HLA-DQ2

HLA-DQ2
結合ポケットに脱アミド化グリアジンペプチドを有するHLA-DQ2.5の図。1s9v
ポリマー型MHCクラスII、DQ
シスハプロタイプハプロタイプ
アイソフォームサブタイプDQA1DQB1
DQ α 2 β 2ドラゴンクエスト2.2*0201*0202
DQ α 3 β 2DQ2.3*0303*0202
DQ α 5 β 2ドラクエ2.5*0501*0201

HLA -DQ2（ DQ2）は、 HLA-DQ （DQ）血清型分類システムにおける血清型グループです。血清型は、DQ β鎖のβ2サブセットに対する抗体認識によって決定されます。DQのβ鎖はHLA-DQB1遺伝子座によってコードされ、DQ2はHLA-DQB1 *02アレルグループによってコードされています。このグループには現在、2つの共通アレル、DQB1 *0201とDQB1 *0202が含まれています。HLA -DQ2とHLA-DQB1*02はほぼ同義です。DQ2のβ鎖は、遺伝的に連鎖したHLA-DQA1アレルによってコードされるα鎖と結合して、シスハプロタイプアイソフォームを形成しますDQ2.2 および DQ2.5 というニックネームが付けられたこれらのアイソフォームは、それぞれ DQA1 *0201および DQA1 *0501遺伝子によってもエンコードされます。

DQ2 は、西ヨーロッパ、北アフリカ、東アフリカで最も一般的です。最も高い頻度はスペインとアイルランドの一部で観察され、この分布は最も一般的な 2 つの自己免疫疾患の頻度と相関しています。中央アジアでも DQB1 *0201が増加しており、カザフスタンでピークとなり、西から東へ中国、最終的に東南アジアへと徐々に減少しています。 DQA1 *0501  : DQB1 *0201。DQ2.5 は、自己免疫疾患の最も素因となる要因の 1 つです。DQ2.5 は、多くの場合、多数の疾患に関連するハプロタイプによってコード化されています。このハプロタイプHLA A1-B8-DR3-DQ2は、HLA-DQ2 の関与が疑われる疾患に関連しています。セリアック病(セリアック病としても知られています) では、DQ2 が直接関与していることは間違いありません。

血清学

DQB1*02血清型別[ 1 ]
DQB1*DQ2サンプル
対立遺伝子%サイズ (N)
*0201989175
*020287656
白人アメリカ人におけるDQA1-B1ハプロタイプ
DQDQDQ頻度
血清型 シスアイソフォーム サブタイプA1B1% [ 2 ]ランク
ドラクエ2 α 5 - β 22.50501 ♣020113. 16 2番目
α 2 - β 22.20201020211. 08 3番目
α 3 - β 22.30302 ♠02020. 08
♠ DQA1*0302と*0303は解決されない。♣ DQB1*0501と*0505 、および一部の*0303はハプロタイプによって解決可能

血清型判定効率。HLA-DQ2の血清型判定効率は、抗血清の中でも最も高い水準にあります。DQ2抗体はDQ2保有者の血清型判定に使用できますが、DQB1*0303を検出する可能性があります。

対立遺伝子

DQB1*0201

DQB1 *0201対立遺伝子は、遺伝的にDQA1*0501およびDRB1*03と連鎖しています。DQA1*0501と共にDQ2.5シスエンディングハプロタイプを形成し、DRB1*03と共に血清学的に定義されたDR3-DQ2（DR-DQ）ハプロタイプの一部となります。DQA1*0501と共に、この対立遺伝子はセリアック病で最も頻繁に見られます。DR3と共に、このDQ2は1型糖尿病と2番目に強い連鎖を持ち、HLA-DQ8と対になると、発症が遅い「1型-2型」の1型糖尿病で最も多く見られる表現型となります。セリアック病の発生率は約1%であるため、この対立遺伝子は他のDQハプロタイプと比較して、より多くの自己免疫疾患と関連しています

DQB1*0201については文献において曖昧な点があり、解像度の低いタイピングキットの中には*0202を*0201として検出し、文献では区別なく*0201として記載されているものもあります。ヨーロッパでは、DQB1*0201はHLA A1-B8-DR3-DQ2ハプロタイプで頻繁に見られます。

