力を向上させる効果を目的として、一部のアスリートによって使用されています。 [ 72 ] [ 73 ]しかし、大学、国内、国際アンチ・ドーピング機関によって規制されているスポーツイベントでは、非医療目的のアンフェタミンの使用は禁止されています。[ 74 ] [ 75 ]健康な人の場合、経口治療量のアンフェタミンは、筋力、加速、無酸素状態での運動能力、持久力（疲労の発現を遅らせるなど）を高め、反応時間を改善することが示されています。[ 72 ] [ 76 ] [ 77 ]アンフェタミンは、主に中枢神経系でのドーパミンの再取り込み阻害と放出を通じて、持久力と反応時間を改善します。 [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]アンフェタミンやその他のドーパミン作動薬も、「安全スイッチ」を無効にして、通常は立ち入り禁止の予備能力にアクセスできるように体幹温度の上限を上昇させることで、一定の運動強度における出力を増加させる。 [ 77 ] [ 79 ] [ 80 ]治療用量では、アンフェタミンの副作用は運動能力を阻害しない。[ 72 ] [ 76 ]しかし、はるかに高い用量では、アンフェタミンは急速な筋肉分解や体温上昇など、パフォーマンスを著しく低下させる影響を引き起こす可能性がある。[ 81 ] [ 76 ]

レクリエーション

デキストロアンフェタミンは、娯楽目的で多幸感剤や媚薬としても使用され、他のアンフェタミンと同様に、その高揚感と多幸感からクラブドラッグとしても使用されています。デキストロアンフェタミンは、服用後に多幸感、注意力の向上、活力の向上を感じるという報告が多いため、娯楽目的で乱用される可能性が高いと考えられています。 [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]デキストロアンフェタミンのドーパミン作動性（報酬性）特性は、中脳皮質辺縁系回路に影響を及ぼします。中脳皮質辺縁系回路は、インセンティブサリエンス（報酬や動機付けに対する欲求や渇望、つまり「欲求」）、正の強化、そして特に快楽を伴う正価の感情を司る神経構造のグループです。[ 85 ]デキストロアンフェタミンを娯楽目的で大量に摂取すると、デキストロアンフェタミン過剰摂取を引き起こす可能性があります。[ 84 ]娯楽目的でデキセドリンカプセルを開けて中身を砕き、吸入（鼻から吸う）したり、水に溶かして注射したりすることがある。[ 84 ]即放性製剤は、より良好な薬物動態プロファイルと容易な粉砕性（特に錠剤）のため、吸入（鼻から吸う）または静脈内注射による乱用の可能性が高い。[ 86 ] [ 87 ]

吸入法や注射法に粉砕したスパンスルを使用する理由は、錠剤製剤に見られる薬物の即時放出形態によるものであることは明らかであり、錠剤製剤には活性d-アンフェタミンの他に、デキストロースなどの不活性結合剤や充填剤が相当量含まれていることが多い。[ 88 ]錠剤内の不溶性充填剤が小血管を塞ぐ可能性があるため、血流への注射は危険である。[ 84 ]デキストロアンフェタミンの慢性的な過剰使用は重度の薬物依存症につながる可能性があり、薬物の使用を中止すると離脱症状が現れる。[ 84 ]

禁忌

国際化学物質安全性計画（IPCS）と米国食品医薬品局（FDA）によると、 [注 4 ]アンフェタミンは薬物乱用の履歴のある人、[注 5 ]心血管疾患、重度の興奮、または重度の不安のある人には禁忌です。 [ 90 ] [ 81 ] [ 91 ]また、進行した動脈硬化症（動脈の硬化）、緑内障（眼圧の上昇）、甲状腺機能亢進症（甲状腺ホルモンの過剰産生）、または中等度から重度の高血圧の人にも禁忌です。[ 90 ] [ 81 ] [ 91 ]これらの機関は、他の興奮剤にアレルギー反応を起こしたことのある人やモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）を服用している人はアンフェタミンを服用すべきではないと指摘しているが、[ 90 ] [ 81 ] [ 91 ]アンフェタミンとモノアミン酸化酵素阻害剤の安全な併用が文書化されている。[ 92 ] [ 93 ]これらの機関はまた、神経性無食欲症、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓または腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群を患っている人は、アンフェタミンを服用中は症状を監視する必要があるとも述べている。[ 81 ] [ 91 ]ヒト研究の証拠は、治療目的でのアンフェタミンの使用は胎児や新生児の発達異常を引き起こさないことを示している（すなわち、ヒトの催奇形性物質ではない）が、アンフェタミンの乱用は胎児にリスクをもたらす。[ 91 ]アンフェタミンは母乳に移行することも示されているため、IPCSとFDAは母親がアンフェタミンを使用する場合は授乳を避けるように勧告している。[ 81 ] [ 91 ]可逆的な成長障害の可能性があるため、[注 6 ]FDAは、アンフェタミン系医薬品を処方された小児および青少年の身長と体重をモニタリングすることを推奨している。[ 81 ]

副作用

物理的な

心血管系の副作用には、血管迷走神経反応による高血圧または低血圧、レイノー現象（手足への血流減少）、頻脈（心拍数増加）などがあります。[ 81 ] [ 73 ] [ 94 ]男性の性的副作用には、勃起不全、頻繁な勃起、または持続的な勃起などがあります。[ 81 ]消化器系の副作用には、腹痛、便秘、下痢、吐き気などがあります。[ 1 ] [ 81 ] [ 95 ]その他の潜在的な身体的副作用には、食欲不振、かすみ目、口渇、過度の歯ぎしり、鼻血、多量の発汗、薬剤性鼻炎（薬剤誘発性の鼻づまり）、発作閾値の低下、チック（運動障害の一種）、体重減少などがあります。[出典 1 ]典型的な医薬品投与量では、危険な身体的副作用はまれである。[ 73 ]

アンフェタミンは延髄呼吸中枢を刺激し、呼吸が速く深くなる。[ 73 ]正常な人が治療量を服用した場合、この効果は通常は顕著ではないが、呼吸がすでに損なわれている場合は、明らかになることがある。[ 73 ]アンフェタミンはまた、排尿を制御する筋肉である膀胱括約筋の収縮も誘発し、排尿困難を引き起こす可能性がある。[ 73 ]この効果は、夜尿症や膀胱のコントロールの喪失の治療に役立つ可能性がある。[ 73 ]アンフェタミンの消化管への影響は予測不可能である。[ 73 ]腸の活動が活発な場合、アンフェタミンは消化管の運動性（内容物が消化器系を移動する速度）を低下させる可能性がある。[ 73 ]ただし、消化管の平滑筋が弛緩している場合は、アンフェタミンが運動性を高める可能性がある。 [ 73 ]アンフェタミンにはわずかな鎮痛作用もあり、オピオイドの鎮痛作用を高めることができる。[ 1 ] [ 73 ]

