炭酸脱水酵素9

CA9
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCA9、CAIX、MN、炭酸脱水酵素9
外部IDオミム：603179; MGI : 2447188;ホモロジーン: 20325;ジーンカード：CA9; OMA :CA9 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

768

230099

アンサンブル

ENSG00000107159

ENSMUSG00000028463

ユニプロット

Q16790

Q8VHB5

RefSeq (mRNA)

NM_001216

NM_139305

RefSeq（タンパク質）

NP_001207

NP_647466

場所（UCSC）9章: 35.67 – 35.68 Mb4章: 43.51 – 43.51 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

炭酸脱水酵素IX（CA9/CA IX）は、ヒトではCA9遺伝子によってコードされている酵素です。[5] [6] [7]これは、ヒトで発見された14の炭酸脱水酵素アイソフォームの1つであり、消化管での酸分泌を促進する細胞外活性部位を持つ膜貫通型二量体金属酵素です。 [8] CA IXは、明細胞腎細胞癌（RCC）や子宮頸癌、乳癌、肺癌など多くの種類の癌で過剰発現しており、腫瘍アシドーシスを増強することで腫瘍の増殖を促進します。[9] [10]

関数

炭酸脱水酵素（CA）は、二酸化炭素の可逆的な水和を触媒する亜鉛金属酵素の大きなファミリーです。呼吸、石灰化、酸塩基平衡、骨吸収、房水、脳脊髄液、唾液、胃酸の生成など、様々な生物学的プロセスに関与しています。CAは組織分布と細胞内局在において広範な多様性を示します。[7]

CA IXは主に胃腸管で発現し、酸分泌を促進します。[11] CA IX酵素はCA II酵素とともに陰イオン交換体2（AE2）に結合し、重炭酸イオンの輸送を増加させ、胃壁細胞による酸分泌速度を最大化します。[8]

構造

CA IXは細胞外活性部位を持つ膜貫通糖タンパク質である。 [9]この酵素の細胞質末端には、リン酸化される可能性のある3つの残基（Thr -443、Ser -448、およびTyr-449）が含まれており、シグナル伝達に関与している。[9] [12]リン酸化チロシン449はPI3Kと相互作用し、タンパク質キナーゼBを活性化して細胞のグルコース代謝に影響を与える。[13]

生理学的条件下では、この酵素はほぼ同一の二量体として存在する。[14]両方の二量体は、Arg -137とAla -127のカルボニル酸素間の2つの水素結合と、多数のファンデルワールス相互作用によって安定化されている。[14]しかし、一方の二量体は、2つのシステイン残基によって形成されるジスルフィド結合によってさらに安定化されている。[14]

Arg-137 と Ala-127 のカルボニル酸素間の 2 つの水素結合が CA IX 二量体を安定化します。

二量体の片面にはプロテオグリカン（PG）ドメインが含まれており、これは他のCA酵素とは異なる特徴です。反対側の面には、酵素が細胞膜に付着するのを助けるC末端が含まれています。 [15] CA IXには、 Asn -309にマンノース型グリカン構造を持つN結合型グリコシル化部位と、Thr-78にO結合型グリコシル化部位が含まれています。 [16]

CA IX 二量体には、プロテオグリカン ドメイン (PG)、触媒ドメイン (青)、膜貫通セグメント (TM)、細胞内テール (IC) という 4 つの異なるドメイン ペアがラベル付けされています。

規制

CA IXの発現は主に転写レベルで制御されている。[17] CA9遺伝子のプロモーター領域には、HIF-1が結合できるHRE（低酸素応答配列）が含まれており、低酸素条件下でのCA IXの発現増加が可能になる。[17]発現は、酵素の細胞外ドメインの切断を引き起こすメタロプロテアーゼによっても翻訳後制御される。[18]他のCAアイソザイムとは異なり、CA IXは高乳酸濃度によって阻害されない。[19]しかし、重炭酸塩によって阻害される。[19]

臨床的意義

CA IXは膜貫通タンパク質であり、腫瘍関連炭酸脱水酵素アイソザイムです。VHL変異を有する明細胞腎細胞癌（ccRCC）および低酸素性固形腫瘍では過剰発現しますが、正常腎および他のほとんどの正常組織では低発現です。細胞増殖および形質転換に関与している可能性があります。この遺伝子は9p13-p12にマッピングされています。[7]

CA IXは低酸素症の細胞バイオマーカーです。さらに、CA IXレベルと様々な臨床病理学的転帰との関連性を調べた最近の研究では、CA IXの発現が全生存率の有用な予後指標となる可能性が示唆されています[20]が、この関連性は疑問視されています[21] 。

