頂端樹状突起

頂端樹状突起は錐体細胞の頂点から発生する樹状突起である。[ 1 ]頂端樹状突起は樹状突起の2つの主要なカテゴリの1つであり、皮質の錐体細胞と有棘星状細胞を区別する。錐体細胞は、前頭前皮質、海馬、嗅内皮質、嗅覚皮質、およびその他の領域に見られる。[ 2 ] 頂端樹状突起によって形成される樹状突起枝は、細胞へのシナプス入力が統合される手段である。[ 3 ]これらの領域の頂端樹状突起は、錐体細胞が受信する興奮性および抑制性信号を調節することにより、記憶、学習、および感覚連合に大きく貢献する。

背景

錐体細胞には、頂端樹状突起と基底樹状突起の2種類の樹状突起が存在する。頂端樹状突起は上行幹に沿って最も遠位にあり、第1層に位置する。これらの遠位頂端樹状突起は、関連する皮質投射だけでなく、全体的に調節される皮質下投射からもシナプス入力を受ける。基底樹状突起には、放射状に分布するより短い樹状突起が含まれており、局所的な錐体細胞と介在ニューロンからの入力を受ける。[ 4 ]錐体ニューロンは、近位樹状突起と頂端樹状突起を用いて入力を分離する。[ 5 ]

樹状突起は様々な方法で研究されています。細胞解析では、刺激応答を用いて樹状突起の電気的特性が研究されます。大脳皮質に単回の表面刺激を与えると、10～20msの負の電位が生じます。これは、樹状突起の遠位部で誘発される興奮性シナプス後電位（ EPSP ）の総和の現れです。 [ 6 ]これは樹状突起スパイクと呼ばれています。

関心分野

海馬

海馬にはCA1、CA2、CA3の3つの領域に錐体ニューロンが存在する。[ 2 ]各領域の錐体ニューロンはそれぞれ異なる特性を持つ。しかし、いずれの領域においても、海馬ニューロンの後期長期電位には樹状突起におけるタンパク質合成が不可欠である。[ 7 ]大脳辺縁系全体のニューロンは「バースト」特性を持つことが知られている。これらの細胞は同期性および発作性の脱分極を起こし、バーストと呼ばれる短い活動電位の連続を発火させる。[ 2 ]

基底樹状突起を含む層の間の位置が基底層です。[ 8 ]透明層、放線層、分子状層は頂端樹状突起の層であり、ニューロン細胞体から最も近いものから最も遠いものの順に並んでいます。[ 8 ]

CA3の錐体細胞

CA3はシャッファー側枝をCA1の先端樹状突起に投射する。[ 5 ] CA3領域の個々の錐体細胞は、近位樹状突起にカルシウムチャネルが高密度に存在するため、バースト特性を示す。[ 2 ]膜の脱分極もこれらのバーストを誘発する可能性がある。細胞内へのカルシウム流入は、より長時間の脱分極と活動電位の上昇を引き起こす。通常、過分極性の局所抑制（興奮性側枝系による）によって抑制されるが、これはCA3ニューロンの漸進的な動員につながり、同期したバースト放電を引き起こす。[ 2 ]過分極後には、カルシウム依存性カリウムコンダクタンスによってこれらのバーストを制御する方法も用いられる。[ 2 ]

海馬CA3錐体細胞には複雑な樹状突起があり、以下を含むさまざまなソースから層状のシナプス入力パターンを受け取ります。

  1. 同側および対側CA3錐体ニューロンからの交連/連合線維は、基底樹状突起と中頂樹状突起の両方でシナプスを形成し、向斜層と放線層に分布する[ 4 ]
  2. 歯状回の顆粒細胞から出た苔状線維は、最も近位の頂端領域である透明層でシナプスを形成する[ 4 ]
  3. 嗅内皮質錐体細胞からの前頭葉線維は、最も遠位の頂端樹状突起領域、すなわちラクノサム分子層でシナプスを形成する。[ 4 ]

遠位頂端樹状突起は細胞体から上方に伸びる。より短い近位頂端樹状突起は外側および下方に伸びる。2D断面の大部分の形状は、頂端樹状突起の基部が尖った円筒形に近い。[ 4 ]頂端樹状突起と基底樹状突起は、細胞体から伸びるにつれて放射状の組織パターンを示す。[ 4 ]近位頂端樹状突起と基底樹状突起の密度はほぼ同じである。[ 4 ]頂端樹状突起は、平均全樹状突起長（6332 vs. 5062マイクロメートル）および表面積（12629 vs. 9404平方マイクロメートル。どちらも棘を含まない）が大きい。[ 4 ]ただし、頂端樹状突起と基底樹状突起の末端分岐の数は同程度であると思われる。[ 4 ]基底樹状突起の方が連続する分岐点間の距離が短い。しかしながら、基底樹状突起は一次樹状突起あたりの終末数が約3分の1である。[ 4 ]このことと最大分岐順序が低いことから、頂端樹状突起の樹状構造よりも複雑性が低いことが示唆される。[ 4 ]基底樹状突起は頂端樹状突起よりも先端までの距離が短く、活動範囲も限られている。データによると、近位頂端樹状突起と基底樹状突起はより圧縮されているものの、遠位頂端樹状突起よりも局所的な活動範囲が広いことが示唆されている。[ 4 ]