2011年にFDAが委託した研究では、小児、若年成人、成人において、深刻な心血管疾患の有害事象（突然死、心臓発作、脳卒中）とアンフェタミンやその他のADHD刺激薬の医療使用との間に関連性はないことが示されている。[出典2 ]これらの知見はその後、約400万人の参加者を対象とした2022年のメタアナリシスによって裏付けられ、どの年齢層においても、アンフェタミンの治療的使用と心血管疾患の発症との間に関連性は認められなかった。 [ 101 ]しかし、アンフェタミン医薬品は、既存の心血管疾患のある人には禁忌である。 [出典3 ]

心理的

通常の治療用量では、アンフェタミンの最も一般的な精神的副作用には、覚醒、不安、集中力、自発性、自信、社交性、気分変動（高揚した気分の後に軽い抑うつ気分が続く）、不眠症または覚醒状態、疲労感の軽減などがあります。[ 81 ] [ 73 ]あまり一般的ではない副作用には、不安、性欲の変化、誇大妄想、易刺激性、反復性または強迫性行動、落ち着きのなさなどがあります。[出典4 ]これらの影響は、使用者の性格や現在の精神状態によって異なります。[ 73 ]アンフェタミン精神病（妄想や被害妄想など）は、大量に使用すると発生する可能性があります。[ 81 ] [ 104 ] [ 105 ]非常にまれではありますが、この精神病は長期治療中に治療用量で発生することもあります。[ 81 ] [ 105 ] [ 106 ] FDAによると、覚醒剤が攻撃的な行動や敵意を引き起こすという「体系的な証拠はない」とのことです。[ 81 ]

アンフェタミンは治療用量を摂取した人間に条件付け場所嗜好性を生み出すことも示されており、 [ 46 ] [ 107 ]、これは個人が以前にアンフェタミンを使用した場所で時間を過ごすことを好むようになることを意味する。[ 107 ] [ 108 ]

強化障害

中毒

依存症と依存の用語集[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]
転写因子用語集

アンフェタミン依存症を引き起こす側坐核のシグナル伝達カスケード
精神刺激薬依存症に関与するシグナル伝達カスケード
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この図は、アンフェタミン、メタンフェタミン、フェネチルアミンなどのシナプスドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬の慢性的な高用量曝露によって誘発される、脳の報酬中枢におけるシグナル伝達イベントを示しています。これらの精神刺激薬によってシナプス前ドーパミンとグルタミン酸が共放出されると、[ 111 ] [ 112 ]これらの神経伝達物質のシナプス後受容体がcAMP依存性経路とカルシウム依存性経路を介して内部シグナル伝達イベントを誘発し、最終的にCREBのリン酸化が増加します。[ 111 ] [ 113 ] [ 114 ] リン酸化CREBはΔFosBのレベルを上昇させ、今度はコリプレッサーの助けを借りてc-Fos遺伝子を抑制します。[ 111 ] [ 115 ] [ 116 ] c-Fos抑制は、ニューロン内でΔFosBの蓄積を可能にする分子スイッチとして機能します。[ 117 ] ΔFosBの非常に安定した（リン酸化）形態は、ニューロン内で1～2 ヶ月間持続し、このプロセスを通じて刺激剤への高用量の反復曝露後にゆっくりと蓄積します。[ 115 ] [ 116 ] ΔFosBは、脳内で依存症関連の構造変化を引き起こす「マスターコントロールタンパク質の1つ」として機能し、十分に蓄積されると、下流の標的（例えば、核因子κB ）の助けを借りて、依存症状態を引き起こします。[ 115 ] [ 116 ]

娯楽目的でのアンフェタミンの大量使用は深刻な依存症のリスクとなるが、治療用量での長期医療使用では依存症になる可能性は低い。[ 118 ] [ 119 ] [ 59 ]実際、小児期に開始した ADHD に対する生涯にわたる刺激療法は、成人になってからの物質使用障害の発症リスクを低減する。 [ 34 ]腹側被蓋野と側坐核を結ぶドパミン経路である中脳辺縁系経路 の病的な過剰活性化は、アンフェタミン依存症において中心的な役割を果たしている。[ 120 ] [ 121 ]高用量のアンフェタミンを頻繁に自己投与する人は、アンフェタミン依存症を発症するリスクが高い。これは、高用量の慢性使用により、依存症の「分子スイッチ」および「マスターコントロールタンパク質」である側坐核のΔFosBのレベルが徐々に上昇するためである。[ 109 ] [ 122 ] [ 123 ]側坐核ΔFosBが十分に過剰発現すると、その発現がさらに増加すると、依存性行動（すなわち、強迫的な薬物探索）の重症度が増加し始めます。[ 122 ] [ 124 ]現在、アンフェタミン中毒を治療するための効果的な薬はありませんが、持続的な有酸素運動を定期的に行うことで、そのような中毒を発症するリスクが軽減されるようです。[ 125 ] [ 126 ]運動療法は臨床治療の結果を改善し、依存症の行動療法の補助療法として使用される可能性があります。[ 125 ] [ 127 ] [出典 5 ]

生体分子メカニズム

過剰量のアンフェタミンを慢性的に使用すると、中脳皮質辺縁系投射における遺伝子発現の変化が起こり、これは転写およびエピジェネティックなメカニズムによって生じます。[ 123 ] [ 128 ] [ 129 ]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注 7 ]は、 Delta FBJマウス骨肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB（ΔFosB）、cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NF-κB）です。 [ 123 ] ΔFosBは依存症において最も重要な生体分子メカニズムである。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現（すなわち、顕著な遺伝子関連表現型を生み出す異常に高いレベルの遺伝子発現）は、多くの神経適応に必要かつ十分であり[注8 ] 、依存症に関与する複数の行動効果（例えば、報酬感作や薬物自己投与のエスカレート）を制御するからである。[ 109 ] [ 122 ] [ 123 ] ΔFosBが十分に過剰発現すると、ΔFosBの発現がさらに増加するにつれてますます重篤になる依存症状態を誘発する。[ 109 ] [ 122 ]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与していることが示唆されている。 [出典 6 ]

