細胞質分裂促進因子11（Dock11 ）は、 Zizimin2としても知られ、ヒトにおいてDOCK11遺伝子によってコードされる大型（約240 kDa）タンパク質であり、細胞内シグナル伝達ネットワークに関与する。[ 5 ] [ 6 ]これは、低分子Gタンパク質の活性化因子として機能するグアニンヌクレオチド交換因子（GEF） DOCKファミリーのDOCK-Dサブファミリーのメンバーである。Dock11は低分子Gタンパク質Cdc42を活性化する。
発見
Dock11は、胚中心Bリンパ球で高発現するタンパク質として同定された。[ 7 ]その後のRT-PCR解析により、このタンパク質は脾臓、胸腺、骨髄、末梢血リンパ球で発現していることが明らかになった。Dock11は、 NIH-3T3線維芽細胞、C2C12筋芽細胞、Neuro-2A神経芽腫細胞で低レベルで発現している。Dock11 mRNAは中間部でも検出されている。[ 8 ]
構造と機能
Dock11はDOCK-D/Ziziminサブファミリーの他のメンバーと同じドメイン配置を示し、 Dock9と最も高いレベルの配列同一性を共有しています。[ 7 ] GEF活性を媒介するDHR2ドメイン、および膜リン脂質と相互作用する可能性のあるDHR1ドメインが含まれています。また、細胞膜へのリクルートメントに関与している可能性のあるN末端PHドメインも含まれています。Dock11はDHR2ドメインを介してヌクレオチドを含まないCdc42に結合して活性化し[ 7 ] 、活性なGTP結合Cdc42に対する正のフィードバックを媒介することも報告されていますが、 [ 9 ]この相互作用にはDHR2ドメインに加えて、Dock11の小さなN末端領域が必要でした。Cdc42は次に、形態、移動、エンドサイトーシス、細胞周期の進行など、多様な細胞機能を制御するシグナル伝達経路を制御します。 [ 10 ]遺伝子発現研究では、Dock11が下垂体腫瘍や精巣腫瘍の発生に関与している可能性が示唆されている。[ 8 ] [ 11 ]
ヒトにおける欠乏症
ヒトにおけるヘミ接合性DOCK11変異は、早期発症および重篤な自己免疫と関連している。[ 12 ] 7つの無関係な家系からのヘミ接合性DOCK11ミスセンス変異を持つ8人の男性患者で、DOCK11発現の減少が観察された。患者は、血球減少症、全身性エリテマトーデス、皮膚および消化器症状を含む早期発症の自己免疫を呈した。血小板およびリンパ球は、異常な超微細構造形態および拡散ならびにCDC42活性障害を示した。患者の細胞は、移動中に変化したアクチン重合を伴う、限局性チャネル内での異常な突出および異常な移動速度を示した。単球由来樹状細胞（MDDC）および健康対照からのT細胞におけるDOCK11ノックダウンは、これらの異常な細胞表現型を再現した。 FOXP3およびIKZF2の発現が著しく低下した異常な制御性T細胞（Treg）表現型も観察され、これはDOCK11欠損患者に発症する自己免疫の特徴と一致している。さらに、著者らは、患者のリンパ球に対するIL-2刺激によるT細胞増殖の低下とSTAT5Bのリン酸化障害を観察した。したがって、DOCK11欠損は、アクチン細胞骨格の異常なリモデリング、CDC42活性およびSTAT5活性化障害を引き起こし、早期発症の自己免疫と関連する、 X連鎖性の新たな免疫関連放射線病である。 [ 12 ]
参考文献
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