CA3ニューロンでは、入力は層状に分布し、細胞体層に平行な帯状に流れる。[ 4 ]シナプス電流の樹状突起減衰は指数関数的な関係で記述される。樹状突起が細胞体に近いほど、EPSP振幅は高くなる。[ 4 ]電気測定と予測は、円筒断面モデルを検証している。[ 4 ] CA3では、側頭アンモニア性（TA）、交連性（COM）、連合性（ASSOC）、苔状線維（MF）の求心性神経がすべて、錐体細胞の樹状突起（頂端および基底の両方）に興奮性グルタミン酸（Glu）シナプスを形成する。 [ 2 ]

基底核樹状突起と近位頂端樹状突起で発生する高速信号は少なくとも 20～25% の効率で細胞体に伝達されるため、これらの樹状突起のシナプスはそれぞれ、遠位頂端シナプスよりもニューロンの活性化に大きく寄与します。[ 4 ]対照的に、遠位樹状突起からの低速信号のみが効率的に細胞体に伝達され、細胞の静止電位の調節役割を示唆しています。[ 4 ]いくつかの研究では、遠位頂端樹状突起のシナプス活動の全体的な頻度を変化させることによってこれを実現できると仮説が立てられています。[ 4 ]シナプス活動の一定の集中砲火は一定の電流注入に近いため、遠位頂端樹状突起のシナプス活動の全体的なレベルによって、ニューロン全体の脱分極レベルを設定できます。[ 4 ]より効率的な近位シナプス活動が、遠位活動による閾値下脱分極に重畳されると、細胞はAPを発火する確率が高くなります。[ 4 ] CA3では、錐体細胞の最も遠位の樹状突起にシナプス入力を提供するのは、嗅内皮質細胞からの貫通路投射です。平均周波数が7スパイク/秒であると仮定すると、ランダムに発火する嗅内皮質細胞がわずか5個でも、CA3b錐体細胞の遠位樹状突起に一定レベルの脱分極を引き起こします。[ 4 ]電気信号の振幅と動態は、樹状突起内の位置と信号周波数の関数として変化します。[ 4 ]

CA3野の放電の主な誘因は、歯状回顆粒細胞からの求心性入力であり、そこから苔状線維終末がCA3頂端樹状突起近位部において非常に複雑なシナプスを形成する。[ 2 ]ここで苔状線維終末は非常に複雑な樹状突起スパインと接触する。単一の終末からのグルタミン酸放出は、 NMDAを介さ ない大きなEPSPを誘発する。[ 2 ] CA3錐体樹状突起の最も近位の領域は苔状線維入力のみを受け取り、中間樹状突起領域（頂端側の放線層と基底側のオリエンス）は主に連合線維と​​交連線維（他のCA3細胞から）を受け取り、遠位頂端樹状突起（ラクノサム-分子層）は側頭アンモニア求心性神経（嗅内皮質から）からの入力を受け取る。[ 2 ] CA3への苔状線維入力は、cAMPセカンドメッセンジャーシステムのモノアミン作動性（モノアミンを参照）活性化に依存する（または少なくとも敏感である）ため、典型的な長期増強とは異なる可塑性を示す。[ 2 ]

CA3の介在ニューロン

これらは歯状細胞に類似しています。介在ニューロン細胞の種類はそれぞれ独自の樹状突起分岐パターンを示し、軸索側枝による領域特異的な標的化を示します。[ 2 ]研究者らは、形態学的に定義された介在ニューロンが異なる電気的特性を示すことを明らかにしました。これには、錐体細胞において抑制性シナプス後電位（IPSP）が加算されて小さく滑らかなIPSPを形成する高速発火細胞と、錐体細胞標的において大きく立ち上がりの速いIPSPを形成する低速発火細胞が含まれます。CA3の樹状突起領域は層状構造をしています。

海馬本体への入力については、側頭アンモニア経路が嗅内皮質の第III層細胞から発生し、貫通経路から分岐してCA1-CA3のラクノサム分子層にある錐体細胞の最遠位枝に接触する。[ 2 ] この経路の興奮性（グルタミン作動性）影響は、錐体細胞への影響を証明することが困難であったため疑問視されてきた。[ 2 ] 最近の実験では、この錐体細胞の調節が、頂端樹状突起の遠位部に位置する介在ニューロンサブポピュレーションを特異的に活性化する可能性があることが示されている。 [ 2 ]