転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらもΔFosBの機能に拮抗し、その発現の増加を阻害する。[ 109 ] [ 123 ] [ 133 ]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させると、慢性薬物乱用で見られる神経および行動の変化の多く（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）を完全に阻止することができる。[ 123 ]同様に、側坐核のG9a過剰発現はヒストン3リジン残基9位のジメチル化（H3K9me2 ）を顕著に増加させ、慢性薬物使用によるΔFosBを介した神経・行動可塑性の誘導を阻害する[出典 7 ] 。これは、H3K9me2を介したΔFosB転写因子の抑制と、H3K9me2を介した様々なΔFosB転写標的（例：CDK5）の抑制を介して起こる。[ 123 ] [ 133 ] [ 134 ] ΔFosBはまた、美味しい食物、性行為、運動などの自然報酬に対する行動反応を制御する上で重要な役割を果たしている。[ 124 ] [ 123 ] [ 137 ]自然な報酬と中毒性薬物は両方ともΔFosB の発現を誘発する（すなわち、脳内で ΔFosB をより多く生成させる）ため、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病的な中毒状態を引き起こす可能性がある。 [ 124 ] [ 123 ]その結果、 ΔFosB は、アンフェタミン中毒と、アンフェタミン誘発性性的中毒（過度の性行為とアンフェタミンの使用から生じる強迫的な性行動）の両方に関与する最も重要な要因である。[ 124 ] [ 138 ] [ 139 ]これらの性的中毒は、ドパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドパミン調節不全症候群と関連している。[ 124 ] [ 137 ]

アンフェタミンの遺伝子調節への影響は、用量と投与経路の両方に依存します。[ 129 ]遺伝子調節と依存性に関する研究のほとんどは、非常に高用量の静脈内アンフェタミン投与による動物実験に基づいています。[ 129 ]同等の（体重調整された）ヒト治療用量と経口投与を使用した少数の研究では、これらの変化が起こったとしても比較的軽微であることが示されている。[ 129 ]これは、アンフェタミンの医療用途が遺伝子調節に大きな影響を与えないことを示唆しています。[ 129 ]

薬物療法

2019年12月現在、アンフェタミン依存症に効果的な薬物療法は存在しない。[ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] 2015年と2016年のレビューによると、TAAR1選択的作動薬は精神刺激薬依存症の治療薬として大きな治療効果がある可能性がある。[ 143 ] [ 144 ]しかし、2016年2月現在、TAAR1選択的作動薬として機能することが知られている化合物は実験薬のみである。[ 143 ] [ 144 ]アンフェタミン依存症は主に側坐核にあるドーパミン受容体と共局在するNMDA受容体[注 9 ]の活性化を介して媒介される。 [ 121 ]マグネシウムイオンは受容体カルシウムチャネルを遮断することでNMDA受容体を阻害する。[ 121 ] [ 145 ]あるレビューでは、動物実験に基づいて、病的な（依存症を誘発する）精神刺激薬の使用は、脳全体の細胞内マグネシウム濃度を著しく低下させることが示唆されている。[ 121 ]マグネシウム補給[注 10 ]治療は、ヒトにおけるアンフェタミンの自己投与（すなわち、自分に投与する量）を減らすことが示されているが、アンフェタミン依存症に対する効果的な単独療法ではない。[ 121 ]

2019年の系統的レビューとメタアナリシスでは、アンフェタミンとメタンフェタミン依存症のランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価しました。[ 141 ]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという低強度の証拠しか見つかりませんでした。[ 141 ] RCTで使用された他の薬剤のほとんどについては、低から中程度のエビデンスで有益性がないとされており、その中には抗うつ薬（ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン）、抗精神病薬（アリピプラゾール）、抗けいれん薬（トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン）、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれていた。[ 141 ]

行動療法

2018年に行われたアンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン依存症に対する12種類の心理社会的介入を含む50件の試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、コンティンジェンシー管理とコミュニティ強化アプローチの両方を組み合わせた療法が最も高い有効性（禁断率）と受容性（最も低い脱落率）を示したことがわかった。[ 146 ]この分析で検討された他の治療法には、コンティンジェンシー管理またはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非コンティンジェンシー報酬ベース療法、精神力動療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[ 146 ]

さらに、身体運動の神経生物学的効果に関する研究から、毎日の有酸素運動、特に持久力運動（マラソンなど）は薬物依存症の発症を防ぎ、アンフェタミン依存症の効果的な補助療法（すなわち、補足的治療）となることが示唆されている。[出典 5 ]運動は、特に精神刺激薬依存症の補助療法として使用された場合、より良い治療結果につながる。[ 125 ] [ 127 ] [ 147 ]特に、有酸素運動は精神刺激薬の自己投与を減少させ、薬物探索の再発を減らし、線条体のドーパミン受容体D 2（DRD2）密度の増加を誘発する。[ 124 ] [ 147 ]これは、線条体のDRD2密度の減少を誘発する病的な刺激薬使用とは逆である。[ 124 ]あるレビューでは、運動は線条体や報酬系の他の部分におけるΔFosBやc-Fosの免疫反応性を変化させることで、薬物依存症の発症を予防する可能性があることも指摘されている。[ 126 ]

依存症関連の可塑性の概要
神経可塑性または行動可塑性の形態強化子の種類参照
オピオイド 精神刺激薬 高脂肪または高糖質食品 性交運動（有酸素運動）環境エンリッチメント
側坐核D1型MSNにおけるΔFosBの発現ツールチップ中型有棘ニューロン↑↑↑↑↑↑[ 124 ]
行動の可塑性
摂取量のエスカレーション はいはいはい[ 124 ]
精神刺激薬の交差感作はい適用できないはいはい弱毒化弱毒化[ 124 ]
精神刺激薬の自己投与↑↑↓↓↓[ 124 ]
精神刺激薬条件付け場所嗜好↑↑↓↑↓↑[ 124 ]
薬物を求める行動の復活↑↑↓↓[ 124 ]
神経化学的可塑性
CREBツールチップ cAMP応答エレメント結合タンパク質側坐核のリン酸化↓↓↓↓↓[ 124 ]
側坐核における感作ドーパミン反応いいえはいいいえはい[ 124 ]
線条体ドーパミンシグナル伝達の変化↓ DRD2、↑ DRD3↑ DRD1、↓ DRD2、↑ DRD3↑ DRD1、↓ DRD2、↑ DRD3↑ DRD2↑ DRD2[ 124 ]
線条体オピオイドシグナル伝達の変化μ-オピオイド受容体の変化なしまたは↑↑ μ-オピオイド受容体↑ κ-オピオイド受容体↑ μ-オピオイド受容体↑ μ-オピオイド受容体変更なし変更なし[ 124 ]
線条体オピオイドペプチドの変化↑ダイノルフィン変化なし：エンケファリン↑ダイノルフィン↓エンケファリン↑ダイノルフィン↑ダイノルフィン[ 124 ]
中皮質辺縁系シナプス可塑性
側坐核の樹状突起の数↓↑↑[ 124 ]
側坐核の樹状突起棘密度↓↑↑[ 124 ]

