モルヒネ

モルヒネ
臨床データ
発音/ ˈ m ɔː r f iː n /
商号ステイテックス、MSコンチン、カディアン、オラモルフ、M-ESLON、[1]その他[2]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682133
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： C [3]
依存
責任		高い
中毒
責任		高い[4]

投与経路		吸入、吹送、口から、直腸、皮下、筋肉内、静脈内、硬膜外、髄腔内
薬物クラスアヘン剤
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティIVツールチップ 静脈内療法/私はツールチップ 筋肉内注射：100％
経鼻投与：10％
経口投与ツールチップ 経口投与: 20～40%
直腸: 36～71% [10]
タンパク質結合30～40%
代謝肝臓：UGT2B7
代謝物•モルヒネ-3-グルクロン酸抱合体（90％）
•モルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（10％）
作用発現IVツールチップ 静脈内療法: 5分、
IMツールチップ 筋肉内注射: 15分、[11]
POツールチップ 経口投与: 20分[12]
消失半減期2～3時間
作用持続時間3～7時間[13] [14]
排泄腎臓90%、胆管10%
識別子
  • (4 R ,4a R ,7 S ,7a R ,12b S )-3-メチル-2,3,4,4a,7,7a-ヘキサヒドロ-1 H -4,12-メタノ[1]ベンゾフロ[3,2- e ]イソキノリン-7,9-ジオール
CAS番号
  • 57-27-2 64-31-3（中性硫酸塩）、52-26-6（塩酸塩） チェックはい

PubChem CID
  • 5288826
IUPHAR/BPS
  • 1627
ドラッグバンク
  • DB00295 チェックはい
ケムスパイダー
  • 4450907 チェックはい
ユニイ
  • 76I7G6D29C
ケッグ
  • D08233 チェックはい
チェビ
  • チェビ:17303 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL70 チェックはい
PDBリガンド
  • MOI ( PDBe、RCSB PDB )
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID9023336
ECHA 情報カード100.000.291
化学および物理データ
式C 17 H 19 N O 3
モル質量285.343  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
水への溶解度HClと硫酸: 60
  • CN1CC[C@]23C4=C5C=CC(O)=C4O[C@H]2[C@@H](O)C=C[C@H]3[C@H]1C5
  • InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15) )17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 チェックはい
  • キー:BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N チェックはい
  （確認する）

モルヒネは、以前はモルヒネと呼ばれ、ケシ（Papaver somniferum）の乳液を乾燥させて得られる暗褐色の樹脂であるアヘン剤です。主に鎮痛剤として使用されます。モルヒネの投与には、経口、舌下、吸入、筋肉注射、皮下注射、脊髄領域への注射、経皮、または直腸坐剤など、複数の方法があります。[13] [15]モルヒネは中枢神経系（CNS）に直接作用して鎮痛を誘発し、痛みに対する知覚と感情的反応を変えます。反復投与すると、身体的および心理的な依存と耐性が生じることがあります。[13]急性疼痛と慢性疼痛の両方に使用でき、心筋梗塞、腎臓結石、分娩時の痛みによく使用されます。[13]静脈内投与の場合は約20分後、経口投与の場合は約60分後に最大効果が得られ、効果持続時間は3～7時間です。[13] [14]モルヒネの長時間作用型製剤は、MSコンチンやカディアンなどのブランド名で販売されています。また、ジェネリックの長時間作用型製剤も入手可能です。[13]

モルヒネの一般的な副作用には、眠気、多幸感、吐き気、めまい、発汗、便秘などがあります。[13]モルヒネの潜在的に深刻な副作用には、呼吸努力の低下、嘔吐、低血圧などがあります。[13]モルヒネは中毒性が高く、乱用されやすいです。[13]長期使用後に用量を減らすと、オピオイド離脱症状が起こることがあります。[13]妊娠中または授乳中のモルヒネの使用は、胎​​児の健康に影響を与える可能性があるため、注意が必要です。[13] [3]

モルヒネは1804年にドイツの薬剤師フリードリヒ・セルチュナーによって初めて単離された。[16] [17]これは植物から薬用アルカロイドが単離された最初の例であると考えられている。[18] メルクは1827年にモルヒネの商業的販売を開始した。[17]モルヒネは1853～1855年に皮下注射器が発明されてからより広く使用されるようになった。[17] [19]セルチュナーは当初、この物質に睡眠を引き起こす傾向があることから、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんでモルフィウムと名付けた。 [19] [20]

モルヒネの主な供給源は、アヘン用ケシの茎から単離される。 [21] 2013年には、約523トンのモルヒネが生産された。[22]約45トンが痛みのために直接使用され、過去20年間で400％増加した。[22]この目的での使用は主に先進国であった。[22]モルヒネの約70％は、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ヘロインなどの他のオピオイドの製造に使用されている。[22] [23] [24]米国ではスケジュール II の薬物であり、 [23]英国ではクラス A 、 [6]カナダではスケジュール I である。[ 25 ] 世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。[ 26 ] 2023年には、米国で300万回以上の処方があり、156番目に処方されている薬であった。[27] [28]ジェネリック医薬品として入手可能である。[29]  

医療用途

痛み

モルヒネは主に急性および慢性の激しい痛みの治療に使用されます。鎮痛効果の持続時間は約3～7時間です。[13] [14]吐き気や便秘などの副作用は、治療を中止するほど重篤になることは稀です。

心筋梗塞による痛みや陣痛に使用されます。[13]しかし、非ST上昇型心筋梗塞の場合、モルヒネが死亡率を上昇させる可能性があるという懸念があります。[30]

モルヒネは伝統的に急性肺水腫の治療にも使用されてきました。[13]しかし、2006年のレビューでは、この治療法を裏付ける証拠はほとんど見つかりませんでした。[31]

2016年のコクランレビューでは、モルヒネは癌の痛みの緩和に効果的であると結論付けられました。[32]

息切れ

モルヒネは、癌および非癌の両方の原因による息切れの症状を軽減するのに有益である。 [33] [34]進行癌や末期心肺疾患などの状態による安静時または最小限の運動時の息切れの状況では、低用量の徐放性モルヒネを定期的に投与することで、安全に息切れを大幅に軽減し、その効果は長期にわたって維持される。[35] [36]

オピオイド使用障害

モルヒネは、オーストリア、ドイツ、ブルガリア、スロベニア、カナダで、メタドンやブプレノルフィンに耐えられないオピオイド中毒患者に対するオピオイド代替療法（OST）用の徐放性製剤として使用されています。[37]

  • モルヒネ硫酸塩徐放性カプセル2錠（5mgおよび10mg）
    モルヒネ硫酸塩徐放性カプセル2錠（5mgおよび10mg）
  • モルヒネ10mgを含む1ミリリットルのアンプル
    モルヒネ10mgを含む1ミリリットルのアンプル

禁忌

モルヒネの相対的禁忌には以下のものがあります。

副作用

オピオイドの副作用
一般的かつ短期的
他の
静脈内モルヒネに対する局所的な反応で、静脈内でヒスタミンが放出されることによって起こる。

便秘

ロペラミドや他のオピオイドと同様に、モルヒネは腸管の筋層間神経叢に作用し、腸管運動を低下させ、便秘を引き起こす。モルヒネの消化管作用は、主に腸管のμ-オピオイド受容体を介して起こる。胃内容排出を阻害し、腸管の蠕動運動を抑制することで、モルヒネは腸管通過速度を低下させる。腸液分泌の減少と腸液吸収の増加も便秘作用に寄与する。オピオイドはまた、一酸化窒素の生成を阻害した後、強直性腸痙攣を介して間接的に腸管に作用する可能性がある。[40]この作用は、一酸化窒素の前駆体であるL-アルギニンがモルヒネ誘発性の腸管運動の変化を逆転させた動物実験で示された。[41]