錐体ニューロンとその調節因子における抑制性伝達の研究は限られている。これは、興奮性シナプスの数が多いために抑制性ニューロンの生理学的研究が影に隠れているからである。[ 9 ]頂端樹状突起上の抑制性シナプスの構造は、これらのニューロン上の興奮性シナプスほど可塑性がない可能性がある。[ 9 ]多くの実験において、電気生理学的記録を使用して興奮性シナプスと抑制性シナプスを区別することは困難である。[ 9 ]興奮性シナプスとそのパターンは、抑制性システムと比較すると、タイプと特性の点でかなり均一である。[ 9 ]対照的に、抑制性システムには、特異的に分化した細胞に由来するいくつか（10）種類のシナプスがあり、追跡がはるかに困難である。[ 9 ]神経伝達物質の発現や細胞構造の変化に寄与する興奮性経路と抑制性経路を正確に区別するには情報が不十分である。[ 9 ]

CA1

CA1錐体細胞は均質な集団を形成し、海馬台にある同族細胞とともに海馬体の主要な出力細胞を構成している。[ 2 ]主要な興奮性入力はグルタミン酸作動性CA3シャッファー側枝（同側および対側の両方）を介して行われ、放線層および基底層の樹状突起棘と接触する。 [ 2 ]追加の興奮性入力は側頭アンモニア系を介して行われ、ラクノサム-分子層の遠位頂端樹状突起にシナプスを形成する。[ 2 ]

個別のシナプス入力による細胞内カルシウムの局所的変化を画像化する研究では、これらの電流がシナプス可塑性において役割を果たしていることが示されている。[ 2 ] しかし、活動依存的なシナプス抑制の変化がどのように起こるかについては意見の相違がある。[ 2 ] 研究では、抑制が減少すると可塑性が高まるという点では一致している。[ 2 ]

CA2

CA2は、側頭葉てんかんを生き延びる数少ない領域の1つであるため、他の領域とは異なります。[ 2 ]側頭葉てんかんおよび関連する硬化症のモデルとして使用されるカイニン酸は、主にCA3の苔状線維シナプスに作用します。[ 2 ] KAの投与により、これらの領域でグルタミン酸が放出されると考えられています。[ 2 ] CA2の近位頂端樹状突起には樹状突起棘がないため、組織学的染色を使用してCA2とCA3を区別できます。[ 8 ]

嗅内皮質

嗅内皮質（EC）は6層から構成されます。[ 2 ]浅層Iは主に、層II-VIの細胞の頂端樹状突起上の求心性線維で構成されています。尾側レベルは強く前側レベルに投射します。各EC領域内で、深層は浅層を神経支配し、浅層は隣接する浅層を神経支配します。第V層の嗅内錐体細胞は、嗅周囲皮質と感覚皮質から強い入力を受け取ります。[ 2 ] これらの錐体細胞は次に浅嗅内皮質の層IIと層IIIの細胞に投射します。第V層のEC細胞は、海馬のCA3層によく似た強い反復性興奮性シナプスを持ち、刺激されるとバースト活動が可能です。内側から外側の嗅内皮質への接続はまばらで、主に内側ECから外側ECに投射します。これらの接続は相互的ではありません。[ 2 ] ECの細胞の大部分は錐体細胞である。第V層細胞の90%以上は規則的な発火性を示し、バースト発火性や高速発火性の細胞はごくわずかである。[ 2 ] GABAは表層で強く分泌される。ECと海馬組織の水平スライス標本では、低マグネシウムイオン濃度への曝露が発作の持続を引き起こすことが示されている。この反応は、第V層錐体細胞の相互接続の結果である可能性が高い。発作中の細胞外カリウム濃度の上昇は、より深層で観察される。これらの反応は、生体内動物モデルの結果を正確に反映している。[ 2 ]

梨状皮質

梨状皮質において、第I層は主に深層細胞の頂端樹状突起への求心性入力から構成されています。第I層はさらにIa層とIb層に細分され、それぞれ独自の求心性神経を有しています。第II層は錐体細胞と半月状細胞が密集しています。第III層の表層部には主に錐体細胞が含まれています。[ 2 ]

梨状皮質では、第3層錐体ニューロンの遠位先端樹状突起が外因性入力を受け取り、対応する近位樹状突起が内因性入力を受け取る。[ 5 ]

嗅球

各糸球体において、受容ニューロンの軸索は、嗅球の主要な投射ニューロンである僧帽細胞の頂端樹状突起に接触する。僧帽細胞の細胞体は、嗅糸球体の深部の明確な層に位置する。[ 10 ]各僧帽細胞は、単一の糸球体まで一次樹状突起を伸ばし、そこで樹状突起は複雑な枝の房を形成し、その上に一次嗅覚軸索がシナプスを形成する。[ 10 ]例えば、マウスモデルの各糸球体には、約25,000本の嗅覚受容軸索から神経支配を受ける約25個の僧帽細胞が含まれる。[ 10 ]この収束により、僧帽細胞の匂い検知に対する感度が高まる。[ 10 ]