CA IXは、子宮頸癌、腎臓癌、食道癌、肺癌、乳房癌、結腸癌、脳癌、外陰部癌において、非癌性組織での発現と比較して高い発現を示す。[22] [11]正常組織と比較して癌組織での過剰発現は、異常な血管系によって引き起こされる腫瘍微小環境の低酸素状態と、それに続くHIF-1結合による転写活性化によるものである。[17]明細胞腎癌では、通常HIF-1を負に制御するVHL遺伝子の変異により、CA IXは常酸素状態下で高い発現を示す。[22]多くの種類の癌で過剰発現し、正常組織では発現が低いため、CAIXはマウスの明細胞腎細胞癌および乳癌の腫瘍イメージングの有用なターゲットとなっている。[23] [24]

CA IXは、既知のCAの中で最も高いプロトン移動速度と非常に高い触媒活性を有するため、腫瘍の酸性化において非常に重要な役割を果たします。[16]この酵素は腫瘍外部の二酸化炭素を重炭酸塩とプロトンに変換し、細胞外アシドーシスに寄与し、細胞質のpHを調節することで腫瘍の増殖を促進します。[10]

薬剤ターゲットとして

CA IXは正常組織での発現が低く、多くの癌組織で過剰発現するため、魅力的な薬剤標的となっている。CA IXに結合する抗体であるジレンツキシマブは、第III相臨床試験において、明細胞腎細胞癌患者の無病生存率および全生存率の改善に失敗した。[25]

