ジメタンドロロンウンデカノエート

ジメタンドロロンウンデカノエート
臨床データ
その他の名前ジメタンドロロンウンデシル酸塩; DMAU; CDB-4521; ジメチルナンドロロンウンデカン酸塩; 7α,11β-ジメチル-19-ノルテストステロン17β-ウンデカン酸塩; 7α,11β-ジメチルエストラ-4-エン-17β-オール-3-オン17β-ウンデカン酸塩
投与経路経口、筋肉内注射[ 1 ]
薬物クラスアンドロゲン、アナボリックステロイド、アンドロゲンエステル、プロゲストーゲン
識別子
  • (1 S ,2 R ,9 R ,10 R ,11 S ,14 S ,15 S ,17 S )-9,15,17-トリメチル-5-オキソテトラシクロ[8.7.0.0 2,7 .0 11,15 ]ヘプタデカ-6-エン-14-イルウンデカノエート
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
化学および物理データ
式C 31 H 50 O 3
モル質量470.738  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O(C(CCCCCCCCCC)=O)[C@]1CC[C@]([H])2[C@@]([H])3[C@](C)CC4=CC(CC[C@]4([H])[C@@]3([H])[C@@](C)C[C@@]21C)=O
  • InChI=1S/C31H47O3/c1-5-6-7-8-9-10-11-12-13-28(33)34-27-17-16-26-30-21(2)18-23-19-24(32)14-1 5-25(23)29(30)22(3)20-31(26,27)4/h19,25-26,29-30H,5-18,20H2,1-4H3/t25-,26-,29+,30-,31-/m0/s1
  • キー:UITXCSFWQRCENT-SJDWCGKGSA-N

ジメタンドロロンウンデカノエート（DMAU）は、開発コード名CDB-4521としても知られ、男性用の避妊薬として開発中の実験的なアンドロゲン/アナボリックステロイド（AAS）およびプロゲストーゲン薬です。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]経口摂取しますが、筋肉注射で投与することもできます。[ 2 ] [ 3 ] [ 1 ]

DMAU の副作用には、軽度の体重増加とHDL コレステロール値の軽度の低下がある。[ 5 ] [ 6 ]また、エストロゲン値の低下や、性機能の低下、骨密度の低下などの関連症状を引き起こすこともある。[ 7 ] [ 8 ] DMAU は AAS であるため、テストステロンなどのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体の作動薬である。[ 2 ] [ 3 ]また、プロゲスチン、つまり合成プロゲストゲンであるため、プロゲステロンなどのプロゲストゲンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体の作動薬である。 [ 2 ] [ 3 ]アンドロゲンおよびプロゲストゲン活性のため、DMAU には抗ゴナドトロピン作用がある。[ 2 ] [ 3 ]これらの作用により、精子生成が可逆的に抑制され、男性における DMAU の避妊作用の原因となっている。[ 2 ] [ 3 ]この薬にはエストロゲン活性はない。[ 7 ] DMAUはジメタンドロロンのプロドラッグである。[ 2 ] [ 3 ]

DMAUは2002年に初めて記載されました。[ 9 ]これは、米国政府機関である国立小児保健・人間開発研究所の避妊薬開発部門によって開発されました。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

医療用途

DMAU は実験的な薬であり、現在医療用としては承認されていません。[ 5 ]男性ホルモン避妊薬、具体的には男性用の経口避妊薬としての開発が進められています。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]この薬は、1日1回1ヶ月間経口摂取すると、男性の精巣テストステロン産生を著しく急速に可逆的に抑制することが分かっています。 [ 5 ] [ 10 ]経口 DMAU で達成された血中テストステロン濃度は、外科的去勢で平均的に見られる濃度（DMAU で13.4 ng/dL、去勢で15 ng/dL）と同等でした。[ 10 ] [ 11 ] DMAU の服用を中止した後、テストステロン濃度は数日以内に回復し始め、1ヶ月以内に正常値に達しました。[ 10 ] [ 12 [ 13 ] DMAUの男性における精子形成抑制および実際の避妊効果はまだ臨床的に評価されていないが、この薬の避妊効果を確認するための今後の研究が計画されている。[ 5 ] [ 10 ]男性の避妊に加えて、男性の低テストステロンレベルに対するアンドロゲン補充療法におけるDMAUの潜在的な使用にも関心が寄せられている。[ 14 ] [ 2 ] [ 15 ]

副作用

臨床試験では、DMAUを男性に1ヶ月間投与した場合、忍容性が良好であることが分かりました。 [ 5 ] [ 16 ]副作用には、軽度の体重増加（3～9ポンド）とHDLコレステロール値の軽度の低下が含まれていました。[ 5 ] [ 16 ] [ 6 ]重大な副作用や重篤な副作用は観察されませんでした。[ 12 ] [ 16 ]

DMAUはテストステロンとは異なり、5α還元型ではないため、頭皮の脱毛のリスクが低い可能性があります。[ 17 ]