大脳皮質

一般的な

皮質の最も表層は分子層または網状層である。[ 1 ]そこには、マルティノッティ細胞と星状細胞の軸索、および錐体細胞の頂端樹状突起からなる、接線方向に配向した繊維と細胞の密なネットワークがある。[ 1 ]外顆粒層の錐体細胞、特に外錐体層の頂端樹状突起は分子層に突出している。[ 1 ]網状層には、顆粒細胞の頂端樹状突起と房状細胞および僧帽細胞の基底樹状突起との間に GABA 作動性シナプス結合も存在する。[ 1 ]

大脳皮質の錐体細胞の頂端樹状突起の中には、直径が最大10μmに達するものもあります。[ 11 ]大脳皮質の大きな錐体ニューロンの頂端樹状突起には、数千個のスパインが含まれることがあります。[ 11 ]大脳皮質のスパインの大きさは、領域によって数桁異なります。最小のものは長さ0.2μm、体積は約0.04立方マイクロメートル、最大のものは長さ6.5μm、体積は2立方マイクロメートルです。[ 11 ]

大脳新皮質

錐体細胞は大脳新皮質の大部分を占める細胞である。[ 2 ]錐体細胞は高密度の樹状突起棘、顕著な先端樹状突起、そして皮質外および皮質内部に突出する軸索を有する。[ 2 ]これらの細胞体は第1層を除く全ての層に現れる。 [ 2 ]有棘星状細胞は、先端樹状突起を持たず、軸索も皮質外に突出しない点で錐体細胞と区別される。[ 2 ]これらの細胞は錐体ニューロンとして始まり、その後、先端樹状突起と軸索を退縮させると考えられている。[ 2 ]

小脳

小脳のプルキンエ細胞の特徴は頂端樹状突起である。[ 10 ]

発達

皮質の錐体細胞における樹状突起形成は、発生の後期胚から始まり、出生後も長く続く。[ 2 ]深層にある錐体細胞の多くは樹状突起から分岐して第IV層で接続を形成し、一部はより浅い層まで伸びる。第III層の錐体細胞の樹状突起は分岐して第I層で樹状突起を形成する。視床皮質求心性神経は第IV層の樹状突起とシナプス結合するが、その他無数の入力は第I層の樹状突起と出会う。シナプス後構造は、部分的には入ってくる求心性線維からの信号によって駆動され、生涯を通じてシナプスには可塑性がある。[ 2 ]

これらの樹状突起の形成は、発達過程における局所的なシグナルの強度によって制御される。[ 3 ]脳の発達は、いくつかの活動パターンによって制御される。網膜、海馬、大脳皮質、脊髄における活動電位の変化は、活動ニューロンとそのシナプス後標的細胞の両方に活動に基づくシグナルを提供する。ニューロンのギャップジャンクション、大脳皮質サブプレート、そして感覚入力から生じる自発活動はすべて、樹状突起の成長を制御する細胞シグナル伝達に関与している。[ 3 ]

樹状突起形成の有用なモデルとしてアフリカツメガエルのオタマジャクシが挙げられます。幼生発生の初期段階では透明であるため、色素標識したニューロンを数週間にわたって無傷の動物で繰り返し観察することができます。[ 3 ]このモデルや他のモデルでは、樹状突起の急速な分岐の追加と退縮により、樹状突起全体が長くなり、より多くの分岐が蓄積されることが観察されています。これは軸索分岐の発達を反映しています（軸索分岐の寿命は約10分です）。[ 3 ]この活動はニューロンが成熟するにつれて減少します。軸索分岐からのグルタミン酸を含むシグナルは、分岐の追加を増加させる可能性があります。[ 3 ]

アフリカツメガエルのオタマジャクシモデルでは、いくつかのシグナル伝達系が研究されている。例えば、視蓋ニューロンでは、樹状突起の成長は網膜入力の開始とほぼ同時に起こる。[ 3 ]尾側視蓋ニューロンの多くは「サイレント」シナプスを有し、これはN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体によってのみ制御される。ニューロンが成熟するにつれて、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾール（AMPA）受容体が追加され、シナプス伝達が増加する。ニューロンと樹状突起の発達はNMDAに依存する。[ 3 ]急速に成長する樹状突起はゆっくりと成長する樹状突起よりも動的であり、樹状突起自体が自身の発達において積極的な役割を果たす。[ 3 ]研究では、海馬CA1錐体ニューロンの樹状突起へのHCN（過分極活性化環状ヌクレオチド）依存性チャネルアイソフォームの輸送が、発達中の海馬において年齢特異的に起こることが示されている。[ 12 ]

このシステムで研究されているシグナルの一つに、カルシウム/カルモジュリン制御性セリン/スレオニンキナーゼであるCaMKIIがあります。これは、長期増強の発現誘導に必須です。[ 3 ] CaMKII mRNAは樹状突起を標的とし、強いシナプス入力によってタンパク質合成と酵素活性の両方が促進されます。[ 3 ]アフリカツメガエルにおける発現は、CaMKIIが樹状突起の成長抑制への移行と関連していることを示唆しています。これは、CaMKIIの活性が樹状突起の枝の成長と退縮を抑制し、樹状突起の構成を安定化させることを示唆しています。[ 3 ]このシステムでは、以下のパターンが明らかになっています。