ホルモンの不均衡

臨床研究では、モルヒネは他のオピオイドと同様に、男女を問わず慢性使用者において性腺機能低下症やホルモン不均衡を引き起こすことが多いと一貫して結論づけられています。この副作用は用量依存性があり、治療目的使用者と娯楽目的使用者の両方に発生します。モルヒネは黄体形成ホルモンのレベルを抑制することで月経を妨げる可能性があります。複数の研究によると、慢性オピオイド使用者の大多数（おそらく90%）がオピオイド誘発性性腺機能低下症を患っています。この影響は、慢性モルヒネ使用者に見られる骨粗鬆症や骨折のリスク増加を引き起こす可能性があります。研究によると、この影響は一時的です。2013年現在、低用量または急性のモルヒネ使用が内分泌系に及ぼす影響は不明です。[42] [43]

人間のパフォーマンスへの影響

ほとんどのレビューでは、オピオイドは、感覚、運動、または注意力の検査において人間のパフォーマンスを最小限に低下させると結論付けています。しかし、最近の研究では、モルヒネが原因となるいくつかの障害を示すことができており、モルヒネが中枢神経抑制剤であることを考えると、これは驚くべきことではありません。モルヒネは、臨界フリッカー周波数（全体的な中枢神経系覚醒の尺度）の機能障害とマドックス翼テスト（両眼の視軸の偏向の尺度）のパフォーマンス障害をもたらしました。モルヒネの運動能力への影響を調査した研究はほとんどありません。高用量のモルヒネは、指タッピングと低い一定レベルの等尺性力を維持する能力を低下させる可能性があります（つまり、微細運動制御が低下します）が、[44]モルヒネと粗大運動能力の相関関係を示した研究はありません。

認知能力に関しては、ある研究ではモルヒネが順行性記憶と逆行性記憶に悪影響を及ぼす可能性があることが示されています[45]が、これらの影響は軽微で一時的なものです。全体として、非耐性患者におけるオピオイドの急性投与は、一部の感覚および運動能力、そしておそらく注意力や認知能力にも軽微な影響を及ぼすようです。モルヒネの影響は、慢性オピオイド使用者よりも、オピオイド未使用者においてより顕著になる可能性があります。

重度の慢性疼痛の管理のために慢性オピオイド鎮痛療法（COAT）を受けている患者などの慢性オピオイド使用者では、行動検査によりほとんどの場合、知覚、認知、協調性、行動の機能が正常であることが示されています。2000 年のある研究[46]では、COAT 患者を分析し、安全に自動車を運転できるかどうかを判断しました。この研究の結果は、安定したオピオイドの使用が運転に固有の能力（身体、認知、知覚スキルを含む）を著しく損なうことはないことを示しました。COAT 患者は、成功するために反応の速さを必要とするタスク（レイ複雑図形テストなど）を迅速に完了しましたが、コントロールよりも多くのエラーを犯しました。COAT 患者は、視覚空間知覚および組織化に障害を示さなかった（WAIS-Rブロック設計テストで示される）が、即時および短期の視覚記憶に障害を示しました（レイ複雑図形テスト – 想起で示される）。これらの患者は、高次認知能力（計画COAT患者は指示に従うことが困難で、衝動的な行動傾向を示したものの、統計的に有意な差は見られなかった。本研究では、COAT患者に領域特異的な障害が認められないことが示されており、これは慢性的なオピオイド使用が精神運動機能、認知機能、または神経心理学的機能に軽微な影響を及ぼすという考えを裏付けるものである。

強化障害

中毒

サンティアゴ・ルシニョル著『モルヒネの前に』

モルヒネは中毒性の高い物質である。ランセット誌を含む複数の研究で、モルヒネ/ヘロインが最も中毒性の高い物質の第1位にランクされ、続いて第2位コカイン、第3位ニコチン、第4位バルビツール酸塩、第5位エタノールとなっている。以前オピオイド中毒だった人を対象にヘロインとモルヒネの生理的および主観的効果を比較した対照試験では、被験者はどちらかの薬物を他方より好むことはなかった。等効力の注射用量では作用経過は同等で、ヘロインの方が血液脳関門をわずかに速く通過した。被験者の自己評価による多幸感、野心、緊張、リラックス、眠気についても差はなかった。 [47]同じ研究者による短期中毒研究では、ヘロインとモルヒネの両方で耐性が同様の速度で発達することが実証された。ヒドロモルフォン、フェンタニル、オキシコドン、ペチジンなどのオピオイドと比較した場合、元中毒者はヘロインとモルヒネを強く好む傾向があり、ヘロインとモルヒネが特に乱用や依存しやすいことを示唆している。また、モルヒネとヘロインはこれらの他のオピオイドと比較して、多幸感やその他の肯定的な主観的効果をもたらす割合が高かった。[47]元薬物中毒者が他のオピオイドよりもヘロインとモルヒネを選択する理由は、ヘロインがモルヒネのエステルであり、モルヒネのプロドラッグであるため、本質的には生体内で同一の薬物であるからとも考えられる。ヘロインは脳と脊髄のオピオイド受容体に結合する前にモルヒネに変換され、そこでモルヒネは主観的効果を引き起こし、中毒者はまさにこれを求めている。[48]

許容範囲

耐性がどのように発達するかについては、オピオイド受容体のリン酸化（受容体の構造変化につながる）、Gタンパク質からの受容体の機能的分離（受容体の脱感作につながる）[49] 、 μオピオイド受容体の内在化または受容体のダウンレギュレーション（モルヒネが作用できる受容体の数を減少させる）、cAMP経路の上方制御（オピオイド効果に対する反調節メカニズム）など、いくつかの仮説が立てられています（これらのプロセスのレビューについては、KochとHollt [50]を参照してください）。

依存と離脱

モルヒネの投与を中止すると典型的なオピオイド離脱症候群が発生しますが、これはバルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アルコール、または鎮静催眠薬の場合とは異なり、健康な人ではそれ自体では致命的ではありません。

モルヒネの急性離脱症状は、他のオピオイドと同様に、いくつかの段階を経て進行します。他のオピオイドはそれぞれ強度と持続期間が異なり、弱オピオイドや混合作動薬・拮抗薬では、最高レベルに達しない急性離脱症候群が生じることがあります。一般的に引用されるのは[誰が？ ]、以下の段階です。

  • ステージI、最終投与後6時間～14時間：薬物渇望、不安、イライラ、発汗、軽度～中等度の不快感
  • ステージ II、最後の服用後 14 ～ 18 時間:あくび、激しい発汗、軽度の抑うつ、流涙、泣き、頭痛、鼻水、不快感、また上記の症状の増強、「円睡眠」(覚醒トランスのような状態)
  • ステージIII、最終投与後16時間から24時間：上記のすべての増加、散瞳、立毛（鳥肌）、[51]筋肉のけいれん、ほてり、冷え、骨や筋肉の痛み、食欲不振、腸のけいれんの始まり
  • ステージIV、最終投与後24時間～36時間：重度のけいれん、むずむず脚症候群（RLS）、軟便、不眠症、血圧上昇、発熱、呼吸数および潮汐流量の増加、頻脈（脈拍数の増加）、落ち着きのなさ、吐き気など、上記すべての症状の悪化
  • ステージV、最終投与後36時間～72時間：上記のすべての増加、胎児の位置、嘔吐、自由で頻繁な液状下痢、24時間あたり2～5kgの体重減少、白血球数の増加、およびその他の血液の変化
  • ステージVI、上記完了後：食欲と正常な腸機能の回復、主に心理的な急性離脱症状後の移行の始まり。ただし、痛みに対する感受性の増加、高血圧、大腸炎、または運動に関連するその他の胃腸障害、および体重の増減に関する問題も含まれる場合があります。

離脱症状が進行した段階では、一部の患者で超音波検査による膵炎の所見が認められ、これはおそらくオッディ膵括約筋の痙攣に起因するものと考えられている。[52]