依存と離脱

アンフェタミン乱用（すなわち、娯楽目的のアンフェタミン使用）では薬物耐性が急速に発達するため、乱用期間が長くなると、同じ効果を得るためにはますます大量の薬物が必要になる。[ 148 ] [ 149 ]アンフェタミンとメタンフェタミンを強迫的に使用する人の離脱症状 に関するコクランレビューによると、「慢性的な大量使用者がアンフェタミンの使用を突然中止すると、多くの人が最後の服用から24時間以内に発生する時間制限のある離脱症候群を報告する。」[ 150 ]このレビューでは、慢性的な大量使用者の離脱症状は頻繁に発生し、約88％の症例で発生し、3〜4 週間持続し、最初の1週間に顕著な「クラッシュ」段階が発生すると指摘されている。[ 150 ]アンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物渇望、抑うつ気分、疲労、食欲増進、運動量の増加または減少、意欲の低下、不眠または眠気、明晰夢などが含まれる。[ 150 ]このレビューでは、離脱症状の重症度は、個人の年齢および依存の程度と正の相関関係にあることが示された。[ 150 ]

2025年のレビューによると、治療用量でのアンフェタミンの投与を中止しても、通常は離脱症状は現れない。[ 151 ]投与中止により、治療に関連した薬物効果が消失するため、ADHD症状が顕在化したり、リバウンドを引き起こしたりする可能性がある。[ 151 ]軽度の離脱症状が現れた場合は、用量を漸減することで回避できる。[ 1 ]アンフェタミン乱用では薬物耐性のために同じ効果を得るために用量を漸増する必要があるが、耐性の発生を防ぐには、初期の漸増期間後に臨床的に重要な用量のアンフェタミンがプラトーに達する耐性や「休薬期間」（一時的な治療中止）は必要ない。[ 151 ]

過剰摂取

アンフェタミンの過剰摂取は様々な症状を引き起こしますが、適切な治療を受ければ命に関わることは稀です。[ 1 ] [ 91 ] [ 152 ]過剰摂取症状の重症度は投与量が増えるにつれて増し、アンフェタミンに対する薬剤耐性とともに軽減します。[ 73 ] [ 91 ]耐性のある人は1日に5グラムものアンフェタミンを摂取することが知られていますが、これは最大1日治療用量の約100倍です。[ 91 ]中程度および極めて大量の過剰摂取の症状を以下に挙げます。致命的なアンフェタミン中毒には通常、けいれんや昏睡も伴います。[ 81 ] [ 73 ] 2013年には、アンフェタミン、メタンフェタミン、および「アンフェタミン使用障害」に関連する他の化合物の過剰摂取により、世界中で推定3,788人が死亡した（3,425～4,145 人、95％の信頼度）。[注 11 ] [ 153 ]

過剰摂取の症状（システム別）
システム 軽度または中等度の過剰摂取[ 81 ] [ 73 ] [ 91 ]重度の過剰摂取[出典 8 ]
心血管系
中枢神経系
筋骨格
  • 横紋筋融解症（急速な筋肉の分解）
呼吸器
  • 呼吸が速い
尿路
他の

毒性

げっ歯類や霊長類では、十分に高用量のアンフェタミンはドーパミン作動性神経毒性、つまりドーパミンニューロンの損傷を引き起こし、ドーパミン末端の変性とトランスポーターおよび受容体の機能低下を特徴とします。[ 156 ] [ 157 ]アンフェタミンがヒトに対して直接神経毒性があるという証拠はありません。[ 158 ] [ 159 ]しかし、大量のアンフェタミンは、高発熱、活性酸素種の過剰形成、ドーパミンの自動酸化の増加の結果として、間接的にドーパミン作動性神経毒性を引き起こす可能性があります。[出典 9 ] 高用量アンフェタミン暴露による神経毒性の動物モデルは、高発熱（すなわち、体幹温度 ≥ 40 °C）の発生がアンフェタミン誘発性神経毒性の発現に必要であることを示しています。[ 157 ]脳温度が40℃以上に長時間上昇すると、活性酸素種の産生が促進され、細胞タンパク質の機能が損なわれ、一時的に血液脳関門の透過性が上昇し、実験動物におけるアンフェタミン誘発性神経毒性の発症が促進される可能性が高い。[ 157 ]

精神病

アンフェタミンの過剰摂取は、妄想や被害妄想などの様々な症状を伴う覚醒剤精神病を引き起こす可能性がある。[ 104 ] [ 105 ]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン精神病の治療に関するコクランレビューでは、使用者の約5〜15％が完全に回復しないことが述べられている。[ 104 ] [ 162 ]同じレビューによると、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示す試験が少なくとも1つある。 [ 104 ]治療目的での使用によって精神病が発生することはまれである。[ 81 ] [ 105 ] [ 106 ]

相互作用

多くの種類の物質がアンフェタミンと相互作用することが知られており、その結果、アンフェタミン、相互作用物質、またはその両方の薬物作用または代謝が変化する。 [ 14 ] [ 163 ] [ 24 ]アンフェタミンを代謝する酵素の阻害剤（例えば、CYP2D6およびFMO3 ）は、アンフェタミンの消失半減期を延長し、その効果がより長く続くことを意味する。[ 21 ] [ 163 ] [ 24 ]アンフェタミンはMAOI、特にモノアミン酸化酵素 A阻害剤とも相互作用する。MAOI とアンフェタミンは両方とも血漿カテコールアミン（すなわち、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を増加させるためである。 [ 163 ] [ 24 ]したがって、両者の同時使用は危険である。[ 163 ] [ 24 ]アンフェタミンはほとんどの向精神薬の活性を調節する。特に、アンフェタミンは鎮静剤や抑制剤の効果を減弱させ、覚醒剤や抗うつ剤の効果を増強させる可能性がある。[ 163 ] [ 24 ]アンフェタミンは血圧とドーパミンに作用するため、それぞれ降圧剤と抗精神病薬の効果を減弱させる可能性がある。 [ 163 ] [ 24 ] ADHDの治療に使用される場合、亜鉛補給によりアンフェタミンの最小有効量を減らすことができる可能性がある。 [注 12 ] [ 167 ]アトモキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンの放出を防ぎ、ヒトにおけるデキストロアンフェタミンの興奮作用、陶酔作用、および交感神経刺激作用を減弱させることがわかっている。[ 168 ] [ 169 ] [ 170 ]

