α-メチルドーパミン

α-メチルドーパミン
臨床データ
その他の名前α-Me-DA; 3,4-ジヒドロキシアンフェタミン; 3,4-DHA; HHA; 3,4-ジヒドロキシ-α-メチルフェネチルアミン; 3,4-ジヒドロキシ-α-メチル-β-フェニルエチルアミン; メチルドーパミン; カテコランフェタミン
ATCコード
  • なし
識別子
  • 4-(2-アミノプロピル)ベンゼン-1,2-ジオール
CAS番号
PubChem CID
ケムスパイダー
ユニイ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 9 H 13 N O 2
モル質量167.208  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • Oc1ccc(cc1O)CC(N)C
  • InChI=1S/C9H13NO2/c1-6(10)4-7-2-3-8(11)9(12)5-7/h2-3,5-6,11-12H,4,10H2,1H3 チェックはい
  • キー:KSRGADMGIRTXAF-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

α-メチルドーパミン（α-Me-DA）は、3,4-ジヒドロキシアンフェタミン（3,4-DHAまたはHHA）あるいはカテコールアンフェタミンとしても知られ、カテコールアミンおよびアンフェタミン系の研究用化学物質です。モノアミン放出剤[ 1 ]であり、MDMAおよびMDAの代謝物でもあります[ 2 ]。α-メチルドーパミンのビスグルタチオニル代謝物は、脳室に直接注入すると軽度の神経毒性を示します[ 2 ]。

MDMA誘発性セロトニン神経毒性における役割

α-メチルドーパミンへの関心は、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）および3,4-メチレンジオキシ-N-メチルアンフェタミン（MDMA）自体がセロトニン神経毒性の原因ではない可能性があるという事実にある。これは、脳室内注射が神経毒性を引き起こさないと考えられるためである。多くの研究は、興奮毒性または酸化ストレスが可能性のあるメカニズムであると示唆しており、これらはMDMA自体の影響である可能性があるが、投与後に観察されるセロトニン軸索の毒性と、それに続く生体内でのセロトニン（5-HT）および5-HIAA（体内での主要代謝物）の減少について、他のメカニズムの探索につながった。一般的な理論では、末梢でのMDAおよびMDMAの代謝物が原因であるに違いないとされており、いくつかの原因として挙げられている。 α-メチルドーパミンは、多くの一般的な文献では神経毒性の原因として広く引用されていますが、McCannら（ 1991）は、主要な代謝物であるα-メチルドーパミンと3- O-メチル-α-メチルドーパミン（3-O-Me-α-MeDAまたはHMA）は神経毒性を引き起こさないことを実証しました。[ 3 ]

1978年にコンウェイら（おそらく他の研究者も）によって、α-メチルドーパミンが脳の一部の領域で神経ドーパミン 濃度の急激な低下を引き起こし、75%を超える減少がみられたものの、12時間以内に濃度はベースラインに戻り、観察された毒性効果はα-メチルドーパミンが原因ではないこと初めて実証されました。[ 4 ]

しかし、α-メチルドーパミンは容易に酸化されてo-キノンとなり、グルタチオン（GSH）などの体内の内因性抗酸化物質と反応するため、事態は複雑になります。Millerら（1997）は、5- (グルタチオン-S-イル)-α-メチルドーパミンと5-(N-アセチルシステイン-S-イル)-α-メチルドーパミンが親化合物と同様の作用を示す一方で、脳室内に注入した場合に神経毒性を誘発しないことを実証しました。しかし、誘導代謝物2,5-ビス-(グルタチオン-S-イル)-α-メチルドーパミン（通常のMDMA投与量の約1.5倍を注射）は実際に神経毒性を誘発し、この代謝物がMDAとMDMAの投与後の神経毒性とそれに続くセロトニン軸索の減少の原因である可能性があるという最初の証拠を提供した。[ 5 ] 

上記にもかかわらず、代謝物がMDMAや関連薬物の神経毒性に関与していない可能性があり、神経毒性はそれらの作用機序、具体的にはセロトニンとドーパミンの放出の同時誘導に固有のものであるという証拠もあります。[ 6 ] [ 7 ]したがって、MDMAを脳に直接単回注射しても神経毒性は発生しないことがわかっていますが、1時間かけてMDMAを脳にゆっくりと注入すると 神経毒性の兆候が現れます。[ 6 ]

