胆道閉鎖症

肝外胆道閉鎖症
その他の名前肝外管減少症
完全肝外胆道閉鎖症の術中所見[ 1 ]
専門小児外科 ウィキデータで編集する
症状黄疸、淡い便、濃い尿
合併症肝硬変、門脈圧亢進症、肝不全
通常の発症幼児期
種類先天性、後天性
処理手術、肝移植
頻度5,000人に1人（東アジア）、10,000～15,000人に1人（米国）

胆道閉鎖症は、肝外胆管減少症や進行性閉塞性胆管症とも呼ばれ、1本以上の胆管が異常に狭くなったり、閉塞したり、消失したりする小児の肝疾患です。先天性または後天性の場合があります。米国では、小児肝移植の理由として胆道閉鎖症が最も多くなっています。[ 2 ]米国では10,000～15,000出生に1人の割合で発症し、[ 3 ]イギリス諸島では16,700人に1人の割合で発症します。[ 4 ] [ 5 ]世界的に見ると、胆道閉鎖症は東アジアで最も多く見られ、頻度は5,000人に1人です。

エジプトの乳児における胆道閉鎖症の原因は、グルタチオンSトランスフェラーゼM1欠損症の乳児が出生前に罹患したアフラトキシン誘発性胆管症の結果であると証明されている。先天性アフラトキシン中毒によりGST M1欠損新生児に発症する胆道閉鎖症の表現型はコットブ病と名付けられている。[ 6 ]症候性胆道閉鎖症（例：胆道閉鎖性脾奇形（BASM））は特定の遺伝子（例：多発性嚢胞腎1型遺伝子 - PKD1L1 [ 7 ] ）と関連付けられており、孤立性胆道閉鎖症の乳児の中には、おそらく出生直後の肝臓のウイルス感染による自己免疫炎症反応の結果として発生するものがある。 [ 8 ]動物では、植物毒素が胆道閉鎖症を引き起こすことが示されている。[ 9 ]唯一効果的な治療法は[ 10 ]葛西手術や肝移植などの手術である[ 11 ]。

兆候と症状

胆道閉鎖症の初期症状は、通常は無害で乳児によく見られる新生児黄疸の症状と区別がつきません。しかし、胆道閉鎖症の乳児では、進行性の抱合型黄疸、淡白色の便、黒っぽい尿、触知可能な肝臓の腫大がみられます。脂肪や脂溶性ビタミン（ビタミンKなど）の吸収不良がある程度あるため、成長が遅れる乳児もいます。これにより出血傾向が生じる場合があります。最終的に、通常は2か月後に門脈圧亢進症を伴う肝硬変を発症します。治療せずに放置すると、胆道閉鎖症から肝不全に至ることがあります。ただし、他の種類の黄疸とは異なり、胆道閉鎖症関連の胆汁うっ滞では、肝機能障害に起因する脳障害の一種である核黄疸になることはほとんどありません。これは、胆道閉鎖症では肝臓が病変を有しているにもかかわらず、ビリルビン抱合が依然として可能であり、抱合ビリルビンが血液脳関門を通過できないためである。[ 12 ]

原因

ほとんどの乳児における胆道閉鎖症の原因は完全には解明されておらず、多くの要因が関与している可能性が十分に考えられますが、特に妊娠中の母親のロタウイルス感染とそれに続く子供へのウイルス感染により胆道上皮の感染とそれに続く閉塞性線維症が、この点で重要なのかもしれません。[ 13 ]一部の症例では 、 SARS-CoV-2、肝向性ウイルスレオウイルス3、[ 14 ]、先天性サイトメガロウイルスなどの他のウイルスの感染に関連している可能性があります。[ 15 ]さらに、自己免疫プロセスが病因に寄与する症例もあります。[ 16 ]しかし、これらの代替原因に関しては、実験的証拠はまだかなり弱いです。[ 17 ]

遺伝学

胆道閉鎖症とADD3遺伝子の関連は、ゲノムワイド関連解析によって中国人集団で初めて検出され、その後、タイ系アジア人および白人においても確認されました。ヘパラン硫酸プロテオグリカンの一種であるグリピカン1をコードする遺伝子GPC1の欠失との関連が報告されています。[ 18 ]この遺伝子は2番染色体長腕（2q37）に位置し、炎症とヘッジホッグ遺伝子の調節に関与しています。

胆道閉鎖症のエジプト乳児はGSTM1遺伝子が欠損していることが判明しましたが、母親は全員GSTM1のヘテロ接合性でした。したがって、これらの乳児は子宮内では母親の解毒システムによって保護されている可能性がありますが、出生後はアフラトキシン負荷の解毒に対処できません。

毒素

胆道閉鎖症の一部は、妊娠後期のアフラトキシンB1、そして程度は低いもののアフラトキシンB2への曝露によって引き起こされる可能性があります。母体の解毒機能が正常であれば、子宮内では胎児は保護されますが、出産後は血液や肝臓に含まれるアフラトキシンに苦しむことになります。さらに、アフラトキシンM1はアフラトキシンB1の解毒産物であるため、胎児は母親からアフラトキシンM1を摂取することになります。アフラトキシンM1はアフラトキシンB1よりも軽度の毒素であり、胎児に胆管炎を引き起こします。[ 19 ]

動物における胆道閉鎖症の散発的な症例がいくつか存在します。例えば、雑草（レッドクラムウィード）に汚染された土地で放牧されていた羊から生まれた子羊が、特定の時期に胆道閉鎖症を発症しました。この植物には後にビリアトレゾンと呼ばれる毒素が含まれていることが判明しました。[ 20 ]ヒトの胆道閉鎖症とビリアトレゾンなどの毒素との関連性を明らかにするための研究が進行中です。また、特定のヒト腸内細菌の代謝物がビリアトレゾンに類似している可能性を示唆する兆候もいくつかあります。[ 21 ]