薬理学

薬力学

アンフェタミンおよび関連薬剤のモノアミン放出（ EC 50ツールチップ 半最大有効濃度、nM)
化合物北東ツールチップ ノルエピネフリンダツールチップドーパミン5-HTツールチップ セロトニン参照
フェネチルアミン10.939.510,000以上[ 171 ] [ 172 ] [ 173 ]
デキストロアンフェタミン6.6～7.25.8～24.8698～1,765[ 174 ] [ 175 ]
レボアンフェタミン9.527.7ND[ 172 ] [ 173 ]
デキストロメタンフェタミン12.3～13.88.5～24.5736～1,292[ 174 ] [ 176 ]
レボメタンフェタミン28.54164,640[ 174 ]
注記：値が小さいほど、薬剤が神経伝達物質をより強く放出することを意味します。より多くの化合物を含むより大きな表については、モノアミン放出剤§ 活性プロファイルも参照してください。参考文献：[ 177 ] [ 178 ]
ドーパミンニューロンにおけるアンフェタミンの薬理作用
アンフェタミンとTAAR1の薬力学モデル
AADC経由
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
アンフェタミンは、ニューロン膜またはDATを介してシナプス前ニューロンに入ります。[ 25 ]内部に入ったら、TAAR1に結合するか、VMAT2を介してシナプス小胞に入ります。[ 25 ] [ 26 ] [ 179 ]アンフェタミンが VMAT2 を介してシナプス小胞に入ると、小胞の pH 勾配が崩れ、その結果、ドーパミンがVMAT2 を介して細胞質（薄い黄褐色の領域）に放出されます。[ 26 ] [ 180 ]アンフェタミンが TAAR1 に結合すると、G タンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル（GIRK）を介してドーパミンニューロンの発火率が低下し、タンパク質キナーゼ A（PKA）とタンパク質キナーゼ C（PKC）が活性化されて、DAT がリン酸化されます。[ 25 ] [ 181 ] [ 182 ] PKAのリン酸化により、DATはシナプス前ニューロンに引き込まれ（内部化）、輸送を停止します。[ 25 ] PKCリン酸化DATは逆の動作をするか、PKAリン酸化DATと同様に内部化して輸送を停止します。[ 25 ] [ 179 ]アンフェタミンは細胞内カルシウムを増加させることが知られており、この効果はCAMKIIα依存性経路を介したDATのリン酸化と関連しており、ドーパミンの流出を引き起こします。[ 183 ] [ 184 ]

アンフェタミンとそのエナンチオマーは、 2001年に発見された脳内のモノアミン作動性システムの調節に重要なGPCRである微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力な完全作動薬として特定されています。 [ 185 ] [ 186 ] TAAR1の活性化は、アデニル酸シクラーゼ活性化を介してcAMP産生を増加させ、ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、およびセロトニントランスポーターの機能を阻害し、これらのモノアミン神経伝達物質の放出（排出）を誘発します。[ 25 ] [ 185 ] [ 187 ]アンフェタミンエナンチオマーは、 VMAT2と呼ばれる特定の神経シナプス小胞取り込みトランスポーターの基質でもあります。[ 26 ]アンフェタミンがVMAT2に取り込まれると、小胞は交換にドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンなどのモノアミンを細胞質に放出（排出）します。[ 26 ]

デキストロアンフェタミン（右旋性エナンチオマー）とレボアンフェタミン（左旋性エナンチオマー）は同一の薬理作用を有するが、生体分子標的に対する結合親和性は異なる。[ 186 ] [ 188 ]デキストロアンフェタミンは、レボアンフェタミンよりもTAAR1のより強力な作動薬である。[ 186 ]その結果、デキストロアンフェタミンは、レボアンフェタミンよりも約3～4倍多くの中枢神経系（CNS）刺激を生成する。[ 186 ] [ 188 ]しかし、レボアンフェタミンは、心血管系および末梢への影響がわずかに大きい。[ 188 ]

アンフェタミンは、人体や脳で生成される天然の神経調節分子である内因性微量アミンと非常によく似た構造と機能を持っています。 [ 25 ] [ 189 ] [ 190 ]このグループのうち、最も関連が深い化合物は、アンフェタミンの親化合物であるフェネチルアミンと、アンフェタミンの構造異性体（分子式が同一）であるN -メチルフェネチルアミンです。 [ 25 ] [ 189 ] [ 191 ]ヒトでは、フェネチルアミンは芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によってL -フェニルアラニンから直接生成され、この酵素はL -ドーパミンもドーパミンに変換します。[ 189 ] [ 191 ]次に、N -メチルフェネチルアミンは、ノルエピネフリンをエピネフリンに代謝する同じ酵素であるフェニルエタノールアミンN -メチルトランスフェラーゼによってフェネチルアミンから代謝されます。 [ 189 ] [ 191 ]アンフェタミンと同様に、フェネチルアミンとN-メチルフェネチルアミンはTAAR1を介してモノアミン神経伝達を制御します。[ 25 ] [ 190 ] [ 191 ]アンフェタミンとは異なり、これらの物質は両方ともモノアミン酸化酵素Bによって分解されるため、アンフェタミンよりも半減期が短くなります。[ 189 ] [ 191 ]

薬物動態学

アンフェタミンの経口バイオアベイラビリティは、胃腸の pH によって変化します。 [ 81 ]アンフェタミンは腸からよく吸収され、バイオアベイラビリティは通常 90% です。 [ 9 ]アンフェタミンはpKaが9.9 の弱塩基です。[ 14 ]したがって、 pH が塩基性の場合、薬物の多くは脂溶性の遊離塩基の形態であり、腸上皮の脂質に富む細胞膜を通してより多くが吸収されます。[ 14 ] [ 81 ]逆に、酸性 pH は薬物が主に水溶性のカチオン（塩）の形態であることを意味し、吸収される量は少なくなります。[ 14 ]血流中を循環するアンフェタミンの約20% は血漿タンパク質に結合しています。[ 10 ]吸収後、アンフェタミンは体内のほとんどの組織に容易に分布し、脳脊髄液と脳組織では高濃度となる。[ 16 ]

アンフェタミン異性体の半減期は異なり、尿の pH によって異なります。[ 14 ]通常の尿 pH では、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンの半減期はそれぞれ9～11 時間、11～14 時間です。[ 14 ]酸性度の高い尿では、この異性体の半減期は 7 時間に短縮されます。[ 16 ]アルカリ度の高い尿では、半減期は最大 34 時間まで延長されます。[ 16 ]両異性体の塩の即放性および徐放性変異体は、それぞれ投与後 3 時間および 7 時間で最高血漿濃度に達します。 [ 14 ]アンフェタミンは腎臓から排泄され、通常の尿 pH では薬物の30～40%が未変化のまま排泄されます。 [ 14 ] [ 14 ]尿pHが異常な場合、尿中へのアンフェタミンの回収率は、尿がアルカリ性か酸性かによって、最低1％から最高75％の範囲になります。[ 14 ]経口投与後、アンフェタミンは3時間以内に尿中に現れます。[ 16 ]摂取したアンフェタミンの約90％は、最後の経口投与から3日後に排泄されます。[ 16 ]

CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）、酪酸CoAリガーゼ（XM-リガーゼ）、およびグリシンN-アシルトランスフェラーゼ（GLYAT）は、ヒトの体内でアンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。 [出典 10 ]アンフェタミンには、 4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、フェニルアセトンなど、さまざまな排泄代謝産物がある。[ 14 ] [ 192 ]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は、 4-ヒドロキシアンフェタミン、[ 193 ] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[ 194 ]およびノルエフェドリンである。[ 195 ]主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれる。[ 14 ] [ 196 ]ヒトにおける既知の代謝経路、検出可能な代謝物、および代謝酵素には以下が含まれる。

ヒトにおけるアンフェタミンの代謝経路[出典 10 ]
アンフェタミン代謝のいくつかの経路の図
パラヒドロキシル化
パラヒドロキシル化
パラヒドロキシル化
身元不明
ベータヒドロキシル化
ベータヒドロキシル化
酸化的脱アミノ化
酸化
身元不明
グリシン抱合
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アンフェタミンの主な活性代謝物は4-ヒドロキシアンフェタミンとノルエフェドリンである。[ 192 ]正常な尿pHでは、アンフェタミンの約30～40%が未変化体として排泄され、約50%が不活性代謝物（下段）として排泄される。[ 14 ]残りの10～20%は活性代謝物として排泄される。[ 14 ]安息香酸はXMリガーゼによって中間体であるベンゾイルCoAに代謝され、これがGLYATによって馬尿酸に代謝される。[ 201 ]

歴史、社会、文化

ラセミ体のアンフェタミンは、1887年にベルリンでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって「フェニルイソプロピルアミン」という化学名で初めて合成されました。広く市販されるようになったのは1932年、製薬会社スミス・クライン・アンド・フレンチ（現グラクソ・スミスクライン）が気管支拡張剤としてベンゼドリン吸入器の形で発売した時でした。注目すべきは、ベンゼドリン吸入器に含まれるアンフェタミンは、塩化物や硫酸塩ではなく 、液体の遊離塩基であったことです[注 14 ] 。

1935年、医学界はアンフェタミン、特にデキストロアンフェタミン異性体の興奮作用に気づき、1937年にスミス・クライン・アンド・フレンチ社はデキセドリンというブランド名で錠剤を発売した。[ 205 ]アメリカ合衆国では、デキセドリンはナルコレプシーと注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療薬として承認されていた。[ 6 ]カナダでは、かつててんかんとパーキンソン症候群も適応症に含まれていた。 [ 206 ]その後数十年間、デキストロアンフェタミンは主にスミス・クライン・アンド・フレンチ社によって様々な形で販売された。例えば、デキストロアンフェタミンとアモバルビタール（バルビツール酸系薬剤）の混合物を含む複数の配合薬はデキサミルというブランド名で販売され、1950年代には徐放性カプセル（「スパンスル」）が販売された。[ 207 ]デキストロアンフェタミンを含む製剤は、第二次世界大戦でも疲労回復の治療薬として使われた。[ 22 ]

デキストロアンフェタミンやその他のアンフェタミンは乱用の可能性が高いことがすぐに明らかになったが、1970年に米国議会で包括的薬物乱用防止管理法が可決されるまで厳しく規制されることはなかった。デキストロアンフェタミンは他の交感神経刺激薬とともに、最終的にスケジュールIIに分類された。これは、政府が認可し医療用途が認められた薬物としては最も制限の厳しいカテゴリーである。 [ 208 ]国際的には、AmfeDyn（イタリア）、Curban（米国）、Obetrol（スイス）、Simpamina（イタリア）、Dexedrine/GSK（米国およびカナダ）、Dexedrine/UCB（英国）、Dextropa（ポルトガル）、およびStild（スペイン）という名称で販売されている。[ 209 ] 1960年代初頭にイギリスのモッズシーンで人気を博し、 1970年代後半にはイングランド北部の ノーザンソウルシーンにも広まりました。

2010年10月、グラクソ・スミスクラインはデキセドリン・スパンスルの権利をアメドラ・ファーマシューティカルズ（コアファーマの子会社）に売却した。[ 210 ]

米空軍は、デキストロアンフェタミンを「ゴーピル」の一つとして、長期任務中のパイロットの集中力と覚醒状態を維持するために投与しています。一方、「ノーゴーピル」は任務終了後に、任務と「ゴーピル」の影響を抑えるために使用されます。[ 211 ] [ 212 ] [ 213 ]ターナック農場の事件は、メディア報道によって、長期間疲労したパイロットへのこの薬物の使用と関連付けられました。軍は、同様の事件がないことを理由に、この説明を受け入れませんでした。モダフィニルなど、副作用プロファイルが異なる新しい興奮剤や覚醒促進剤が研究されており、この理由で処方されることもあります。[ 212 ]

処方

デキストロアンフェタミン医薬品およびプロドラッグ[注 15 ]
ブランド名 米国の養子名(D:L)比剤形 マーケティング開始日 出典
アデロール混合アンフェタミン塩3:1  （塩）錠剤1996[ 22 ] [ 219 ]
アデロールXR混合アンフェタミン塩3:1  （塩）カプセル2001[ 22 ] [ 219 ]
マイデイズ混合アンフェタミン塩3:1  （塩）カプセル2017[ 220 ]
アゼニス XR-ODTアンフェタミン3:1  （ベース）ODT2016[ 221 ] [ 222 ]
ディアナベルXRアンフェタミン3.2:1  （ベース）サスペンション2015[ 95 ] [ 223 ]
エベケオアンフェタミン硫酸塩1:1  （塩）錠剤2012[ 90 ] [ 224 ]
デキセドリンデキストロアンフェタミン硫酸塩1:0  （塩）カプセル1976[ 22 ] [ 219 ]
ゼンゼディデキストロアンフェタミン硫酸塩1:0  （塩）錠剤2013[ 219 ]
ビバンセリスデキサンフェタミンジメシル酸塩1:0  （プロドラッグ）カプセル2007[ 22 ] [ 225 ]
錠剤
ゼルストリムデキストロアンフェタミン1:0  （ベース）パッチ2022[ 7 ]

経皮デキストロアンフェタミンパッチ

デキストロアンフェタミンは、デキストロアンフェタミン塩基を含む経皮パッチとして、ゼルストリムというブランド名で入手可能です。[ 7 ]