モルヒネ中毒に伴う離脱症状は、通常、次回の投与予定時間の直前に現れますが、最後の投与から数時間以内（通常 6 時間から 12 時間）に現れることもあります。初期症状には、涙目、不眠、下痢、鼻水、あくび、不快感、発汗などがあり、場合によっては強い薬物渇望を感じることもあります。症候群が進行するにつれて、重度の頭痛、落ち着きのなさ、神経過敏、食欲不振、体の痛み、激しい腹痛、吐き気と嘔吐、震え、さらに強く激しい薬物渇望が現れることがあります。重度のうつ病や嘔吐もよく見られます。急性離脱期間中、収縮期血圧と拡張期血圧は通常モルヒネ投与前の値を超えて上昇し、心拍数も増加します[53]。これにより、心臓発作、血栓、または脳卒中が起こる可能性があります。

鳥肌が立つような悪寒や寒気のフラッシュと、ほてり（ホットフラッシュ）が交互に現れること、脚を蹴るような動き[48]、過度の発汗なども特徴的な症状です[54] 。背中や四肢の骨や筋肉に激しい痛みが生じ、筋肉のけいれんも起こります。この過程のどの時点でも、適切な麻薬を投与することで離脱症状を劇的に改善することができます。主要な離脱症状は、最後の服用から48時間から96時間後にピークに達し、約8日から12日後に治まります。健康状態が悪い重度のモルヒネ依存者による突然のモルヒネ中止は、まれに致命的となることがあります。モルヒネ離脱は、アルコール、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン離脱よりも危険性が低いと考えられています[55] [56] 。

モルヒネ中毒に伴う心理的依存は複雑で長期にわたります。モルヒネに対する身体的要求がなくなってからも、中毒者は通常、モルヒネ（または他の薬物）の使用について考えたり話したりし続け、モルヒネの影響を受けていない状態で日常生活を送ることに違和感や圧倒感を覚えます。モルヒネからの心理的離脱は通常、長く苦痛を伴うプロセスです。中毒者はしばしば、重度の抑うつ、不安、不眠、気分変動、物忘れ、自尊心の低下、混乱、妄想、その他の心理的問題を経験します。介入がなければ、症候群は自然と治まり、心理的依存を含む明らかな身体症状のほとんどは 7 〜 10 日以内に消失します。乱用につながった物理的環境や行動の動機がどちらも変わっていない場合、モルヒネ離脱後に再発する可能性が高くなります。モルヒネの中毒性と強化性質は、再発率を見れば明らかです。モルヒネ使用者は薬物使用者の中で最も再発率が高く、一部の医療専門家の推定では再発率は98%に達する。[57]

毒性

モルヒネの特性
モル質量[58]285.338 g/モル
酸性度（p Ka ）[58 ]
ステップ1: 8.2125℃で
ステップ2: 9.8520℃で
溶解度[58]20℃で0.15 g/L
融点[58]255℃
沸点[58]190℃で昇華

大量の過剰摂取は、直ちに医療処置を受けなければ、窒息や呼吸抑制による死に至る可能性があります。 [59]過剰摂取治療にはナロキソンの投与が含まれます。ナロキソンはモルヒネの作用を完全に打ち消しますが、オピオイド中毒者では即時の離脱症状を引き起こす可能性があります。モルヒネの作用持続時間はナロキソンよりも長いため、複数回の投与が必要になる場合があります。[60]

薬理学

薬力学

オピオイド受容体におけるモルヒネ
化合物親和性（K iツールチップ抑制定数）比率参照
モアツールチップ μ-オピオイド受容体ドールツールチップ δ-オピオイド受容体韓国語ツールチップ κ-オピオイド受容体モルドバ語:ドル語:韓国語
モルヒネ1.8 nM90 nM317 nM1:50:176[61]
(−)-モルヒネ1.24 nM145 nM23.4 nM1:117:19[62]
(+)-モルヒネ>10μM>100 μM>300 μMND[62]

等鎮痛用量[63] [64] [65]
化合物ルート用量
コデイン郵便局200mg
ヒドロコドン郵便局30mg
ヒドロモルフォン郵便局7.5mg
ヒドロモルフォンIV2mg
モルヒネ郵便局30mg
モルヒネIV10mg
オキシコドン郵便局20mg
オキシコドンIV20mg
オキシモルフォン郵便局10mg
オキシモルフォンIV1mg
ブプレノルフィンIV0.3mg

この化合物は長い歴史と鎮痛剤としての確立された使用により、他のすべてのオピオイドと比較されるベンチマークとなっている。[66]この化合物は主にμ-δオピオイド（Mu-Delta）受容体ヘテロマーと相互作用する。[67] [68] μ結合部位はヒトの脳内に離散的に分布しており、後部扁桃体、視床下部、視床、尾状核、被殻、および特定の皮質領域に高密度に存在する。また、脊髄のI層とII層（膠様質）内の一次求心性神経の終末軸索、および三叉神経の脊髄路核にも存在する。[69]

モルヒネはフェナントレン オピオイド受容 体作動薬であり 、その主な作用は中枢神経系のμオピオイド受容体（MOR）に結合し、これを活性化することである。MORにおけるその固有の活性は、検査されるアッセイと組織に大きく依存し、場合によっては完全作動薬となるが、他の場合には部分作動薬や拮抗薬となることもある。[70]臨床の場では、モルヒネは中枢神経系と消化管に主な薬理作用を発揮する。その主な治療効果は鎮痛と鎮静である。MORの活性化は、鎮痛、鎮静、多幸感、身体依存、呼吸抑制と関連している。モルヒネはκオピオイド受容体（KOR）とδオピオイド受容体（DOR）の作動薬でもある。 KORの活性化は、脊髄鎮痛、縮瞳（縮瞳）、および精神異常発現作用と関連している。DORも鎮痛作用に関与していると考えられている。[69] [検証失敗]モルヒネはσ受容体に結合しないが、(+)-ペンタゾシンなどのσ受容体作動薬はモルヒネ鎮痛を阻害し、σ受容体拮抗薬はモルヒネ鎮痛を増強することが示されている。[71]これは、モルヒネの作用におけるσ受容体の下流への関与を示唆している。

モルヒネの効果は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬で打ち消すことができます。モルヒネに対する耐性の発生は、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチンなどのNMDA受容体拮抗薬によって阻害される可能性があります。[72] [73]長期の疼痛治療において、化学的に異なるオピオイドとモルヒネを交互に使用すると、長期的には耐性の発生が遅くなります。特に、レボルファノール、ケトベミドン、ピリトラミド、メタドンとその誘導体など、モルヒネとの交差耐性が著しく不完全であることが知られている薬剤では遅くなります。これらの薬剤はすべてNMDA拮抗薬としての特性も持っています。モルヒネとの交差耐性が最も不完全な強オピオイドは、メタドン[74]またはデキストロモラミドであると考えられています。[要引用]

獣医用モルヒネ塩酸塩アンプル

鎮痛剤の創出

モルヒネは、前頭側延髄腹内側核の特定のニューロン群を活性化することで鎮痛効果を発揮します。このニューロン群は「モルヒネアンサンブル」と呼ばれます。[75]このアンサンブルには、脊髄に投射するグルタミン酸作動性ニューロン（RVM BDNFニューロン）が含まれます。これらのニューロンは脊髄の抑制性ニューロン（SC Galニューロン）に接続し、神経伝達物質GABAと神経ペプチドガラニンを放出します。SC Galニューロンの抑制は、モルヒネの鎮痛効果にとって非常に重要です。さらに、RVM BDNFニューロン内で産生される神経栄養因子BDNFは、モルヒネの作用に不可欠です。BDNFレベルの上昇は、低用量であってもモルヒネの鎮痛効果を高めます。[76] [75]