  1. NMDAのみの受容体を持つ枝は成熟し、AMPARをリクルートして枝を安定化させる。[ 3 ]
  2. これらの安定した枝は、NMDARのみのシナプスを持つ新しい枝を追加し、AMPARを介して安定化するか、縮小します。AMPARの追加は成人にも存在し、シナプス可塑性を説明しています。[ 3 ]
  3. CaMKIIによるシグナル伝達の強化は、GluR1 AMPARがシナプスへ選択的に輸送されることによって起こる。長期抑制（LTD）においては、AMPARのGluRサブユニットがエンドサイトーシスを受ける。[ 3 ]

ニューロン成熟の過程でのシグナル伝達の時間的差異は、将来、樹状突起の発達とシナプス形成に関する最も有望な研究が、健全な脳システムで行われることを示唆している。[ 3 ]

頂端樹状突起の発達を研究したもう一つのモデルはラットである。新生仔ラットに破傷風毒素を注入したところ、シグナル遮断下でも頂端樹状突起の成長は正常に起こるが、基底樹状突起の成長は制限されることが示された。これは、神経活動が新しい樹状突起の形成に不可欠であることを示唆している。[ 13 ]

しかし、動物モデルはこれらのシステムの複雑さを解明するには不十分な場合がある。例えば、CA1の錐体細胞は、ヒトではラットの30倍の厚さである。[ 14 ]また、ヒトでは嗅内皮質は（使用するシステムによって異なるが）8つから27のセクションに細分化されているが、ラットでは2つ、サルでは7つしかない。[ 14 ]歯状回と嗅内皮質の接続も、ヒトではより洗練されている。[ 14 ]ラットとネコでは、嗅内皮質と嗅覚システムの間に非常に大きな相互接続が存在している。[ 2 ]霊長類ではこの接続がなく、ラットやネコではそれほど明白ではない、マルチモーダル傍感覚および傍辺縁皮質とECの間には高度に分化した接続がある。[ 2 ]霊長類の海馬支柱の大きさが大きくなると、嗅内皮質への影響も比例して増大する可能性がある。[ 2 ]

性的二形性

前帯状皮質（第2層/第3層）における錐体細胞の樹状突起形成は、男性の方がより複雑であり、眼窩前頭前野とは対照的に、樹状突起の分岐は女性の方が大きく、これは男性と女性の前頭前野組織における根本的な違いを示唆している。 [ 15 ]例えば、ラットでは、発情前期に外因的または内因的にエストロゲンに曝露されると、CA1スパイン密度が増加する。[ 10 ] [ 15 ]これらの違いは、海馬の細胞構造に影響を与えることが実証されている性腺ホルモンの存在によるものと考えられる。テストステロンによる治療は、皮質ニューロン構造に影響を与えることが示されている。[ 15 ]

病理学

ストレス反応とPTSD

樹状突起棘は、主に興奮性入力を受けるシナプス後構造であり、ストレスエピソードや薬物などの発達過程における経験に敏感です。研究では、出生前ストレスがラットおよび霊長類モデルにおいて、第II層/第III層錐体先端樹状突起の複雑性、長さ、および棘突起頻度を低下させることが示されています。両モデルにおいて、海馬形成および前頭前皮質における樹状突起萎縮が報告されています。[ 15 ]

慢性ストレスは海馬CA3錐体ニューロンの頂端樹状突起の樹状構造の複雑性と樹状突起の全長も減少させることが示されています。[ 16 ] [ 17 ]慢性ストレスによって誘発される行動の変化は、通常、グルココルチコイドの主な神経標的であり、コルチコステロイドの投与によって変化する行動の多くに関係している海馬の変化に起因するとされています。[ 5 ] [ 17 ]慢性ストレスとコルチコステロイドの投与はどちらも海馬CA3領域の錐体ニューロンの頂端樹状突起の広範な萎縮を引き起こし、これらの樹状突起はシアノケトン（コルチコステロイド遮断薬）を投与しても萎縮しません。[ 5 ]この樹状突起萎縮はグルタミン作動性およびセロトニン作動性システムの両方によって媒介されます（NMDA受容体拮抗薬CGP 43487またはセロトニン取り込み阻害剤チアネプチンの投与は萎縮を予防します）。[ 5 ]長期治療による細胞死が報告されています。[ 17 ]少量のストレスホルモン自体は損傷を引き起こしませんが、興奮毒素、低血糖、低酸素症、虚血などの他の危険な物質の影響を増強します。[ 17 ]これらのニューロンに対するストレスの損傷効果は、脳由来神経栄養因子（ BDNF ）の発現に関連していると考えられています。BDNFの発現はストレス状態では減少し、抗うつ薬の投与により増加します。[ 17 ]