病態生理学

肝外胆道閉鎖症には主に3つのタイプがあります。

  • タイプ I: 閉塞は総胆管に限定されます。
  • タイプ II: 総肝管閉鎖症。
  • タイプ III: 胆管の最も近位の部分が閉鎖します (全症例の 95% 以上)。

約10%の症例では、胆道閉鎖症に他の異常が伴う可能性があります。これらの症候群型の中で最も頻度が高いのは胆道閉鎖症（BASM）[ 22 ]であり、心臓病変、多脾症、内臓逆位、大静脈欠損、十二指腸前門脈などが含まれる可能性があります。[ 23 ]進行性肝硬変は、食道胃静脈瘤出血、脾機能亢進症、肝腎症候群、肝肺症候群などの門脈圧亢進症の徴候および症状を伴います。

エジプトの研究では、胆道閉鎖症の新生児全員の肝組織と血液中に、異常に高いアフラトキシンB1と、それより低い濃度のアフラトキシンB2が検出されました。アフラトキシンは肝細胞に広範な損傷を与え、肝炎や胆管の損傷を引き起こし、炎症、癒着、そして最終的には胆管閉塞を引き起こす可能性があります。[ 19 ]罹患した新生児は遺伝性の解毒障害を有しており、アフラトキシンを適時かつ効果的に解毒することができません。これらの新生児はグルタチオンSトランスフェラーゼ（GST）M1のホモ接合性欠損症を患っています。[ 24 ]アフラトキシンによって損傷を受けた肝細胞と胆管細胞は、好中球エラスターゼ[ 25 ]と、CCL-2またはMCP-1、腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン-6（IL-6）、TGF-β、 エンドセリン（ET）、 一酸化窒素（NO）などの免疫系メディエーターの関与によって除去されます。これらのうち、TGF-βは進行性肝硬変で見られる最も重要な線維化促進性サイトカインです。

損傷した肝細胞と胆管細胞を除去するための免疫関与のカスケードが再生を促します。しかし、胆道閉鎖症の乳児では再生に欠陥があり、肝硬変を引き起こします。これは、これらの乳児ではp53とGSTPiが破壊されているためです。p53とGSTPiは再生時のDNA忠実性を担っています。そのため、これらの乳児では肝硬変が進行し、門脈圧亢進症へと進行します。[ 26 ]

診断

診断は、病歴聴取、身体診察と血液検査、肝生検、超音波検査によって行われ、持続する黄疸と肝機能検査の異常が診断のきっかけとなります。超音波検査や、放射性同位元素を用いた肝スキャンなどの他の画像診断法も用いられますが、最終的な診断確定は通常、探索手術の時点で行われます。超音波検査では、胆嚢の欠損または異常が明らかになることが多いです。[ 27 ]

鑑別診断

鑑別診断は広範囲にわたり、アラジール症候群、α1アンチトリプシン欠乏症、バイラー病（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、カロリ病、総胆管囊腫、胆汁うっ滞、先天性サイトメガロウイルス感染症、先天性単純ヘルペスウイルス感染症、先天性風疹、先天性梅毒、先天性トキソプラズマ症、嚢胞性線維症、ガラクトース血症、特発性新生児肝炎、脂質蓄積障害、新生児ヘモクロマトーシス、完全静脈栄養関連胆汁うっ滞などが含まれる。[ 28 ]

処理

胆道閉鎖症の乳児のほとんど (95% 以上) は、生来の肝臓を温存・救済し、胆汁の流れを回復させ、黄疸のレベルを下げることを目的とした手術を受ける。これは葛西手術 (この手法を初めて開発した日本の外科医、葛西盛雄にちなんで) または肝門腸吻合術として知られている。この手術は治癒をもたらすとは考えられていないが、黄疸を軽減し、肝線維化を止め、正常な成長と発達を可能にする可能性がある。日本、北米、英国で発表された一連の研究によると、乳児の約 50～55% でビリルビン値が正常値まで低下し、40～50% が 5 歳および 10 歳 (およびそれ以降) まで自身の肝臓を温存できることがわかる。肝機能と症状が葛西手術に反応しない小児には、肝移植が選択肢となる。[ 29 ]

Davenportらによる最近の大規模研究（Annals of Surgery、2008年）では、患者の年齢は予後に影響を及ぼす絶対的な臨床因子ではないことが示されています。年齢の影響は、疾患の病因、すなわち胆道閉鎖症が単独型、嚢胞性型（CBA）、または脾臓奇形を伴う型（BASM）であるかによって異なります。

葛西手術後のコルチコステロイド治療は、利胆剤や抗生物質の有無にかかわらず、術後の胆汁の流れに有益な効果があり、黄疸を消失させることが広く認められていますが、現在のところステロイドの理想的な投与量と使用期間についてのコンセンサスはありません。 [ 30 ]さらに、多くの後ろ向き縦断的研究では、コルチコステロイド治療は生来の肝臓の生存期間や移植を受けない生存期間を有意に延長させない可能性があることが観察されています。[ 31 ]

疫学

胆道閉鎖症は、男性よりも女性にやや多く、白人よりもアジア人やアフリカ系アメリカ人に多く発症するようです。双子の場合や同じ家族の場合、片方の子どもだけがこの病気に罹患するケースも少なくありません。妊娠直前または妊娠中に投与された薬物療法や予防接種との関連は認められていません。妊娠中、特に妊娠初期における糖尿病は、仙骨無形成症、大血管転位症、症候群性胆道閉鎖症など、乳児にいくつかの異なる先天異常を引き起こす素因となるようです。[ 32 ]

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