遺伝子発現

研究では、モルヒネがいくつかの遺伝子の発現を変化させることが示されています。モルヒネを1回注射すると、ミトコンドリア呼吸に関与するタンパク質と細胞骨格関連タンパク質という2つの主要な遺伝子群の発現が変化することが示されています。[77]

免疫系への影響

モルヒネは中枢神経系の細胞に発現する受容体に作用し、鎮痛効果をもたらすことが古くから知られています。1970年代から80年代にかけて、オピオイド中毒者は感染症（肺炎、結核、HIV/AIDSなど）のリスクが高まるという証拠が示され、科学者たちはモルヒネが免疫系にも影響を及ぼす可能性があると考えるようになりました。この可能性から、モルヒネの慢性使用が免疫系に及ぼす影響への関心が高まりました。[78]

モルヒネが免疫系に影響を及ぼす可能性があることを突き止めるための最初のステップは、中枢神経系の細胞に発現することが知られているオピオイド受容体が、免疫系の細胞にも発現していることを立証することだった。ある研究では、自然免疫系の一部である樹状細胞がオピオイド受容体を発現していることが示された。樹状細胞は、免疫系における情報伝達のツールであるサイトカインの産生を担っている。この同じ研究で、分化過程においてモルヒネを慢性的に投与された樹状細胞は、T細胞（獲得免疫系の別の細胞）の増殖、成長、分化を促進するサイトカインであるインターロイキン-12 （IL-12）の産生が増加し、B細胞免疫応答（B細胞は感染と戦うために抗体を産生する）を促進するサイトカインであるインターロイキン-10（IL-10）の産生が減少することが示された。[79]

このサイトカインの調節は、p38 MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）依存性経路を介して起こると思われます。通常、樹状細胞内のp38はTLR4（Toll様受容体4）を発現し、これはリガンドLPS（リポ多糖）を介して活性化されます。これにより、p38 MAPKがリン酸化されます。このリン酸化によりp38 MAPKが活性化され、IL-10とIL-12の産生が始まります。樹状細胞が分化の過程で慢性的にモルヒネに曝露され、その後LPSで処理されると、サイトカインの産生は変わります。モルヒネで処理されると、p38 MAPKはIL-10を産生せず、代わりにIL-12の産生を促進します。あるサイトカインの産生が他のサイトカインよりも優先的に増加する正確なメカニズムは分かっていません。おそらく、モルヒネがp38 MAPKのリン酸化を増加させると考えられます。 IL-10とIL-12の転写レベルの相互作用は、IL-10が産生されなくなった後にIL-12の産生をさらに増加させる可能性があります。このIL-12の産生増加は、T細胞免疫応答の増強を引き起こします。

モルヒネの免疫系への影響に関するさらなる研究では、モルヒネが好中球やその他のサイトカインの産生に影響を及ぼすことが示されています。サイトカインは即時の免疫反応（炎症）の一部として産生されるため、痛みにも影響を及ぼす可能性があることが示唆されています。このように、サイトカインは鎮痛剤開発の論理的なターゲットである可能性があります。最近、ある研究では、動物モデル（後肢切開）を使用して、モルヒネ投与による急性免疫反応への影響を観察しました。後肢切開後、痛覚閾値とサイトカイン産生を計測しました。通常、創傷部位とその周辺のサイトカイン産生は、感染と戦い、治癒をコントロールするために（そしておそらくは疼痛をコントロールするためにも）増加しますが、切開前のモルヒネ投与（0.1 mg/kg～10.0 mg/kg）は、創傷周辺のサイトカイン数を用量依存的に減少させました。著者らは、傷害後の急性期にモルヒネを投与すると感染に対する抵抗力が低下し、創傷治癒が阻害される可能性があると示唆している。[80]

薬物動態学

吸収と代謝

モルヒネは、経口、舌下、頬側、直腸、皮下、鼻腔内、静脈内、髄腔内または硬膜外に投与でき、ネブライザーで吸入することもできる。娯楽目的の薬物としては吸入が一般的になりつつある（「ドラゴンを追いかけて」）が、医療目的では静脈内（IV）注射が最も一般的な投与方法である。モルヒネは広範な初回通過代謝を受ける（大部分が肝臓で分解される）ため、経口摂取した場合、投与量の40%から50%のみが中枢神経系に到達する。皮下（SC）、筋肉内（IM）、およびIV注射後の血漿中濃度はすべて同程度である。IMまたはSC注射後、モルヒネ血漿中濃度は約20分でピークに達し、経口投与後は約30分でピークに達する。[81]モルヒネは主に肝臓で代謝され、投与量の約87%が投与後72時間以内に尿中に排泄される。モルヒネは主に、第II相代謝酵素UDP-グルクロン酸転移酵素-2B7 （UGT2B7）によるグルクロン酸抱合を経て、モルヒネ-3-グルクロン酸抱合体（M3G）とモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（M6G）に代謝される[82]。モルヒネの約60%がM3Gに、6%～10%がM6Gに変換される。[83]代謝は肝臓で起こるだけでなく、脳や腎臓でも起こる可能性がある。M3Gはオピオイド受容体に結合せず、鎮痛効果はない。M6Gはμ受容体に結合し、ヒトにおいてモルヒネの半分の強さの鎮痛作用を持つ。[83]モルヒネは、少量のノルモルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォンに代謝されることもあります。代謝率は、性別、年齢、食事、遺伝的構成、病状（もしあれば）、および他の薬剤の使用によって決まります。モルヒネの半減期は約120分ですが、男女間で若干の差がある場合があります。モルヒネは脂肪に蓄積されるため、死後も検出される可能性があります。モルヒネは血液脳関門を通過できますが、脂溶性の低さ、タンパク質結合、グルクロン酸との急速な抱合、そしてイオン化のため、容易に通過できません。モルヒネから誘導されるヘロインは、血液脳関門をより容易に通過するため、より強力です。[84]

徐放性

経口投与モルヒネには、効果がより長く持続する徐放性製剤があり、1日1回投与することができます。このモルヒネ製剤の商品名には、アビンザ[85]、カディアン[85]、MSコンチン[85]、ドルコンチン[85]、デポデュア[86]などがあります。持続性疼痛の場合、 24時間ごとに1回（カディアン） [87]または2回（MSコンチン）[87]投与する徐放性モルヒネの鎮痛効果は、即放性（または「通常」）モルヒネの複数回投与とほぼ同じです。 [88]突発性疼痛の場合、必要に応じて、即放性モルヒネの「レスキュー投与」と併用して徐放性モルヒネを投与することができます。レスキュー投与は通常、24時間徐放性モルヒネ投与量の5%から15%です。[88]

体液中の検出

モルヒネとその主要代謝物であるモルヒネ-3-グルクロン酸抱合体およびモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体は、免疫測定法を用いて血液、血漿、毛髪、尿中で検出できます。クロマトグラフィーは、これらの物質を個別に検査するために使用できます。一部の検査手順では、免疫測定法の前に代謝産物をモルヒネに加水分解するため、別々に発表された結果のモルヒネ濃度を比較する際には、この点を考慮する必要があります。モルヒネは、固相抽出（SPE）によって全血サンプルから分離し、液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）を用いて検出することもできます。

コデインやケシの実を含む食品を摂取すると偽陽性反応が出る可能性がある。[89]

1999年のレビューでは、比較的低用量のヘロイン（すぐにモルヒネに代謝される）は、使用後1～1.5日間は標準的な尿検査で検出可能であると推定されました。[90] 2009年のレビューでは、分析対象がモルヒネで検出限界が1  ng/mlの場合、20  mgのモルヒネ静脈内投与は12～24時間検出可能であると判定されました。検出限界が0.6  ng/mlの場合も同様の結果でした。[91]

キラリティーと生物活性

モルヒネは5つの立体中心を持つ五環式3°アミン（アルカロイド）であり、32種類の立体異性体が存在する。しかし、期待される鎮痛作用は天然物、すなわち(-)-エナンチオマー（ 5R,6S,9R,13S,14R）にのみ認められる。 [92] [93]