前頭前皮質はストレス下におけるグルココルチコイドの標的でもある（[3H]デキサメタゾンは前頭​​葉および前頭前皮質の受容体に海馬の約75%の濃度で結合する）。[ 5 ]コルチコステロイド受容体の内因性調節は、コルチコステロイド投与に伴う前頭前皮質における前述の化合物の結合変化によって示される。[ 5 ]さらに、ストレス活動の調節には前頭前皮質が関与している。ラットの前頭前皮質の病変は、自発的交替行動、放射状迷路行動、受動的回避行動を障害する。[ 5 ]霊長類では、これらは視線反応の抑制を障害する。[ 5 ]コルチコステロイドの慢性投与は、5-HT1A受容体結合、5-HT2受容体結合、セロトニンレベル、神経細胞接着分子（シナプス安定化の側面の調節に関与する細胞表面高分子）の発現を減少させる。[ 5 ]これらの変化は、ストレスホルモンの上昇に続いて構造変化が起こることを示している。

樹状突起の形態変化の研究では、前頭前皮質の層 II-III でのストレス ホルモンの上昇が、基底樹状突起の構造や分布に目立った変化を引き起こさないことが示されている。[ 5 ]しかし、ストレス ホルモンを投与された動物の脳では、頂端樹状突起に大幅な再分布が見られ、これはショール解析を使用して測定される。[ 5 ]ショール解析は、樹状突起と細胞体を中心とした同心円状の重なり合う部分の交差数を数えることで、樹状突起物質の量と分布を推定する。[ 5 ]内側前頭前皮質層 II-III の錐体ニューロンには大幅な再編成が見られ、近位頂端樹状突起樹状突起枝が 21% 増加し、遠位頂端樹状突起樹状突起枝が 58% 減少した。[ 5 ]これらの結果は、退行性の変化のみが観察された海馬CA3樹状突起の変化とは対照的である。[ 5 ]これらの研究で提案されている1つの可能な説明は、CA1とCA3の両方が内側前頭前皮質に直接投射しているため、II-III層錐体ニューロンの遠位樹状突起の萎縮は、変化したCA3錐体ニューロンからの入力の喪失から直接生じるというものである。[ 5 ]

電気生理学的データから、前頭前皮質錐体ニューロンの近位頂端樹状突起上の興奮性シナプスが、遠位頂端樹状突起で生成される興奮性シナプス後電位（EPSP）信号を増幅することが判明している。[ 5 ]これは、ストレスホルモンの上昇による遠位樹状突起質量の減少が、近位頂端樹状突起が遠位頂端樹状突起の減少した信号を相殺しようとするため、近位頂端樹状突起の複雑性の増加につながる可能性があることを示唆している。[ 5 ]

前頭前皮質におけるセロトニンの変化とグルタミン酸放出の変化は、海馬と前頭前皮質の両方の構造を変化させる神経化学的メカニズムが類似していることを示唆している。[ 5 ]

梨状皮質の樹状突起への外因性入力と内因性入力の管理分担（上記参照）は、内側前頭前皮質でも程度は低いものの観察されている。これは、ストレス誘発性の樹状突起の変化が、皮質外信号を犠牲にして皮質内信号の相対的な強調を高めることを示している。[ 5 ]

階層的動物の研究では、優位な動物と従属的な動物が同じ程度の樹状突起の再編成を示すことが観察されており、ストレスによる樹状突起の萎縮は程度に依存しないことが示唆されている。[ 16 ]

代謝性疾患

神経代謝性疾患では、膨張した貯蔵ニューロンは著しく腫れ上がり、洋ナシ型になり、核とニッスル小体は頂端樹状突起に向かって変位します。[ 18 ]ニューロン代謝性貯蔵疾患の例としては、スフィンゴ脂質貯蔵疾患があり、これは典型的にはこれらの脂質の分解を担うリソソーム内の機能不全な加水分解酵素が関与しています。

  1. 2型および3型ゴーシェ病[ 19 ]
  2. GM1ガングリオシドーシスとGM2ガングリオシドーシス[ 19 ]

この腫脹は、例えばテイ・サックス病で認められます。テイ・サックス病は、βヘキソサミニダーゼの欠陥によりGM2が蓄積する病気です。[ 19 ]この疾患では、巨大な巨大神経突起の形成が観察されます。[ 19 ]

てんかん

細胞メカニズム

てんかん関連モデルの研究では、「鶏が先か卵が先か」という問題があると指摘されている。なぜなら、一方ではモデルがてんかんの発生を研究するために用いられ、他方では長期発作における変化を研究するために用いられているからである。[ 9 ]したがって、モデルから得られたデータが、発作の発生に関与する誇張された欠陥を示しているのか、それとも長期発作活動後の正常組織の全身的変化を示しているのかという疑問が生じる。[ 9 ]

海馬CA1ニューロンで通常顕著に見られるカルシウム電流は、てんかん重積状態への反応として増加する。T型カルシウムチャネルの電流が特に頂端樹状突起で増加するという証拠がある。この現象によって、細胞体中の高速ナトリウムスパイクが樹状突起に逆伝播し、バーストを引き起こすという仮説が立てられている。[ 20 ]

