ヨウ化カンドクロニウム

ヨウ化カンドクロニウム
臨床データ
その他の名前ヨウ化シャンドニウム; HS-310
妊娠
カテゴリー
  • 適用できない

投与経路		IV
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位
  • 臨床開発中止
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ100% (IV) [要出典]
識別子
  • (4a S ,4b R ,8 S ,10a R ,10b S ,12a S )-1,1,10a,12a-テトラメチル-8-(1-メチルピロリジン-1-イウム-1-イル)-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10b,11,12-ドデカヒドロ-2 H -ナフト[2,1- f ]キノリン-1-イウム二ヨウ化物
CAS番号
  • 54278-85-2 チェックY
PubChem CID
  • 71537
ケムスパイダー
  • 64610 ☒N
ユニイ
  • SC80GNP08C
チェムブル
  • ChEMBL2106112 ☒N
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID60969306
化学および物理データ
式C 26 H 46 I 2 N 2
モル質量640.477  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • [I-].[I-].C53=C/C[C@@H]1[C@H](CC[C@]2([C@H]1CCC[N+]2(C)C)C)[C@@]3(C)CC[C@H]([N+]4(C)CCCC4)C/5
  • InChI=1S/C26H46N2.2HI/c1-25-14-12-21(28(5)17-6-7-18-28)19-20(25)10-11-22-23(25)13-15-26(2)24(22)9-8-16-27(26,3)4;;/h10,21-24H,6-9,11-19H2,1-5H3;2*1H/q+2;;/p-2/t21-,22+,23-,24-,25-,26-;;/m0../s1 ☒N
  • キー:GGAGIPMNQXAXNH-XDMKMBKMSA-L ☒N
 ☒NチェックY （これは何ですか？）（確認）  

カンドクロニウムヨウ化物（INN、旧称：カンドニウムヨウ化物またはHS-310）[1]は、麻酔における筋弛緩剤として研究されたアミノステロイド 神経筋遮断薬です。神経筋接合部におけるニコチン性アセチルコリン受容体の結合を阻害することで作用します。[2]これらの受容体を阻害することで、アセチルコリンによる筋収縮の誘発を阻害し、筋弛緩をもたらします。

医療目的での使用と中止

カンドクロニウムは、インドにおいて、手術中の骨格筋の弛緩、気管挿管の容易化、人工呼吸器の補助を目的として臨床評価を受けました。[3]臨床試験では、作用発現が速く、持続時間が短いことが報告されました。しかし、心血管系の副作用、特に頻脈のため開発は中止されました。[3]いくつかの研究では、これらの副作用の重症度は、臨床的に確立された神経筋遮断薬である臭化パンクロニウムと同程度であることが示唆されました。[4] [5] [6] [7]研究では、カンドクロニウムは神経節遮断作用が最小限であり、パンクロニウムよりも効力が高いことが示されました。[1]

歴史と発展

根拠と設計

この薬は、パンジャブ大学のハルキシャン・シン研究室で、広く使用されている脱分極性薬スキサメトニウム（スクシニルコリン）に代わる非脱分極性神経筋遮断薬を探索する研究プログラムの一環として開発されました。 [8]カンドクロニウムの設計は、モノおよびビス四級アザステロイドの系列に位置付けられます。開発に採用されたアプローチは、堅固なステロイド骨格をスペーサーとして利用し、コリンまたはアセチルコリンに類似したフラグメントを含む2つの四級アンモニウム基（アルカロイドのマルエチンに着想を得た）を特定の距離で保持することでした。[8]

合成と初期の類似体

この研究プログラムでは、ツボクラリンと同等の効力を持ち、作用持続時間はツボクラリンの3分の1であると報告されたビス四級化合剤HS-342が初めて開発されました。しかし、さらなる臨床評価には不適切と判断されました。[9] [10]

HS-342のその後の化学修飾により、2つの関連誘導体、HS-310（後にカンドクロニウムと命名）とHS-347が合成されました。[1] [8] HS-347はツボクラリンと同等の効力を持ちますが、かなりの神経節遮断作用を示し、望ましくない自律神経系の副作用を引き起こす可能性があるため、臨床試験では使用されませんでした。 [11] [12]

さらなる改良と遺産

H-310は期待された臨床プロファイルを達成できなかったため、構造の改良が続けられ、最終的にジヒドロシャンドニウム（HS-626）が開発されました。この新しい変異体は類似体であり、神経筋遮断プロファイルがわずかに優れていると報告され、迷走神経抑制作用は認められませんでした。[13] [14]しかし、この効果は、この化合物をヒト臨床試験に進めるほどには重要ではないと判断されました。[15]

カンドクロニウムの発見は、アンドロスタン核、特に3位と16位の修飾に関するさらなる研究を促し、臨床試験で検討される他の薬剤の開発につながりました。[16] [17] [18] [19]