自然発生

切り込みを入れたばかりの種子鞘から滲み出るラテックス

モルヒネは、ケシ（Papaver somniferum ）の未熟な種子鞘に浅く切り込みを入れて抽出した乾燥した乳液であるアヘン剤に最も多く含まれるアヘン剤である。モルヒネは通常、アヘンの乾燥重量の8～14%を占める。[94]ケシのPrzemko品種とNorman品種は、オキシコドンやエトルフィンのような半合成および合成オピオイドの製造に使用されるテバインとオリパビンという2つのアルカロイドの生産に使用されている。P . bracteatumにはモルヒネやコデインなどの麻薬性フェナントレン型アルカロイドは含まれていない。むしろ、この種はテバインの供給源である。[95]他のケシ目およびケシ科の植物、およびホップやクワの一部の種におけるモルヒネの存在は確認されていない。モルヒネは、この植物のライフサイクルの初期段階で最も多く生成されます。抽出に最適な時期を過ぎると、植物体内の様々な過程においてコデイン、テバインが生成され、場合によってはごく微量のヒドロモルフォン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロコデイン、テトラヒドロテバイン、ヒドロコドンが生成されます（これらの化合物は、テバインとオリパビンから合成されます）。

哺乳類の脳内では、モルヒネは微量の定常濃度で検出されます。[15]人体でもエンドルフィンが生成されます。エンドルフィンは化学的に関連する内因性オピオイド ペプチドで、神経ペプチドとして機能し、モルヒネと同様の作用を持ちます。[96]

ヒトの生合成

モルヒネはヒトの体内に内因性オピオイドとして存在する。白血球を含む様々なヒト細胞がモルヒネを合成・放出する能力を有する。[15] [97] [98]ヒトにおけるモルヒネの主な生合成経路は以下の通りである[15]

ヒトにおけるモルヒネの生合成
ヒトにおけるモルヒネの生合成
L-チロシン→パラチラミンまたはL-ドーパ→ドーパミン
L-チロシン → L-ドーパ → 3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（DOPAL）
ドーパミン + DOPAL → ( S )-ノルラウダノソリン→→→ ( S )-レチクリン→ 1,2-デヒドロレチクリニウム → ( R )-レチクリン →サルタリジン→サルタリジノール→ テバイン → ネオピノン →コデイン→ コデイン → モルヒネ

中間体である( S )-ノルラウダノソリン（テトラヒドロパパベロリンとしても知られる）は、DOPALとドーパミンの付加によって合成される。[15] シトクロムP450アイソザイムであるCYP2D6は、生合成経路の2つの段階に関与し、チラミンからドーパミンの生合成とコデインからモルヒネの生合成の両方を触媒する。[15] [99]

パーキンソン病の治療のためにL-DOPAを服用している人では、尿中の内因性コデインとモルヒネの濃度が著しく上昇することが分かっています。[15]

アヘンケシの生合成

アヘンケシにおけるモルヒネの生合成

アヘン用ケシにおけるモルヒネの生合成は、2つのチロシン誘導体、ドーパミンと4-ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドから始まる。これらの前駆体の縮合により、主要な中間体であるヒゲナミン（ノルコクラウリン）が得られる。[100]続いて4つの酵素の作用によりテトラヒドロイソキノリンのレチクリンが得られ、これがサルタリジン、テバイン、オリパビンに変換される。この過程に関与する酵素は、サルタリジン合成酵素、サルタリジン：NADPH 7-酸化還元酵素、コデイノン還元酵素である。[101]研究者らは、遺伝子組み換え 酵母でモルヒネを生成する生合成経路を再現しようと試みている。[102] 2015年6月、糖からS-レチクリンを生成し、R-レチクリンをモルヒネに変換することに成功したが、中間体反応は行えなかった。[103] 2015年8月には、酵母でテバインとヒドロコドンを初めて完全に合成したという報告があったが、商業利用に適したものになるには、このプロセスの生産性を10万倍にする必要がある。[104] [105]

化学

モルヒネ構造の要素は、モルフィナンファミリー（レボルファノール、デキストロメトルファンなど）や、モルヒネのような性質を持つ複数のメンバーを含む他のグループなどの完全に合成された薬物を作成するために使用されました。[引用が必要]モルヒネと前述の合成物質の改変により、催吐剤、興奮剤、鎮咳剤、抗コリン剤、筋弛緩剤、局所麻酔剤、全身麻酔剤など、他の用途を持つ非麻薬も生まれました。[引用が必要]モルヒネ由来の作動薬-拮抗薬も開発されています。[引用が必要]

構造の説明

モルヒネの化学構造。ベンジルイソキノリン骨格は緑色で示されている。
モルヒネの構造。標準的な環の文字と炭素番号の表記法を示している[要出典]
同じ構造だが、3次元の視点で

モルヒネは、2つの追加の環を持つベンジルイソキノリンアルカロイドです。 [106]オーバーン大学ハリソン薬学部医薬品発見開発学科（旧薬学科学科）のジャック・デルイターは、2000年秋に同学科で開講された「薬物作用の原理2」の講義ノートで次のように述べています。「モルヒネ分子の検査により、その薬理学的プロファイルにとって重要な以下の構造的特徴が明らかになりました...

  1. ベンゼン環（A）、2つの部分不飽和シクロヘキサン環（BおよびC）、ピペリジン環（D）、およびテトラヒドロフラン環（E）からなる剛直な五環式構造。環A、B、Cはフェナントレン環系である。この環系は配座の柔軟性がほとんどない。
  2. 2つのヒドロキシル官能基：C3-フェノール性[ヒドロキシル基]（p K a 9.9）およびC6-アリル性[ヒドロキシル基]、
  3. E4とE5の間のエーテル結合、
  4. C7とC8の間の不飽和、
  5. 17位に塩基性の[第三級]アミン官能基があり、[そして]
  6. [5つの]キラリティー中心（C5、C6、C9、C13、C14）は、モルヒネが鎮痛作用の高度な立体選択性を示す。」[107] [より良い情報源が必要] [更新が必要]

モルヒネとその誘導体のほとんどは光学異性を示さないが、モルフィナン系列（レボルファノール、デキストロルファン、ラセミ体の親化学物質ラセモルファン）のようないくつかのより遠い類縁体は光学異性を示さず[108]、上述のように生体内での立体選択性は重要な問題である。[要出典]

用途と派生品

合法的に生産されるモルヒネのほとんどは、メチル化によってコデインを製造するために使用されます。[109]また、モルヒネはヘロイン（3,6-ジアセチルモルヒネ）、ヒドロモルフォン（ジヒドロモルフィノン）、オキシモルフォン（14-ヒドロキシジヒドロモルフィノン）など、多くの薬物の前駆体でもあります。 [110]モルヒネとコデインサブグループの両方の半合成オピオイドのほとんどは、以下の1つ以上の修飾によって生成されます。[引用が必要]