しかし、CA IXを阻害するために多くの小分子が使用されてきました。これらの阻害剤の主なクラスは、無機アニオン、スルホンアミド、フェノール、およびクマリンです。[15]アニオンとスルホンアミドはCA IX内の亜鉛イオンに配位することでCA IXを阻害し、フェノールは亜鉛が配位した水分子に結合します。[15]クマリンは、酵素によって加水分解されてシス-2-ヒドロキシケイ皮酸誘導体を形成し、それが活性部位に結合するメカニズムに基づく阻害剤として機能します。 [26]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000107159 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000028463 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ オパフスキー R、パストレコバ S、ゼルニク V、ギバドゥリノバ A、スタンブリッジ EJ、ザバダ J、ケットマン R、パストレク J (1996 年 5 月)。 「炭酸脱水酵素ファミリーの新規メンバーであるヒト MN/CA9 遺伝子: 構造とエクソンとタンパク質ドメインの関係」。ゲノミクス。33 (3): 480– 7.土井:10.1006/geno.1996.0223。PMID  8661007。
  6. ^ 中川雄一、上村秀一、平尾雄一、吉田健一、佐賀誠、吉川功 (1998年10月). 「ヒトMN/CA9遺伝子座の染色体9p12-p13への放射線ハイブリッドマッピング」.ゲノミクス. 53 (1): 118–9 . doi :10.1006/geno.1998.5483. PMID  9787087.
  7. ^ abc 「Entrez Gene: CA9 炭酸脱水酵素 IX」。
  8. ^ ab Morgan PE, Pastoreková S, Stuart-Tilley AK, Alper SL, Casey JR (2007年8月). 「膜貫通炭酸脱水酵素CAIXと重炭酸塩トランスポーターの相互作用」. American Journal of Physiology. Cell Physiology . 293 (2): C738-48. doi :10.1152/ajpcell.00157.2007. PMID  17652430.
  9. ^ abc Frost, Susan C.; McKenna, Robert (2013年10月). Carbonic Anhydrase: Mechanism, Regulation, Links to Disease, and Industrial Applications. Springer Science & Business Media. ISBN 9789400773592。
  10. ^ ab Chiche J, Brahimi-Horn MC, Pouysségur J (2010年4月). 「腫瘍の低酸素症は代謝シフトを引き起こし、アシドーシスを引き起こす：がんにおける共通の特徴」. Journal of Cellular and Molecular Medicine . 14 (4): 771–94 . doi :10.1111/j.1582-4934.2009.00994.x. PMC 3823111. PMID  20015196 . 
  11. ^ ab 「CA9の組織発現 - 概要 - ヒトタンパク質アトラス」www.proteinatlas.org . 2019年3月14日閲覧。
  12. ^ Ditte P, Dequiedt F, Svastova E, Hulikova A, Ohradanova-Repic A, Zatovicova M, Csaderova L, Kopacek J, Supuran CT, Pastorekova S, Pastorek J (2011年12月). 「炭酸脱水酵素IXのリン酸化は、低酸素性腫瘍における細胞外酸性化を媒介する能力を制御する」. Cancer Research . 71 (24): 7558–67 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-2520 . PMID  22037869.
  13. ^ Dorai T, Sawczuk IS, Pastorek J, Wiernik PH, Dutcher JP (2005年12月). 「腎臓癌における炭酸脱水酵素IX過剰発現の役割」. European Journal of Cancer . 41 (18): 2935–47 . doi :10.1016/j.ejca.2005.09.011. PMID  16310354.
  14. ^ abc Alterio V, Hilvo M, Di Fiore A, Supuran CT, Pan P, Parkkila S, Scaloni A, Pastorek J, Pastorekova S, Pedone C, Scozzafava A, Monti SM, De Simone G (2009年9月). 「腫瘍関連ヒト炭酸脱水酵素IXの触媒ドメインの結晶構造」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 106 (38): 16233–8 . Bibcode :2009PNAS..10616233A. doi : 10.1073/pnas.0908301106 . PMC 2752527. PMID  19805286 . 
  15. ^ abc De Simone G, Supuran CT (2010年2月). 「炭酸脱水酵素IX：新規抗腫瘍標的の生化学的および結晶学的特徴づけ」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics . 1804 (2): 404–9 . doi :10.1016/j.bbapap.2009.07.027. PMID  19679200.
  16. ^ ab ヒルボ M、バラナウスキーネ L、サルツァーノ AM、スカローニ A、マトゥリス D、イノチェンティ A、スコッツァファヴァ A、モンティ SM、ディ フィオーレ A、デ シモーネ G、リンドフォース M、イェニス J、ヴァリャッカ J、パストレコヴァー S、パストレク J、クロマー MS、ノルドルンド HR、スープラン CT、パークキラ S (10 月) 2008）。 「最も活性な炭酸脱水酵素アイソザイムの 1 つである CA IX の生化学的特性評価」。生物化学ジャーナル。283 (41): 27799–809 .土井: 10.1074/jbc.M800938200。PMID  18703501。