樹状突起電位（DP）も変化する。発作活動中に誘発されたDPは、対照群よりもはるかに小さいことが示された。[ 6 ] しかし、発作終結直後に誘発されたDPはより長い時間持続し、DPの抑制が発作活動自体と相関していることを示唆している。[ 6 ]

グルタミン酸は興奮性神経伝達物質であり、ニューロンに代謝障害を引き起こす可能性があります。海馬では、GABA作動性ニューロンはカイニン酸受容体におけるグルタミン酸の興奮毒性作用に脆弱であることが分かっています。[ 21 ]これらの受容体は海馬CA3およびCA2領域に最も密集しており、そこではナノモル（nM）濃度のカイニン酸がCA3錐体ニューロンの顕著で持続的な脱分極と関連付けられています。[ 21 ]これは、歯状回顆粒細胞からCA3ニューロンへの苔状線維投射に沿った興奮性活動の伝導に関与しています。[ 21 ]この受容体型の刺激は、てんかん発作に似た発作性スパイクと関連付けられています。[ 21 ]

CA1錐体細胞および介在ニューロンの可塑性は、てんかん発症におけるCA1の役割と関連している。[ 2 ] CA3領域が損傷すると、CA1は過興奮性となり、GABAAおよびGABABのIPSPの減少が起こる。GABA介在ニューロンは損傷を受けていないにもかかわらず、活性化されにくくなる。[ 2 ]

ECから歯状回への発作入力は、発作期と正常活動パターンの両方に対してフィルタリングされるが、CA3細胞は発作間プロファイルを課し、異常活動を強化する。[ 2 ]

過換気は、皮質錐体細胞の頂端樹状突起の脱分極により、顕著な表面陰性直流電流のシフトを引き起こす。[ 2 ]このシフトは皮質神経ネットワークの興奮性の増加を反映している可能性が高く、結果として生じる潜在的なてんかん原性を説明する可能性がある。[ 2 ] 特定の抗てんかん薬は、正常対照群において表面陰性電位を低下させるという逆の効果を有する。[ 2 ]

側頭葉てんかん

側頭葉てんかんモデルにおいて、カリウムチャネルおよびカリウム電流の発現変化が報告されている。このモデルでは、A型Kv4.2チャネルの発現低下が認められる。 [ 2 ] このチャネルは、活動電位の逆伝播を抑制し、興奮性シナプス後電位（EPSP）の頂端樹状突起から細胞体への伝達を減少させる役割を担っている。[ 2 ] 同じモデルにおいて、前述のT型カルシウムチャネルの発現上昇は、海馬ニューロンにおけるバースト行動の増加にもつながることが示されている。[ 2 ]

乳児てんかんおよびそれに伴う記憶障害

神経細胞死は、幼児発作を呈するラットの学習障害に寄与していないようである。[ 2 ]しかし、早期発症てんかんの破傷風毒素モデル の CA3 ニューロンでは、基底樹状突起の分岐の複雑さの減少、ならびに頂端樹状突起と基底樹状突起の両方におけるスパイン密度の減少が見られる。[ 2 ]同様のデータが、外科手術中の人間のてんかん患者から得られている。[ 2 ]大脳新皮質と海馬の病巣において、樹状突起枝の長さおよび分岐の複雑さの減少と、残存する樹状突起の分岐の複雑さの減少が観察された。[ 2 ]霊長類てんかんの慢性アルミナクリームモデルでも同様のデータが得られている。[ 2 ]樹状突起とそのスパインはニューロンへの興奮性シナプス入力の部位であるため、この結果はグルタミン作動性シナプス伝達が減少する可能性があることを示唆している。[ 2 ]これらは長期増強（LTP）や学習と記憶の基礎となるシナプス伝達の他の変化に活性な部位であるため、これらの部位の変化は早期発症てんかんと長期てんかんの両方に関連する学習と記憶の障害を説明できる可能性がある。[ 2 ]

統合失調症

統合失調症患者の死後解析では、海馬のGABA作動性細胞と活動の減少が示唆されている。[ 21 ]

ヒト大脳皮質異所性

異所性は、臓器またはその構成要素が自然な位置からずれることである。[ 2 ]ラットの終脳内部構造異所性モデルは、ヒトの大脳新皮質異所性のモデルとして用いられる。[ 2 ]これらのモデルでは、錐体ニューロンの先端樹状突起は常に放射状に向いているわけではなく、反転している場合もある。[ 2 ]さらに、異所性領域の端に近い樹状突起は、しばしば曲がってバンドの輪郭に沿う。[ 2 ]

効果を研究する方法

以下のリストはLothmanら[ 8 ]から引用したものです。

生体内イメージング

  1. 磁気共鳴画像法（MRI）
  2. コンピュータ断層撮影（CT）
  3. 陽電子放出断層撮影（PET）
  4. フィルムオートラジオグラフィー
  5. 単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）
  6. 表面、硬膜下、深部脳波検査
  7. 脳磁図検査
  8. 誘発電位
  9. 局所電気刺激
  10. 後遺症
  11. 刺激に対する生理的、心理的反応
  12. 単一ユニット記録