  • モルヒネ炭素骨格の 1 番目または 2 番目の位置をハロゲン化またはその他の修飾する。
  • モルヒネをコデインにするメチル基は、除去したり、追加したり、エチルなどの他の官能基と置き換えて、モルヒネ由来の薬物のコデイン類似体を作ることができ、その逆も可能です。モルヒネベースの薬物のコデイン類似体は、コデインとモルヒネ、ヒドロコドンとヒドロモルフォン、オキシコドンとオキシモルフォン、ニココデインとニコモルフィン、ジヒドロコデインとジヒドロモルフィンなどのように、より強い薬物の前駆体として機能することがよくあります。
  • 7 位と 8 位の間の結合を飽和、開環、またはその他の方法で変化させ、またこれらの位置に官能基を追加、除去、または変更する。7–8 結合を飽和、還元、除去、またはその他の方法で変化させ、14 位に官能基を付加するとヒドロモルフィノールが得られる。ヒドロキシル基をカルボニルに酸化し、7–8 結合を二重結合から単結合に変化させると、コデインがオキシコドンに変化する。
  • 3位または6位への官能基の付加、除去、または修飾（ジヒドロコデインおよび関連化合物、ヒドロコドン、ニコモルヒネ）。メチル官能基を3位から6位に移動すると、コデインはヘテロコデインになり、その強さは72倍、したがってモルヒネの6倍になる。
  • 14位への官能基の付加またはその他の修飾（オキシモルフォン、オキシコドン、ナロキソン）
  • モルヒネ骨格の2位、4位、5位、または17位における修飾。通常は、モルヒネ骨格の他の部位における変化と併せて行われる。これは、触媒還元、水素化、酸化などによって製造される薬物でよく行われ、モルヒネやコデインの強力な誘導体が生成される。

多くのモルヒネ誘導体は、テバインまたはコデインを出発物質として使用して製造することもできます。[引用が必要]モルヒネのNメチル基をNフェニルエチル基に置換すると、オピオイド作動薬としての効力がモルヒネの 18 倍強力な製品になります。[引用が必要]この変更と 6-ヒドロキシルを6-メチレン基に置換することを組み合わせると、モルヒネの約 1,443 倍強力な化合物が生成されます。これは、いくつかの基準で、エトルフィン(M99、イモビロン精神安定剤のダーツ)などのベントレー化合物よりも強力です。 [引用が必要]モルヒネと密接に関連しているオピオイドには、モルヒネ- Nオキシド (ジェノモルヒネ) がありますが、これは現在では一般的に使用されていない医薬品です。[引用が必要]また、アヘンに含まれるアルカロイドの擬似モルヒネは、モルヒネの分解産物として形成されます。[要引用]

この分子の広範な研究と使用の結果、19 世紀最後の四半期以降、250 種類を超えるモルヒネ誘導体 (コデインと関連薬物も含む) が開発されました。[引用が必要]これらの薬物の鎮痛力は、コデインの 25% (またはモルヒネの 2% 強) からモルヒネの数千倍の強さまでの範囲で、ナロキソン(ナルカン)、ナルトレキソン(トレキサン)、ジプレノルフィン(M5050、イモビロン ダーツの拮抗剤)、ナロルフィン(ナリン) などの強力なオピオイド拮抗薬もあります。[引用が必要]一部のオピオイドアゴニスト拮抗薬、部分アゴニスト、逆アゴニストもモルヒネから派生しています。[要出典]半合成モルヒネ誘導体の受容体活性化プロファイルは多岐にわたり、アポモルヒネのように麻薬効果を持たないものもある。[要出典]

モルヒネの化学塩

モルヒネとその水和物はどちらも水に溶けにくい。[111]このため、製薬会社はモルヒネの硫酸塩と塩酸塩を製造しており、どちらも親分子の300倍以上水溶性が高い。 [要説明] [要出典]飽和モルヒネ水和物溶液のpHは8.5であるのに対し、塩は酸性である。[要出典]これらは強酸と弱塩基から生成されるため、両方とも約pH = 5である。[要説明] [要出典]その結果、モルヒネ塩は少量のNaOHと混合され、注射に適したものにされる。[要出典]

モルヒネには多くの塩が使われており、現在臨床で最も一般的なのは塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩である。[引用が必要]メトブロミド、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、塩化物、重酒石酸塩、その他以下に示すものもそれほど一般的ではない。[引用が必要]モルヒネ二酢酸塩（ヘロイン）は塩ではなく、むしろさらなる誘導体である。 [引用が必要]上記を参照。[112]

ケシに含まれるアルカロイドの主要形態は、モルヒネメコン酸塩で、モルヒネペクチン酸塩、硝酸塩、硫酸塩なども同様である。[引用が必要]コデイン、ジヒドロコデインおよび他の（特に古い）アヘン剤と同様に、モルヒネは一部の供給者によってサリチル酸塩として使用されており、簡単に調合できるため、オピオイドとNSAIDの両方の治療効果が得られる。 [引用が必要]モルヒネの複数のバルビツール酸塩も過去に使用されており、モルヒネ吉草酸塩も使用されていた（この酸の塩はバレリアンの有効成分である）。[引用が必要] モルフェン酸カルシウムは、モルヒネ製造のさまざまなラテックス法およびケシの茎法における中間体であり、よりまれにモルフェン酸ナトリウムがその代わりを務める。[要出典]ケシ茶には、調製方法に応じて、アスコルビン酸モルヒネやタンニン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、吉草酸塩などの他の塩が含まれることがあります。[要出典] [113]

米国麻薬取締局が報告目的でリストアップしている塩は、他のいくつかの塩に加えて以下の通りである。[引用が必要]

生産

合法的なラテックス由来のアヘンからのアルカロイドの第一世代生産

アヘンケシでは、アルカロイドはメコン酸に結合している。この方法は、粉砕した植物から希硫酸で抽出する方法である。希硫酸はメコン酸より強い酸であるが、アルカロイド分子と反応するほど強くはない。抽出は複数の段階で行われる（粉砕した植物1回分を少なくとも6回から10回抽出するため、実質的にすべてのアルカロイドが溶液に入る）。最後の抽出段階で得られた溶液から、水酸化アンモニウムまたは炭酸ナトリウムによってアルカロイドを沈殿させる。最後の段階は、モルヒネを他のアヘンアルカロイドから精製および分離することである。いくぶん似たグレゴリー法は第二次世界大戦中にイギリスで開発された。これは、ほとんどの場合根と葉を除く植物全体を普通の水または弱酸性の水で煮込むことから始まり、次にアルカロイドの濃縮、抽出、精製の段階に進む。[要出典]「ケシの茎」（乾燥した鞘や茎）を加工する他の方法としては、蒸気、1 種類以上のアルコール、またはその他の有機溶剤を使用する方法があります。

ヨーロッパ大陸とイギリス連邦ではケシの茎を用いた方法が主流で、インドではラテックス法が最も一般的に用いられています。ラテックス法では、2枚刃から5枚刃のナイフと、この目的のために特別に開発されたガードを用いて、未熟な莢を縦または横に、数分の1ミリメートルの深さまで切り込みを入れます。莢には最大5回まで切り込みを入れます。中国ではかつて、ケシの莢を切り落とし、太い針を刺して24～48時間後に乾燥したラテックスを採取するという、別の方法も用いられていました。[要出典]

インドでは、認可を受けたケシ農家が収穫したアヘンは、政府の加工センターで均一な水分含有量になるまで脱水処理され、製薬会社に販売されます。製薬会社は、ケシの茎が付いた成熟した乾燥した種子鞘（ポピーストロー）を収穫・加工することでモルヒネを抽出します。トルコでは水抽出法が、タスマニアでは溶媒抽出法が用いられています。[114]

アヘン用ケシには少なくとも50種類のアルカロイドが含まれていますが、そのほとんどは低濃度です。モルヒネは原料アヘンの主要アルカロイドであり、乾燥重量でアヘン全体の約8～19%を占めています（栽培条件によって異なります）。[84]現在、特別に開発されたケシの品種の中には、重量比で最大26%のモルヒネを含むアヘンを生産しているものもあります。[引用が必要]粉砕した乾燥したケシの茎のモルヒネ含有量を決定する大まかな経験則は、ラテックス法で菌株または作物に予想される割合を 8 または経験的に決定された係数 (多くの場合 5 ～ 15 の範囲) で割ることです。[引用が必要]タスマニアで開発されたP. somniferumの Norman 菌株は、最低 0.04% のモルヒネを生成しますが、テバインとオリパビンの量ははるかに多く、これらは半合成オピオイドのほか、覚醒剤、催吐剤、オピオイド拮抗薬、抗コリン剤、平滑筋剤などの他の薬物の合成に使用できます。[引用が必要]