デキストロアンフェタミン硫酸塩

アメリカ合衆国では、デキストロアンフェタミン硫酸塩の即放性（IR）製剤は、5mg錠と10mg錠として、Barr（Teva Pharmaceutical Industries）、Mallinckrodt Pharmaceuticals、Wilshire Pharmaceuticals、Aurobindo Pharmaceutical USA、CorePharmaから一般的に販売されています。以前はDexedrineおよびDextrostatというブランド名で販売されていたIR錠は製造中止になりましたが、2015年にZenzediというブランド名でIR錠が発売され、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg錠として提供されています。[ 226 ]デキストロアンフェタミン硫酸塩は、5mg、10mg、15mgの強度でDexedrine Spansuleというブランド名で放出制御（CR）カプセル製剤としても販売されており、ジェネリック版がBarrとMallinckrodtから販売されています。 FSC Pediatrics社製のProCentraというブランド名でバブルガム風味の経口溶液が販売されており、錠剤を飲み込むのが難しい子供でもより容易に投与できるように設計されており、5mLあたり5mgのデキストロアンフェタミンを含有している。[ 227 ]デキストロアンフェタミン硫酸塩からアンフェタミン遊離塩基への変換率は0.728である。[ 228 ]

オーストラリアでは、デキサンフェタミンはジェネリック医薬品として5mgの即放性錠剤100錠入りのボトルで販売されている[ 229 ]。また、徐放性デキストロアンフェタミン製剤は個々の薬剤師によって調合されることもある。[ 230 ]英国では、デキサンフェタミン硫酸塩の一般名で5mgの即放性硫酸塩錠剤が、またアンフェクサのブランド名で10mgおよび20mgの錠剤が販売されている。また、デキサンフェタミン硫酸塩5mg/mlの経口用無糖シロップのジェネリック医薬品も販売されている。[ 231 ]英国では、UCBファーマがオーデン・マッケンジー社に投資を売却する前は、デキセドリンのブランド名で販売されていた。[ 232 ]

リスデキサンフェタミン

デキストロアンフェタミンは、プロドラッグであるリスデキサンフェタミン（L-リジン-デキストロアンフェタミン）の活性代謝物であり、Vyvanse（欧州市場ではElvanse、ブラジル市場ではVenvanse）というブランド名で販売されている。デキストロアンフェタミンは、赤血球と接触した後に酵素的にリスデキサンフェタミンから遊離される。この変換は酵素によって律速され、これによりデキストロアンフェタミンの血中濃度が高くなるのを防ぎ、臨床用量でのリスデキサンフェタミンの薬物嗜好および乱用可能性が低減する。[ 233 ] [ 234 ] Vyvanseは、体内にデキストロアンフェタミンをゆっくりと放出するため、1日1回服用として販売されている。Vyvanseは、カプセル、チュアブル錠として、7種類の強さで入手できる。 10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg。リスデキサンフェタミンジメシル酸塩（ビバンセ）からデキストロアンフェタミン塩基への変換率は29.5%である。[ 235 ] [ 236 ] [ 237 ]

アデロール

アデロール錠
アデロール20mg錠。半分に割られたものもあり、底には縦に折りたたまれた米ドル紙幣が添えられている。

デキストロアンフェタミンを含む別の医薬品は、一般にアデロールというブランド名で知られています。[ 163 ] [ 24 ]即放性（IR）錠剤と徐放性（XR）カプセルとして入手できます。[ 163 ] [ 24 ]アデロールには4つのアンフェタミン塩が同量含まれています。[ 163 ] [ 24 ]

アデロールの総アンフェタミン塩基当量は63％である。[ 163 ] [ 24 ]デキストロアンフェタミン塩とレボアンフェタミン塩の鏡像異性体比は3:1であるが、アンフェタミン塩基含有量はデキストロアンフェタミン75.9％、レボアンフェタミン24.1％である。[注 16 ]

市販のアンフェタミン薬に含まれるアンフェタミン塩基
薬 式 モル質量[注 17 ]アンフェタミン塩基[注 18 ]アンフェタミン塩基を等量 等塩基含有量の投与量[注 19 ]
(g/モル)（パーセント）（30mg投与量）
合計 ベース 合計 右手 レボ 右手 レボ
デキストロアンフェタミン硫酸塩[ 239 ] [ 240 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
73.38%
—
22.0mg
—
30.0mg
アンフェタミン硫酸塩[ 241 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
36.69%
36.69%
11.0mg
11.0mg
30.0mg
アデロール
62.57%
47.49%
15.08%
14.2mg
4.5mg
35.2mg
25% デキストロアンフェタミン硫酸塩[ 239 ] [ 240 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
73.38%
—
25% アンフェタミン硫酸塩[ 241 ]（C 9 H 13 N）2・H 2 SO 4
368.49
270.41
73.38%
36.69%
36.69%
25% デキストロアンフェタミンサッカラート[ 242 ]（C 9 H 13 N）2・C 6 H 10 O 8
480.55
270.41
56.27%
56.27%
—
25% アンフェタミンアスパラギン酸一水和物[ 243 ](C 9 H 13 N)・C 4 H 7 NO 4・H 2 O
286.32
135.21
47.22%
23.61%
23.61%
リスデキサンフェタミンジメシル酸塩[ 225 ]C 15 H 25 N 3 O•(CH 4 O 3 S) 2
455.49
135.21
29.68%
29.68%
—
8.9mg
—
74.2mg
アンフェタミン塩基懸濁液[ 95 ]C 9 H 13 N
135.21
135.21
100%
76.19%
23.81%
22.9mg
7.1mg
22.0mg

研究

統合失調症

デキストロアンフェタミンは統合失調症の陰性症状 を軽減し、統合失調症患者の聴覚弁別訓練の効果を高めることが示されている。[ 244 ] [ 245 ] [ 246 ]