体外生理学

  1. スライス
  2. 体外イメージング：標準的な光学顕微鏡と電子顕微鏡
  3. 組織化学
  4. 免疫細胞化学
  5. 受容体オートラジオグラフィー
  6. 病変
    1. 破壊的
    2. 可逆
    3. 凍結病変
  7. 薬理学的

発作の変化

発作と樹状突起障害の関係を研究する方法は 2 つあります。

  1. 発作は、海馬ニューロンから放出される興奮性神経ペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）を含むストレスメカニズムを活性化する。 [ 2 ] CRHは樹状突起の成長と分化を阻害することが示されている。[ 2 ]この受容体を欠損したマウスは、樹状突起が繁茂する。[ 2 ]しかし、生後1週間にCRHに曝露された錐体細胞では、樹状突起が萎縮した。これらのストレス関連の変化はシナプス可塑性を低下させ、後年、学習障害や記憶障害を引き起こした。[ 2 ] CRHの拮抗薬が存在するため、薬理学的手段によってこれらの影響を逆転させたり、予防したりできる可能性がある。[ 2 ]
  2. 再発性熱性けいれんの研究では、けいれんによって学習や記憶に障害が生じただけでなく、通常は転写因子であるcAMP応答配列結合因子（ CREB）の活性化につながるシグナル伝達も阻害されることが示されています。[ 2 ]抑制回避学習パラダイムでテストされたラットでは、通常、 Ser133のリン酸化によってCREBの活性化が起こります。 [ 2 ]この活性化は再発性熱性けいれんの後には障害されます。[ 2 ]このことから、CREBの上流のシグナル伝達カスケードの発作誘発性修正が示唆されています。[ 2 ]乳児熱性けいれんを起こした成体ラットは、特異的なホスホジエステラーゼIV型阻害剤（PDE4阻害剤）であるロリプラムで治療されました。ロリプラムはタンパク質キナーゼA （PKA）の活性化をもたらし、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（ MAPK ）経路によってCREBを活性化することが知られています。[ 2 ]ロリプラム投与により、再発性熱性けいれんを経験したラットの学習障害が改善した。[ 2 ]

光学モニタリング

電圧感受性色素と光学的モニタリングを用いることで、樹状突起の多くの場所で、任意の時点で単一ニューロンの活動を記録することができた。[ 2 ]信号は速いが小さく、単一細胞からの測定には強い照明が必要である。[ 2 ]色素は光毒性が強いため、細胞は通常、数回の活動電位発生後に死滅する。[ 2 ]しかし、体細胞と樹状突起パッチの両方の記録からの測定では、発作性脱分極シフト(PDS)中の膜電位偏向のピークは、体細胞よりも頂端幹 (顆粒上位置) の方が 10 mV 高いことが示されている。[ 2 ]これは、最も強力な相互層接続が顆粒上層の第 2 層と第 3 層にあるため、大脳新皮質ネットワークの構造と一致している。 [ 2 ]これにより、活動が主に顆粒上層または大きな第 5 層のニューロンに広がることを示唆する矛盾した情報が解決される可能性がある。[ 2 ]

従来の電子顕微鏡やゴルジ染色を用いた研究では、樹状突起は安定した構造として描写されていました。[ 22 ]しかし、タイムラプス写真や二光子顕微鏡法によって、樹状突起は生きており、急速に運動する、絶えず変化する組織であることが明らかになりました。[ 22 ]

脳波

脳波（EEG）頭皮信号は神経細胞のEPSPとIPSPの合計です。[ 23 ] EEGは、組織化された層に配置され、頂端樹状突起が皮質の表面に対して垂直に向いている（錐体細胞の場合のように）細胞の電位のみを測定できます。[ 23 ] EEGで測定される電位は、そのように向いている活動ニューロンの基底部と頂端部の差です。[ 23 ]頂端樹状突起の上部で終わる直接求心性線維を通じて錐体ニューロンに収束するEPSPは、ニューロンの内外の異なる電位の点の間で荷電イオンの流れ（電流）を引き起こします。[ 23 ]次に、正イオンは濃度と電荷勾配に従って細胞に入り、ニューロンの残りの部分に伝播します。[ 23 ]遠位頂端樹状突起からのEPSPは、シナプスに最も近い頂端部分（大きさが大きい部分）から細胞体に向かって電流を発生させます。これは、この電流に対する抵抗が少ないためです。[ 23 ]頂端樹状突起に垂直（または放射状）な電流には、細胞膜の細胞外側に沿って電流に直交（または接線方向）に伝播する磁場が伴います。[ 23 ]このイオン性および電気的な機能的変化の組み合わせにより、電磁ポテンシャルまたは電磁双極子の場が生成されます。[ 23 ]これらは、単一の等価双極子としても定義できます。[ 23 ]

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