1950年代から1960年代にかけて、ハンガリーはヨーロッパの医療用モルヒネ生産量の約60%を供給していました。現在でもハンガリーではケシ栽培は合法ですが、法律により2エーカー（8,100平方メートル）までに制限されています。また、フラワーアレンジメントに使用するために乾燥ケシを花屋で販売することも合法です。

1973年、米国国立衛生研究所のチームがコールタールを出発物質としてモルヒネ、コデイン、テバインの全合成法を開発したと発表されました。コデイン・ヒドロコドン系鎮咳薬（いずれもモルヒネから1段階または複数段階で合成可能、またコデインやテバインからも合成可能）の不足が、この研究の当初の目的でした。

世界中で医薬品として生産されるモルヒネのほとんどはコデインに変換されます。これは、生のアヘンとケシの茎の両方におけるコデインの濃度がモルヒネの濃度よりもはるかに低いためです。ほとんどの国では、コデインの使用量（最終製品および前駆体の両方）は、重量ベースでモルヒネの使用量と同等かそれ以上です。

化学合成

1952年にマーシャル・D・ゲイツ・ジュニアによって考案された最初のモルヒネ全合成は、現在でも広く用いられている全合成の例として挙げられます。[115]他にもいくつかの合成が報告されており、特にライス、[116]エバンス、 [117]フックス、 [ 118 ]パーカー、 [ 119]オーバーマン、[120]ミュルツァー＝トラウナー、[121]ホワイト、[122]テイバー、[123] トロスト、[124 ]フクヤマ、[125]ギヨー、[126]ストークの研究グループによって報告されています。[127]この多環式構造の立体化学的複雑さとそれに伴う合成上の困難さのため、マイケル・フリーマントルは、化学合成がケシからモルヒネを製造するコストと競合できるほど費用対効果の高いものになることは「極めてありそうにない」との見解を示しています。[128]

GMO合成

研究

テバインは遺伝子組み換え 大腸菌によって生産されている。[129]

他のオピオイドの前駆物質

医薬品

モルヒネは、ジヒドロモルヒネ、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドンなどのいくつかのオピオイドや、半合成誘導体の大きなファミリーを持つコデインの製造における前駆体である。 [130]

違法

違法モルヒネは、稀ではあるが、市販の咳止め薬や鎮痛剤に含まれるコデインから生成される。[要出典]もう一つの違法な供給源は、徐放性モルヒネ製品から抽出されたモルヒネである。[131]モルヒネ、ジヒドロモルヒネ、ヒドロコドンは、化学反応を利用してヘロインや他のオピオイド（ジアセチルジヒドロモルヒネ（パララウジン）やテバコンなど）に変換される。[要出典]その他の密造転用、すなわちモルヒネをヒドロモルフォン系のケトン体やジヒドロモルヒネ（パラモルファン）、デソモルヒネ（ペルモニド）、メトポンなど他の誘導体に転用したり、コデインをヒドロコドン（ジコジド）、ジヒドロコデイン（パラコディン）などに変換するには、より高度な専門知識と、入手が困難な種類や量の化学物質や装置が必要となるため、違法に使用されることは稀である（ただし、記録されている事例はある）。[要出典]

歴史

フリードリヒ・ゼルチュルナー

モルヒネに関する最も古い記録は紀元前3世紀のテオプラストスに遡りますが、モルヒネに関する可能性のある記録は紀元前2100年まで遡り、アヘン剤を含む医薬品の処方箋のリストを記録したシュメールの粘土板にも見られます。[132]

アヘンを原料とする万能薬はビザンチン時代の錬金術師が用いたとされていますが、その具体的な製法はオスマン帝国によるコンスタンティノープル（イスタンブール）征服の際に失われました。[133] 1522年頃、パラケルススはアヘンを原料とする万能薬について言及しており、ラテン語の「賞賛する」を意味するlaudāreにちなんでアヘンチンキ（アヘンチンキ）と名付けました。彼はこれを強力な鎮痛剤として記述しましたが、少量の使用を推奨しました。この処方は現代のアヘンチンキとは大きく異なります。[134]

モルヒネは、1804年12月、パーダーボルンでドイツの薬剤師フリードリヒ・ゼルチュルナーにより、ケシから抽出された最初の活性アルカロイドとして発見されました。[16] [18] [135] 1817年、ゼルチュルナーは、自分自身、3人の少年、3匹の犬、1匹のネズミにモルヒネを投与した実験について報告しました。4人とも瀕死の状態でした。[136]ゼルチュルナーは、この物質が睡眠を引き起こす傾向があることから、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんで、モルヒネと名付けました。 [19] [137]ゼルチュルナーのモルヒネはアヘンの6倍の効力がありました。彼は、薬物の投与量が少なくて済むため、依存性が低いだろうという仮説を立てました。しかし、セルチュルナーは薬物に依存するようになり、「私がモルヒウムと呼ぶこの新しい物質の恐ろしい影響に注目を集め、災難を回避することが私の義務だと考えている」と警告した。[138]

この薬物は、1817年にセルチュルナー社によって鎮痛剤として、またアヘンやアルコール中毒の治療薬として初めて一般向けに販売されました。毒物として初めて使用されたのは、1822年にフランスのエドム・カスタンが患者殺害で有罪判決を受けた時でした。[139] 1827年、ドイツのダルムシュタットで、後に製薬会社メルクとなる薬局によって商業生産が開始され、モルヒネの販売が初期の成長の大きな部分を占めました。[140] [141] 1850年代、アレクサンダー・ウッドは実験として妻レベッカにモルヒネを注射したと報告しています。この注射により呼吸抑制で死亡したという伝説がありますが、 [136]レベッカは夫より10年長生きしました。[142]

後に、モルヒネはアルコールやアヘンよりも中毒性が高いことが判明し、南北戦争中に広く使用された結果、40万人以上[143]が「兵士病」と呼ばれるモルヒネ中毒にかかったとされています[144] 。この説は論争の的となっており、そのような病気は実際には作り話であるという意見もあります。「兵士病」という用語が初めて文書に使用されたのは1915年のことです[145] [146]。

ジアセチルモルヒネ（通称ヘロイン）は1874年にモルヒネから合成され、 1898年にバイエル社によって市場に投入されました。ヘロインは、重量当たりの効力がモルヒネの約1.5～2倍です。ジアセチルモルヒネは脂溶性が高いため、モルヒネよりも早く血液脳関門を通過し、結果として依存性の強化要素を高めます。[147]ある研究では、様々な主観的および客観的な尺度を用いて、中毒後患者に静脈内投与されたヘロインとモルヒネの相対的な効力は、硫酸モルヒネ1.80～2.66mgに対して塩酸ジアモルヒネ（ヘロイン）1mgであると推定されました。[47]

モルヒネ中毒治療薬の広告、1900年頃[148]
すぐに使用できるよう、針が一体となったモルヒネのアンプル。「シレット」とも呼ばれる。第二次世界大戦時。陸軍医療博物館に展示されている。

モルヒネは、1914年のハリソン麻薬税法により米国で規制薬物となり、米国では処方箋なしの所持は刑事犯罪となる。ヘロインが合成され使用されるようになるまで、モルヒネは世界で最も乱用される麻薬性鎮痛剤だった。一般に、ジヒドロモルヒネ（ 1900年頃）、ジヒドロモルフィノン系のオピオイド（1920年代）、オキシコドン（1916年）などの薬物が合成されるまでは、アヘン、モルヒネ、ヘロインと同じ効力を持つ薬物は存在せず、合成薬物が登場するまでにはさらに数年かかる（ペチジンは1937年にドイツで発明された）。半合成薬物の中のオピオイドアゴニストは、ジヒドロコデイン（パラコジン）、エチルモルヒネ（ジオニン）、ベンジルモルヒネ（ペロニン）などのコデインの類似体や誘導体であった。今日でも、ヘロインが不足している状況では、他の条件が同じであれば、モルヒネはヘロイン中毒者に最も求められる処方麻薬です。地域の状況や使用者の嗜好によっては、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、高用量オキシコドン、メタドン、そして1970年代のオーストラリアのような特定の状況ではデキストロモラミドが、そのリストのトップに挙げられることがあります。ヘロイン中毒者の間で最も多く使用されている一時的な薬物はおそらくコデインであり、ジヒドロコデイン、ポピーサヤやポピーシードティーなどのケシの実誘導体、プロポキシフェン、トラマドールもかなり使用されています。