注記

  1. ^長期にわたる継続的な刺激療法により有意に改善したアウトカムの割合が最も高いADHD関連アウトカム領域には、学業（学業アウトカムの約55％が改善）、運転（運転アウトカムの100％が改善）、非医療用薬物使用（依存症関連アウトカムの47％が改善）、肥満（肥満関連アウトカムの約65％が改善）、自尊心（自尊心アウトカムの50％が改善）、社会的機能（社会的機能アウトカムの67％が改善）などがある。 [ 36 ]長期にわたる刺激療法によるアウトカム改善の効果サイズが最も大きいのは、学業（例：成績平均点、達成度テストの点数、教育年数、教育レベル）、自尊心（例：自尊心質問票評価、自殺未遂の回数、自殺率）、社会的機能（例：仲間推薦スコア、社会的スキル、仲間、家族、恋愛関係の質）に関わる領域である。 [ 36 ] ADHDに対する長期の併用療法（すなわち、刺激薬と行動療法の両方による治療）は、長期の刺激薬療法単独と比較して、結果改善の効果サイズがさらに大きくなり、各領域にわたる結果の改善の割合も大きくなります。 [ 36 ]これらの知見は、2025年に行われた青年期の介入に関するレビューによってさらに裏付けられ、薬物療法と認知行動療法（CBT）は相補的な利益をもたらすと結論付けられました。薬物療法は中核症状に対して短期的に強力な効果を示しましたが、CBTは併用療法の一部として使用された場合、機能障害と実行能力に中程度から強力な、そして時には長期的な改善をもたらしました。 [ 37 ]
  2. ^コクランレビューはランダム化比較試験の高品質なメタ分析システマティックレビューである。 [ 45 ]
  3. ^コクランレビューでは副作用のみによる治療中止率が高いことが観察されているのとは対照的に、この数字は中止のあらゆる原因（例えば、治療効果の不十分な認識など）を表している。 [ 48 ]
  4. ^米国食品医薬品局（USFDA）が支持する記述は処方情報に基づいており、処方情報は製造業者の著作権で保護された知的財産であり、米国食品医薬品局（USFDA）によって承認されています。米国食品医薬品局（USFDA）の禁忌は、必ずしも医療行為を制限することを意図したものではなく、製薬会社の主張を制限することを意図したものです。 [ 89 ]
  5. ^ある調査によると、アンフェタミンは、処方医から毎日薬を受け取ることを要求するなど、適切な薬物管理が採用されている限り、乱用歴のある個人に処方することができる。 [ 22 ]
  6. ^身長や体重の増加が正常範囲を下回る場合、刺激療法を一時的に中断すると正常レベルへのリバウンドが起こることが予想される。 [ 34 ] [ 35 ] [ 94 ] 3年間の継続的な刺激療法による最終的な成人身長の平均減少は2cmである。 [ 94 ]
  7. ^転写因子は特定の遺伝子の発現を増加または減少させるタンパク質である。 [ 130 ]
  8. ^簡単に言えば、この必要かつ十分な関係とは、側坐核における ΔFosB の過剰発現と依存症関連の行動および神経適応が常に一緒に起こり、単独では決して起こらないことを意味します。
  9. ^ NMDA受容体は電圧依存性リガンド依存性イオンチャネルであり、イオンチャネルを開くにはグルタミン酸と共アゴニスト（ D-セリンまたはグリシン）の同時結合を必要とする。 [ 145 ]
  10. ^このレビューでは、 L-アスパラギン酸マグネシウムと塩化マグネシウムが依存性行動に大きな変化をもたらすことが示唆されているが、 [ 121 ]他の形態のマグネシウムについては言及されていない。
  11. ^ 95% 信頼区間は、実際の死亡者数が 3,425 〜 4,145 人の間にある可能性が 95% あることを示しています。
  12. ^ヒトドーパミントランスポーターは、亜鉛と結合する高親和性の細胞外亜鉛結合部位を有し、これが亜鉛と結合するとドーパミンの再取り込みを阻害し、試験管内試験においてアンフェタミン誘発性ドーパミン流出 を増幅する。 [ 164 ] [ 165 ] [ 166 ]ヒトセロトニントランスポーターとノルエピネフリントランスポーターには亜鉛結合部位が存在しない。 [ 166 ]
  13. ^ 4-ヒドロキシアンフェタミンは、試験管内においてドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ（DBH）によって4-ヒドロキシノルエフェドリンに代謝されることが示されており、生体内でも同様に代謝されると推定されている。 [ 197 ] [ 200 ]ヒトにおける血清DBH濃度の4-ヒドロキシアンフェタミン代謝への影響を測定した研究の証拠は、異なる酵素が4-ヒドロキシアンフェタミンから4-ヒドロキシノルエフェドリンへの変換を媒介する可能性があることを示唆している。 [ 200 ] [ 202 ]しかし、動物実験からの他の証拠は、この反応が脳内のノルアドレナリンニューロン内のシナプス小胞内のDBHによって触媒されることを示唆している。 [ 203 ] [ 204 ]
  14. ^遊離塩基型アンフェタミンは揮発性油であるため、吸入器として有効です。
  15. ^これらは、デキセドリン速放錠を除く、米国における現在のブランド名です。1937年に発売されたデキセドリン錠は製造中止となりましたが、ゼンゼディおよびジェネリック医薬品として入手可能です。 [ 22 ] [ 214 ]ここで記載されているデキセドリンは、1976年に承認された徐放性カプセル「スパンスル」です。 [ 215 ] [ 216 ]現在エベケオ（商品名）として販売されているアンフェタミン硫酸塩錠は、1935年にベンゼドリン（商品名）硫酸塩として販売され、 [ 217 ] [ 22 ] 1982年以降に製造中止となりました。 [ 22 ] [ 218 ]
  16. ^表「市販のアンフェタミン製剤中のアンフェタミン塩基」より、デキストロアンフェタミン塩基の割合／総アンフェタミン塩基の割合 = 47.49/62.57 = 75.90% で計算。残りはレボアンフェタミン。
  17. ^均一性を保つために、モル質量はLenntech分子量計算機[ 238 ]を使用して計算され、公表されている医薬品値の0.01g/mol以内であった。
  18. ^アンフェタミン塩基の割合 = 分子量（塩基） /総分子量。アデロールのアンフェタミン塩基の割合 = 成分の割合の合計 / 4。
  19. ^用量 = (1 / アンフェタミン塩基の割合) × スケーリング係数 = (分子量総量/ 分子量塩基) × スケーリング係数。この列の値は、デキストロアンフェタミン硫酸塩30mg用量を基準にスケーリングされています。これらの薬剤間の薬理学的差異（例えば、放出、吸収、変換、濃度、エナンチオマーの作用の違い、半減期など）により、記載されている値は等効力用量とみなすべきではありません。
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参考文献

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  55. ^ Shneerson JM (2009).睡眠医学：睡眠とその障害に関するガイド（第2版）. John Wiley & Sons. p. 81. ISBN 978-1-4051-7851-8全てのアンフェタミンは、ドーパミン、ノルアドレナリン、および5-HTシナプスの活動を増強します。これらは、既成伝達物質のシナプス前放出を引き起こし、また、ドーパミンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。これらの作用は、脳幹上行性網様体賦活系と大脳皮質において最も顕著です。
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  • 「PIM 178：デキサンフェタミン硫酸塩」毒物情報モノグラフ。国際化学物質安全性計画（IPCS）政府間組織からの化学物質安全性情報（INCHEM）。
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