エストロゲンレベルの低下

DMAUは男性のテストステロン値、ひいてはエストロゲン値を抑制するが、それ自体にはエストロゲン活性がないため、性機能障害（性欲減退、勃起機能低下など）や骨粗鬆症などの低エストロゲンレベルの症状を引き起こすリスクがある。[ 18 ] [ 19 ] [ 14 ] [ 8 ]性機能低下や骨密度低下は、DMAUと同様にエストロゲン活性が低い近縁薬トレストロンで観察されている。[ 14 ] [ 20 ] [ 8 ]

肝毒性

テストステロンとは異なり、メチルテストステロン（17α-メチルテストステロン）などの17α-アルキル化AASと同様に、DMAUは動物に経口投与された場合、潜在的な肝毒性を示唆するいくつかの効果を生み出すことがわかっています。 [ 21 ]しかし、その効果はメチルテストステロンの効果よりも大幅に少なかった。[ 21 ] DMAUとトレストロン（7α-メチル-19-ノルテストステロン）はどちらも肝毒性の潜在的な兆候を示したのに対し、11β-メチル-19-ノルテストステロン17β-ドデシルカーボネートはそのような効果をほとんどまたは全く示さなかったことから、DMAUとトレストロンのC7αメチル基が肝毒性の可能性に重要な寄与因子である可能性があることが示唆された。[ 21 ]しかし、いずれにせよ、臨床試験では、DMAUを男性に1か月間投与した場合、肝臓と腎臓の機能の点で安全であることがわかりました。 [ 5

薬理学

薬力学

DMAU はアンドロゲンエステル、具体的にはジメタンドロロンのエステルであり、体内でジメタンドロロンのプロドラッグとして作用します。 [ 2 ] [ 3 ]そのため、DMAU は AAS、つまりアンドロゲン受容体のアゴニストであり、プロゲストーゲン、つまりプロゲステロン受容体のアゴニストでもあります。[ 2 ]これらの作用により、DMAU は強力な抗ゴナドトロピン作用を持ち、テストステロンのレベルを強力に抑制することができます。[ 2 ] [ 5 ] [ 10 ]その結果、精子形成が抑制され、男性におけるホルモン避妊効果が生じます。[ 2 ]この薬は芳香族ではなく、エストロゲン活性はありません。[ 7 ]さらに、 DMAUは5α-還元酵素の基質ではないため、皮膚、毛包、前立腺などの5α-還元酵素を発現する組織では増強または不活性化されません。[ 15 ]そのため、DMAUは、テストステロンや他の特定のAASと比較して、アンドロゲンの副作用やニキビ、頭皮の脱毛、体毛の成長、良性前立腺肥大症、前立腺がんなどのアンドロゲン依存性疾患のリスクが低い可能性があります。[ 15 ]

薬物動態学

DMAUを男性で服用した場合の薬物動態試験では、カプセルに入った粉末として経口投与した場合、薬物のわずか2～3%がジメタンドロロンに加水分解されたことがわかった。[ 3 ]一方、ウンデカン酸テストステロンからテストステロンへの加水分解は速く、完全であると思われる。[ 3 ]ウンデカン酸テストステロンと比較したDMAUの変換効率の差は、DMAUの追加のC7αおよびC11βメチル基によって引き起こされる立体障害によるものである。[ 3 ] DMAUのジメタンドロロンへの加水分解は非常に限られていたが、評価した用量では、黄体形成ホルモンおよびテストステロンレベルの可逆的な抑制を含む用量依存的な生物学的効果を生み出すのに十分であった。[ 3 ]その後の薬物動態研究では、DMAUからジメタンドロロンへの変換は、カプセル内の粉末ではなく、ヒマシ油/ベンジルベンゾエートまたはカプセルに含まれる自己乳化薬物送達システムで経口投与された場合に改善されることがわかりました。[ 22 ]

化学

ジメタンドロロンウンデカノエートは、7α,11β-ジメチル-19-ノルテストステロン17β-ウンデカノエートまたは7α,11β-ジメチルエストラ-4-エン-17β-オール-3-オン17β-ウンデカノエートとしても知られ、合成エストランステロイドであり、 19-ノルテストステロンの非17α-アルキル化誘導体である。[ 2 ]これは、ジメタンドロロン（7α,11β-ジメチル-19-ノルテストステロン）のC17βウンデカノエート（ウンデシル酸）エステルである。 [ 2 ]ジメタンドロロンブシクレート（CDB-4386A）やジメタンドロロンドデシルカーボネート（CDB-4730）などのジメタンドロロンの他のエステルも開発されている。[ 9 ] [ 23 ]近縁のAASの類似エステルとしては、トレストロンアセテート（7α-メチル-19-ノルテストステロン17β-アセテート）や11β-メチル-19-ノルテストステロン17β-ドデシルカーボネートなどがある。[ 2 ] [ 15 ]

歴史

ジメタンドロロンの特許は1997年に出願され、1999年に付与された。[ 24 ]その後、DMAUとジメタンドロロンブシクレートの特許は2002年に出願され、2003年に米国政府に付与された。 [ 9 ] DMAUは、米国保健福祉省の国立衛生研究所の一つである国立小児健康・人間開発研究所の避妊薬開発部門によって、CDB-4521というコード名で開発されました。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] DMAUの男性に対する最初の臨床研究は、2014年（単回投与）、2015年（単回投与）、2018年（1か月間継続）に発表された。[ 3 ] [ 22 ] [ 5 ]

参考文献

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