モルヒネの構造式は、1925年にロバート・ロビンソンによって決定されました。[149]コールタールや石油蒸留物などの出発物質からモルヒネを全合成する少なくとも3つの方法が特許を取得しており、最初の方法は1952年にロチェスター大学のマーシャル・D・ゲイツ・ジュニアによって発表されました。[150]それでも、モルヒネの大部分は、ケシの未熟な鞘に刻み目を入れてラテックスを採取する伝統的な方法、またはケシの茎と鞘を乾燥させたケシの茎から抽出されます。最も普及している方法は、1925年にハンガリーで発明され、1930年にハンガリーの薬理学者ヤノシュ・カバイによって発表されました。[151]

2003年、人体内に自然に存在する内因性モルヒネが発見されました。この現象については30年にわたり憶測が飛び交いました。モルヒネにのみ反応する受容体、すなわちヒト組織中のμ3オピオイド受容体の存在が示唆されたためです。 [152]癌性神経芽腫細胞に反応して形成されるヒト細胞には、微量の内因性モルヒネが含まれていることが発見されています。[98]

社会と文化

非医療用

さまざまなモルヒネ錠剤の例

オピオイドを含む麻薬によってもたらされる多幸感、苦痛の包括的な緩和、ひいてはあらゆる苦痛の緩和、社交性と共感の促進、「ボディハイ」、そして抗不安作用は、痛みを感じない状態で長期間にわたり高用量を服用することを引き起こし、使用者に薬物への渇望感を与える可能性があります。[157]オピオイド系薬物全体の原型であるモルヒネは、その乱用につながる可能性のある特性を持っています。モルヒネ依存症は、現在の依存症の認識のモデルとなっています。[医学的出典が必要]

動物およびヒトの研究および臨床経験は、モルヒネが最も陶酔感を与える薬物として知られているものの 1 つであり、研究によれば、静脈内投与以外ではヘロインとモルヒネを区別できないという主張を裏付けています。これは、ヘロインがモルヒネを全身に送達するための前駆ドラッグであるためです。モルヒネ分子の化学変化により、ジヒドロモルヒネ、ヒドロモルフォン (ジラウディッド、ハイダル)、オキシモルフォン (ヌモルファン、オパナ) などの他の陶酔物質、および後者 3 つのメチル化等価物であるそれぞれジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドンが生成されます。ヘロインに加えて、ジプロパノイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ、ニコモルヒネなどの 3,6 モルヒネジエステル カテゴリーの他のメンバー、およびデソモルヒネ、ヒドロモルフィノールなどのその他の類似の半合成オピオイドがあり、世界の多くの国で臨床的に使用されていますが、まれに違法に製造されることもあります。[医学的引用が必要]

一般的に、モルヒネの非医療的使用には、処方量を超えて服用したり、医師の監督下で服用しない、経口剤を注射する、アルコールやコカインなどの未承認の増強剤と混合する、錠剤を噛んだり粉末にして鼻から吸ったり注射剤を調製したりすることで徐放性作用を無効にするといった方法があります。後者の方法は、従来のアヘンの喫煙と同様に時間と手間がかかります。このことに加え、肝臓が初回の吸収で薬物の大部分を分解してしまうという事実が、密売人の需要面に影響を与えます。顧客の中には注射針を使用しない人もおり、経口摂取に不満を抱いている可能性があります。モルヒネはオキシコドンと同等かそれ以上に転用が難しい場合が多いため、いかなる形態のモルヒネも路上では一般的ではありませんが、モルヒネ注射液のアンプルやバイアル、純粋なモルヒネ粉末、可溶性の多目的錠剤は入手可能な場所では人気があります。[医学的引用が必要]

モルヒネはペースト状でヘロインの製造に用いられ、そのまま喫煙したり、可溶性塩に変えて注射したりすることができます。コンポット（ポーランドのヘロイン）法やブラックタール法の最終段階から2番目の生成物も同様です。ケシの葉やアヘンからも、ケシ茶のような純度から医薬品グレードに近いモルヒネまで、様々な純度のモルヒネを単独で、あるいは50種類以上の他のアルカロイドと組み合わせることで得ることができます。モルヒネは、アヘンおよびそのあらゆる形態、誘導体、類似体の有効麻薬成分でもあり、ヘロインの分解生成物として生成され、不完全なアセチル化の結果として複数の違法ヘロインのバッチに含まれています。[医学的引用が必要]

名前

モルヒネは世界各地で複数の異なるブランド名で販売されています。 [2]イギリス英語では以前はモルフィアと呼ばれていました。[158]

モルヒネの非公式な名前には、キューブジュース、ドープ、ドリーマー、エムゼル、ファーストライン、ゴッズドラッグ、ハードスタッフ、ホーカス、ハウズ、リディア、リディック、M、ミスエマ、ミスターブルー、モンキー、モーフ、モーフ、モーフィード、モーフィー、モルフォ、マザー、MS、ミスエマ、マッド、ニュージャックスウィング（ヘロインと混ぜた場合）、シスター、タブ、アンキー、アンキーホワイト、スタッフなどがあります。[159]

MSコンチン錠はミスティーズ錠、100mg徐放錠はグレイズ錠やブロックバスター錠として知られています。「スピードボール」は、モルヒネをオピオイド成分として用い、コカイン、アンフェタミン、メチルフェニデート、または類似の薬物と併用することができます。「ブルーベルベット」は、モルヒネと抗ヒスタミン薬トリペレナミン（ピラベンザミン、PBZ、ペラミン）を注射で配合したものです。

発展途上国におけるアクセス

モルヒネは安価ですが、貧しい国の人々はしばしば入手できません。国際麻薬統制委員会（INABC）の2005年の推計によると、6カ国（オーストラリア、カナダ、フランス、ドイツ、イギリス、アメリカ）が世界のモルヒネの79%を消費しています。世界の人口の80%を占める比較的貧しい国々は、世界のモルヒネ供給量のわずか6%しか消費していません。[160]モルヒネをほとんど輸入していない国もあれば、死にゆく際の激しい痛みを和らげるためにモルヒネがほとんど入手できない国もあります。[ 161 ]

疼痛管理の専門家は、モルヒネの流通不足の原因は、薬物の依存性や乱用に対する不当な懸念にあると考えている。モルヒネには明らかに依存性があるものの、西洋の医師たちは、モルヒネを使用し、治療が終わったら患者から徐々に離脱していくことに価値があると考えている。[162] [信頼できない医学的情報源？ ]

獣医学的用途

モルヒネは、その低価格と多様な投与経路から、小動物獣医学において周術期鎮痛剤として広く使用されています。19世紀後半から猫と犬に使用されてきました。モルヒネは犬、猫、馬に使用できます。馬では、消化管イレウスや神経系への影響が懸念されるため、使用頻度は低いです。硬膜外投与による0.1～0.2mg/kgといった低用量では、これらの副作用は発生しません。オピオイドは一般的に、使用に関する規制があるため、家畜には使用されません。モルヒネは、豚、牛、山羊、ラマの手術にも使用できます。[163]

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ウィキメディア・コモンズには、モルヒネに関連するメディアがあります。
  • 「モルヒネ注射」。MedlinePlus 。
  • 「モルヒネ直腸投与」MedlinePlus。
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