  17. ^ abc Tafreshi NK, Lloyd MC, Bui MM, Gillies RJ, Morse DL (2014). 「腫瘍および転移の画像診断および治療標的としての炭酸脱水酵素IX」.炭酸脱水酵素：メカニズム、制御、疾患との関連、および産業応用. 細胞内生化学. 第75巻. Springer Netherlands. pp.  221– 54. doi :10.1007/978-94-007-7359-2_12. ISBN 9789400773585. PMC  4282494 . PMID  24146382 .
  18. ^ ザトヴィコワ M、セドラコワ O、スヴァストワ E、オラダノワ A、チャンポール F、アリバス J、パストレク J、パストレコワ S (2005 年 11 月)。 「低酸素誘発性炭酸脱水酵素 IX の外部ドメイン脱落は、TACE/ADAM17 によって制御されるメタロプロテアーゼ依存性のプロセスです。」英国癌ジャーナル。93 (11): 1267–76 .土井:10.1038/sj.bjc.6602861。PMC 2361518。PMID  16278664。 
  19. ^ ab Innocenti A, Vullo D, Scozzafava A, Supuran CT (2005年2月). 「炭酸脱水酵素阻害剤。硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩と等電子的かつ等配電子関係にある陰イオンによるアイソザイムI、II、IV、V、IXの阻害」. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 15 (3): 567– 71. doi :10.1016/j.bmcl.2004.11.056. PMID  15664814.
  20. ^ Kirkpatrick JP, Rabbani ZN, Bentley RC, Hardee ME, Karol S, Meyer J, Oosterwijk E, Havrilesky L, Secord AA, Vujaskovic Z, Dewhirst MW, Jones EL (2008年2月). 「CAIX発現の上昇は、早期子宮頸がんにおける遠隔転移再発リスクの増加と関連する」. Biomarker Insights . 3 : 45–55 . doi :10.4137/bmi.s570. PMC 2688355. PMID 19578493  . 
  21. ^ Li J, Zhang G, Wang X, Li XF (2015). 「炭酸脱水酵素IXは癌および低酸素症の分子イメージングにおける有効な標的か？」Future Oncology . 11 (10): 1531–41 . doi :10.2217/fon.15.11. PMC 4976829. PMID 25963430  . 
  22. ^ ab Pastorekova S, Ratcliffe PJ, Pastorek J (2008年6月). 「低酸素状態下における炭酸脱水酵素IXを介したpH調節の分子メカニズム」. BJU International . 101 Suppl 4 (s4): 8– 15. doi :10.1111/j.1464-410X.2008.07642.x. PMID  18430116. S2CID  8780292.
  23. ^ Stillebroer AB、Franssen GM、Mulders PF、Oyen WJ、van Dongen GA、Laverman P、Oosterwijk E、Boerman OC (2013 年 9 月)。 「マウスにおける (124)I および (89)Zr 標識抗 CAIX モノクローナル抗体 cG250 による腎細胞癌の免疫 PET イメージング」。がんの生物療法と放射性医薬品。28 (7): 510– 5.土井:10.1089/cbr.2013.1487。PMC 3741422。PMID  23697926。 
  24. ^ Kijanka MM, van Brussel AS, van der Wall E, Mali WP, van Diest PJ, van Bergen En Henegouwen PM, Oliveira S (2016年12月). 「CAIXおよびHER2を標的とするVHHの組み合わせによる浸潤前乳がんの光学イメージングは​​、コントラストを高め、腫瘍の特徴づけを容易にする」(PDF) . EJNMMI Research . 6 (1): 14. doi : 10.1186/s13550-016-0166-y . PMC 4747965. PMID 26860296  . 
  25. ^ Chamie K, Donin NM, Klöpfer P, Bevan P, Fall B, Wilhelm O, Störkel S, Said J, Gambla M, Hawkins RE, Jankilevich G, Kapoor A, Kopyltsov E, Staehler M, Taari K, Wainstein AJ, Pantuck AJ, Belldegrun AS (2017年7月). 「高リスク腎細胞癌に対する腎摘出術後の補助療法としての週1回のジレンツキシマブ：ARISERランダム化臨床試験」. JAMA Oncology . 3 (7): 913– 920. doi :10.1001/jamaoncol.2016.4419. PMC 5824229. PMID 27787547  . 
  26. ^ Maresca A、Temperini C、Vu H、Pham NB、Poulsen SA、Scozzafava A、Quinn RJ、Supuran CT (2009 年 3 月)。 「亜鉛を介さない炭酸脱水酵素の阻害: クマリンは新しいクラスの自殺阻害剤です。」アメリカ化学会誌。131 (8): 3057–62 .土井:10.1021/ja809683v。hdl : 2158/594272。PMID  19206230。S2CID 207136680  。