化学

α-メチルドーパミンは、3,4-ジヒドロキシ-α-メチルフェネチルアミンまたは3,4-ジヒドロキシアンフェタミンとしても知られ、置換フェネチルアミン、カテコールアミン、およびアンフェタミン誘導体です。ドーパミン（3,4-ジヒドロキシフェネチルアミン） のα-メチル化またはアンフェタミン類似体です。

α-メチルドーパミンの類似体には、コルバドリン（レボノルデフリン、α-メチルノルエピネフリン、3,4,β-トリヒドロキシアンフェタミン）、ジオキシフェドリン（α-メチルエピネフリン、3,4,β-トリヒドロキシ-N-メチルアンフェタミン）、およびヒドロキシアンフェタミン（ノルフォレドリン、α-メチルチラミン、4-ヒドロキシアンフェタミン）がある。

参照

参考文献

  1. ^ Blough B (2008年7月). 「ドーパミン放出剤」(PDF) . Trudell ML, Izenwasser S (編). 『ドーパミントランスポーター：化学、生物学、薬理学』 ホーボーケン [NJ]: Wiley. pp.  305– 320. ISBN 978-0-470-11790-3. OCLC  181862653 . OL  18589888W .
  2. ^ a b Monks TJ, Jones DC, Bai F, Lau SS (2004年4月). 「3,4-(+)-メチレンジオキシアンフェタミンおよび3,4-(+)-メチレンジオキシメタンフェタミン（エクスタシー）の毒性における代謝の役割」Ther Drug Monit . 26 (2): 132– 136. doi : 10.1097/00007691-200404000-00008 . PMID 15228153 . 
  3. ^ McCann UD, Ricaurte GA (1991年4月). 「(+/-)3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）の主要代謝物は、脳のセロトニンニューロンに対する毒性作用を媒介しない」 . Brain Research . 545 ( 1–2 ): 279–282 . doi : 10.1016/0006-8993(91)91297-E . PMID 1860050. S2CID 2574803 .  
  4. ^ Conway EL, Louis WJ, Jarrott B (1978年12月). 「α-メチルドーパの急性および慢性投与：ラット脳における内因性およびα-メチル化カテコールアミンの局所レベル」. European Journal of Pharmacology . 52 ( 3–4 ): 271– 280. doi : 10.1016/0014-2999(78)90279-0 . PMID 729639 . 
  5. ^ Miller RT, Lau SS, Monks TJ (1997年4月). 「(+/-)-3,4-メチレンジオキシアンフェタミンの推定代謝物である2,5-ビス-(グルタチオン-S-イル)-α-メチルドーパミンは脳内セロトニン濃度を低下させる」. European Journal of Pharmacology . 323 ( 2–3 ): 173–180 . doi : 10.1016/S0014-2999(97)00044-7 . PMID 9128836 . 
  6. ^ a bバゴット、マシュー、メンデルソン、ジョン (2001). 「MDMAは脳損傷を引き起こすのか？」 . ホランド、J. (編).エクスタシー：完全ガイド：MDMAのリスクとベネフィットの包括的な考察. インナー・トラディションズ/ベア. pp.  110– 145, 396– 404. ISBN 978-0-89281-857-0. 2024年11月24日閲覧。MDMAを脳（脳室内）に単回注射してもTPH活性には影響がなかったが、1 mg/kgのMDMAを1時間かけてゆっくりと脳に注入すると、TPH活性を急激に低下させるのに十分な酸化ストレスが発生した（Schmidt and Taylor 1988）。TPH活性の急激な低下はMDMAの初期効果であり、15分後に測定できる（Stone et al. 1989b）。TPHの不活性化は、神経毒性のないMDMAの投与によっても引き起こされる（Schmidt and Taylor 1988; Stone et al. 1989a; Stone et al. 1989b）。したがって、MDMAは急速に酸化ストレスを誘発するが、内因性のフリーラジカル消去系が圧倒された場合にのみ神経毒性を生じると考えられる。
  7. ^ Sprague JE, Everman SL, Nichols DE (1998年6月). 「3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン誘発性セロトニン軸索消失に関する統合仮説」 .神経毒性学. 19 (3​​): 427– 441. PMID 9621349 . 
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