参考文献

  1. ^ abc Gandiha A, Marshall IG, Paul D, Singh H (1974年11月). 「モノおよびビスクァタナリーアザステロイドの新シリーズの神経筋遮断作用およびその他の阻害作用」. The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 26 (11): 871– 877. doi :10.1111/j.2042-7158.1974.tb09195.x. PMID  4156557. S2CID  37704229.
  2. ^ Harvey AL, Paul D, Rodger IW, Singh H (1976年8月). 「筋弛緩薬チャンドニウムヨウ化物のモルモット回腸および精管標本に対する作用」. The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 28 (8): 617– 619. doi :10.1111/j.2042-7158.1976.tb02812.x. PMID  11309. S2CID  7700031.
  3. ^ ab Talukdar A, Sarkar D (2023年8月). 「インドにおける医薬化学研究の未来を触媒する」. Journal of Medicinal Chemistry . 66 (16): 10868– 10877. doi :10.1021/acs.jmedchem.3c01304. PMID  37561395.
  4. ^ Dasgupta D, Gupta KC, Vispute AV, Karandikar SM (1990年4月). 「筋弛緩剤としてのチャンドニウムヨウ化物とパンクロニウム臭化物の比較臨床評価」. Journal of Postgraduate Medicine . 36 (2): 95– 99. PMID  2151453.
  5. ^ Dasgupta D, D'Souza M, Shah SJ, Gupta KC, Satoskar RS (1988年3月). 「筋弛緩剤としてのヨウ化シャンドニウムの臨床評価」. The Indian Journal of Medical Research . 87 : 298–302 . PMID  3397166.
  6. ^ Kumar D, Bhatia VK, Yajnik S, Gaur SP, Nityanand S (1990年10月). 「非脱分極性筋弛緩剤としてのヨウ化シャンドニウムの臨床評価」. The Indian Journal of Medical Research . 92 : 367–370 . PMID  2148735.
  7. ^ Suri YV (1984). ヨウ化シャンドニウム. 新しい非脱分極性筋弛緩剤. Suri YV, Singh D (編). 「麻酔学・臨床薬理学」, New Delhi: Vani Educational Books, 28-35.
  8. ^ abc Singh H, Paul D (1974). 「ステロイドと関連研究 第XXV部 ヨウ化シャンドニウム（17a-メチル-3β-ピロリジノ-17a-アザ-D-ホモアンドロスト-5-エンジメチオジド）およびその他の第四級アンモニウムステロイド類似体」Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 . 0 (12): 1475– 1479. doi :10.1039/p19740001475. PMID  4472321.
  9. ^ Marshall IG, Paul D, Singh H (1973年6月). 「新規神経筋遮断薬4,17a-ジメチル-4,17a-ジアザ-D-ホモ-5α-アンドロスタンジメチオジド（HS-342）の作用」. The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 25 (6): 441– 446. doi :10.1111/j.2042-7158.1973.tb09130.x. PMID  4146581. S2CID  46013073.
  10. ^ Marshall IG, Paul D, Singh H (1973年5月). 「麻酔下の猫における4,17a-ジメチル-4,17a-ジアザ-d-ホモ-5-アンドロスタンジメチオジド（HS-342）の神経筋遮断作用およびその他の阻害作用」. European Journal of Pharmacology . 22 (2): 129– 134. doi :10.1016/0014-2999(73)90002-2. PMID  4715215.
  11. ^ Gandiha A, Marshall IG, Paul D, Rodger IW, Scott W, Singh H (1975年3月～4月). 「新規短時間作用型筋弛緩薬であるヨウ化シャンドニウムの麻酔猫および摘出筋標本における作用」. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 2 (2): 159– 170. doi :10.1111/j.1440-1681.1975.tb01830.x. PMID  237641. S2CID  21840628.
  12. ^ Teerapong P, Marshall IG, Harvey AL, Singh H, Paul D, Bhardwaj TR, et al. (1979年8月). 「ジヒドロシャンドニウムおよびその他のシャンドニウム類似体の神経筋および自律神経伝達に対する影響」. The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 31 (8): 521– 528. doi :10.1111/j.2042-7158.1979.tb13576.x. PMID  39992. S2CID  37032460.
  13. ^ Singh H, Bhardwaj TR, Ahuja NK, Paul D (1979). 「ステロイドおよび関連研究．第44部．17a-メチル-3β-(N-ピロリジニル)17a-アザ-D-ホモ-5α-アンドロスタン ビス(メチオダイド)(ジヒドロチャンドニウムヨウ化物)およびチャンドニウムヨウ化物の特定の類似体」Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : 305– 307. doi :10.1039/P19790000305.
  14. ^ Singh H, Bhardwaj TR, Paul D (1979). 「ステロイドおよび関連研究 第48部 アセチルコリン様部位を有するヨウ化シャンドニウム類似体」Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : 2451. doi :10.1039/p19790002451.
  15. ^ Marshall IG, Harvey AL, Singh H, Bhardwaj TR, Paul D (1981年7月). 「コリンまたはアセチルコリン断片を含むアザステロイドの神経筋遮断作用および自律神経遮断作用」. The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 33 (7): 451– 457. doi :10.1111/j.2042-7158.1981.tb13831.x. PMID  6115032. S2CID  26115020.
  16. ^ Jindal DP, Piplani P, Fajrak H, Prior C, Marshall IG (2001年2月). 「16β-ピペリジノステロイド誘導体の合成と神経筋遮断活性」. European Journal of Medicinal Chemistry . 36 (2): 195– 202. doi :10.1016/s0223-5234(00)01205-8. PMID  11311750.
  17. ^ Jindal DP, Piplani P, Fajrak H, Prior C, Marshall IG (2002年11月). 「16β-N-メチルピペラジノステロイド誘導体の合成と神経筋遮断活性」. European Journal of Medicinal Chemistry . 37 (11): 901– 908. doi :10.1016/s0223-5234(02)01413-7. PMID  12446049.
  18. ^ Singh H, Chaudhary AK (1985年5月). 「ラットにおけるヨウ化シャンドニウムの薬物動態と体内動態」. Indian Journal of Experimental Biology . 23 (5): 253– 257. PMID  4077122.
  19. ^ Singh H, Chaudhary AK (1985年5月). 「サルにおけるヨウ化シャンドニウムの薬物動態と体内動態」. Indian Journal of Experimental Biology . 23 (5): 258– 261. PMID  4077123.
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