さらに読む

  • 西森郁夫、大西誠一 (2001). 「ヒト膵臓における炭酸脱水酵素アイソザイム」.消化器・肝疾患. 33 (1): 68– 74. doi :10.1016/s1590-8658(01)80138-9. PMID  11303978.
  • パストレコバ S、ザバドバ Z、コスタル M、バブシコバ O、ザバダ J (1992 年 4 月)。 「新規の準ウイルス剤である MaTu は 2 成分系です。」ウイルス学。187 (2): 620– 6.土井:10.1016/0042-6822(92)90464-Z。PMID  1312272。
  • Pastorek J, Pastoreková S, Callebaut I, Mornon JP, Zelník V, Opavský R, Zat'ovicová M, Liao S, Portetelle D, Stanbridge EJ (1994年10月). 「炭酸脱水酵素と相同なドメインを持ち、ヘリックス・ループ・ヘリックスDNA結合領域を持つヒト腫瘍関連タンパク質MNのクローニングと特性解析」Oncogene . 9 (10): 2877–88 . PMID  8084592.
  • ザバダ J、ザバドバ Z、パストレコバ S、チャンポール F、パストレク J、ゼルニク V (1993 年 5 月)。 「ヒト腫瘍培養物および臨床検体におけるMaTu-MNタンパク質の発現」。国際がんジャーナル。54 (2): 268–74 .土井:10.1002/ijc.2910540218。PMID  8486430。S2CID 19669856  。
  • パストレコヴァ S、パークキラ S、パークキラ AK、オパフスキー R、ゼルニク V、サールニオ J、パストレク J (1997 年 2 月)。 「炭酸脱水酵素 IX、MN/CA IX: 胃の相補 DNA 配列とヒトおよびラットの消化管における発現の分析」。消化器科。112 (2): 398–408 .土井: 10.1053/gast.1997.v112.pm9024293。PMID  9024293。
  • Saarnio J, Parkkila S, Parkkila AK, Waheed A, Casey MC, Zhou XY, Pastoreková S, Pastorek J, Karttunen T, Haukipuro K, Kairaluoma MI, Sly WS (1998年4月). 「ヒト腸管における炭酸脱水酵素アイソザイムIX（MN/CA IX）の免疫組織化学染色は、最も増殖能の高い上皮細胞における極性発現を明らかにする」The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 46 (4): 497– 504. doi : 10.1177/002215549804600409 . PMID  9524195.
  • Ivanov SV, Kuzmin I, Wei MH, Pack S, Geil L, Johnson BE, Stanbridge EJ, Lerman MI (1998年10月). 「野生型フォン・ヒッペル・リンドウ遺伝子による腎細胞癌細胞株における膜貫通炭酸脱水酵素のダウンレギュレーション」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (21): 12596– 601. Bibcode :1998PNAS...9512596I. doi : 10.1073/pnas.95.21.12596 . PMC  22876. PMID  9770531 .
  • グラブマイヤー K、ヴィッサース JL、デ ヴァイヘルト MC、オーステルワイク ワッカ JC、ファン ボクホーフェン A、ブラケンホフ RH、ネスナー E、モルダース PA、メルクス G、フィグドール CG、アデマ GJ、オーステルワイク E (2000 年 3 月)。 「腎細胞癌関連抗原 G250 の分子クローニングと免疫原性」。国際がんジャーナル。85 (6): 865–70 . doi :10.1002/(SICI)1097-0215(20000315)85:6<865::AID-IJC21>3.0.CO;2-Q。PMID  10709109。S2CID 40122146  。
  • キヴェラ AJ、パークキラ S、サールニオ J、カートトゥネン TJ、キヴェラ J、パークキラ AK、パストレコヴァ S、パストレク J、ワヒード A、スライ WS、ラジャニエミ H (2000 年 9 月)。 「正常ヒト膵臓および膵臓腫瘍における膜貫通型炭酸脱水酵素アイソザイム IX および XII の発現」。組織化学と細胞生物学。114 (3): 197–204。土井:10.1007/s004180000181。PMID  11083462。S2CID 22170460  。
  • Wingo T, Tu C, Laipis PJ, Silverman DN (2001年11月). 「ヒト炭酸脱水酵素IXの触媒特性」.生化学および生物理学的研究通信. 288 (3): 666–9 . doi :10.1006/bbrc.2001.5824. PMID  11676494.
  • キヴェラ AJ、サールニオ J、カートトゥネン TJ、キヴェラ J、パークキラ AK、パストレコバ S、パストレク J、ワヒード A、スライ WS、パークキラ TS、ラジャニエミ H (2001 年 10 月)。 「大腸の正常粘膜および結腸直腸腫瘍における細胞質炭酸脱水酵素 CA I および II、および膜関連アイソザイム CA IX および XII の発現差」。消化器疾患と科学。46 (10): 2179–86。土井:10.1023/A:1011910931210。PMID  11680594。S2CID 40928937  。
  • Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Simopoulos K, Pastorek J, Wykoff CC, Gatter KC, Harris AL (2001年11月). 「低酸素制御性炭酸脱水酵素9（CA9）は、頭頸部扁平上皮癌における血管新生不全および化学放射線療法に対する抵抗性に関連する」. Clinical Cancer Research . 7 (11): 3399– 403. PMID  11705854.
  • グラブマイヤー K、デ・ヴァイヘルト M、上村 H、シャルケン J、オースターワイク E (2002 年 8 月)。 「腎細胞癌に関連する G250 メチル化と発現: in vivo および in vitro 研究」。泌尿器科。60 (2): 357–62 .土井:10.1016/S0090-4295(02)01711-9。PMID  12137853。
  • Kaluz S, Kaluzová M, Chrastina A, Olive PL, Pastoreková S, Pastorek J, Lerman MI, Stanbridge EJ (2002年8月). 「低酸素圧は、低酸素誘導因子1αの安定化が欠如した状態で、低酸素マーカーMN/炭酸脱水酵素IXの発現を誘導する：ホスファチジルイノシトール3'-キナーゼの役割」. Cancer Research . 62 (15): 4469–77 . PMID  12154057.
  • Swinson DE, Jones JL, Richardson D, Wykoff C, Turley H, Pastorek J, Taub N, Harris AL, O'Byrne KJ (2003年2月). 「腫瘍低酸素症の新規サロゲートマーカーである炭酸脱水酵素IXの発現は、非小細胞肺癌における予後不良と関連する」. Journal of Clinical Oncology . 21 (3): 473–82 . doi :10.1200/JCO.2003.11.132. PMID  12560438.
  • Bui MH, Seligson D, Han KR, Pantuck AJ, Dorey FJ, Huang Y, Horvath S, Leibovich BC, Chopra S, Liao SY, Stanbridge E, Lerman MI, Palotie A, Figlin RA, Belldegrun AS (2003年2月). 「炭酸脱水酵素IXは進行腎明細胞癌における生存の独立した予測因子である：予後と治療への示唆」. Clinical Cancer Research . 9 (2): 802–11 . PMID  12576453.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Carbonic_anhydrase_9&oldid=1301003980"