DQB1*0202

このアレルは複数のDQA1*アレルと連鎖しており、DQA1*0201との連鎖はDQ2.2ハプロタイプを形成し、DQA1*0303との連鎖はDQ2.3ハプロタイプを形成します。アフリカでは、DQA1*0501ハプロタイプはまれにDQB1*0202とも連鎖しており、DQ2.5ハプロタイプの祖先型を表している可能性があります

DQ2アイソフォームとDQ2ハプロタイプ

DQハプロタイプとDQアイソフォームの理解
DQハプロタイプ
DQ抗原遺伝学の図解、詳細は画像をクリック
各個人は22対の常染色体を持っています。ヒトのHLA複合体は、 6番染色体上にある約300万ヌクレオチドの広大な領域で、この領域内には多数の遺伝子が存在します。DQは、隣接する 2つの遺伝子座を表します。1つの遺伝子はDQA1、もう1つはDQB1と呼ばれます。各遺伝子座には多くの対立遺伝子が存在します

細胞表面受容体であるDQ抗原は、2つのポリペプチドサブユニットで構成されています。各遺伝子座には数十の対立遺伝子があり、その多くが独自のサブユニットアイソフォームを形成します。その組み合わせは無数に存在します。人類の進化により、最も一般的なアイソフォームは限定されています。これらはハプロタイプによってコードされるより一般的なアイソフォームであり、ほとんどの場合、受胎の瞬間から両親から変化なく受け継がれます。各遺伝子座の各対立遺伝子には正式な名称が付けられています。αサブユニットについては、遺伝子対立遺伝子によって名称が付けられています。例えば、主要なDQ 1アレルは、DQA1* 01 01、* 01 02、* 01 03、* 01 04と表されます。DQ1は、DQ α1アイソフォームグループ（歴史的には血清型による）を指し、これはアレル番号の01の部分であり、最後の2桁はそのグループ内の特定のアレルを識別します。その他のすべてのDQ血清型は、ベータチェーングループ（DQ2、DQ3-（DQ7、DQ8、DQ9）、DQ4、DQ5、DQ6）を指します。表現型（個人が持つ両方のアレル）を表記する一般的な方法は、DQA1*0101/*0102です。これは、個人のアイソフォームを特定するには十分な情報ではありません。ベータチェーンに関する情報も必要ですが、これを行う最良の方法は、一般的なハプロタイプを参照することです。 HLA-DQハプロタイプは、一般的にHLA-DQA1*0101:DQB1*0501という形式で表記されます。個人のハプロ表現型を考慮する場合、DQA1*0102:DQB1*0602/DQA1*0501:DQB1*0201という形式は、DQA1*0102/*0501 DQB1*0602/*0201と同じです。この形式を図示することで、すべての潜在的なアイソフォームを特定することができます。（下の図を参照）

ハプロタイプと抗原の関係
シスおよびトランスハプロタイプのペアリングの結果として、多くの潜在的な DQ アイソフォームが存在します(左の図を参照)。もちろん、シス ハプロタイプの方が一般的です。通常、ほとんどの個人は 4 つのアイソフォームを生成できますが、2 つのアイソフォームが最も豊富になる傾向があります。2 つのベータまたは 2 つのアルファの構造が非常に似ている場合など、このことが当てはまらない場合もあります。アイソフォームに関して最も重要なのは、異なるサブユニット アイソフォームのペアリングにより、異なる外来抗原または自己抗原が結合する可能性があるということです。病気の防御の観点からは、提示できるペプチドの種類が多ければ多いほど、免疫システムが病原体を検出してすぐに除去する可能性が高くなります。結果として、HLA 遺伝子は、他の遺伝子に比べてほとんどの哺乳類集団で非常に多様なままになっています。
DQ2.5とグルテン過敏症
DQ2.5ホモ接合体におけるアイソフォームのペアリングは1つのアイソフォームとなる

しかし、セリアック病においては、より重要な役割を果たすアイソフォームが1つあるようです。このアイソフォームはDQ α5-β2（DQ2.5）です。β鎖がβ2であることから、歴史的にはDQ2と呼ばれてきました。すべてのDQ2アイソフォームが病原性を持つわけではありませんが、少なくとも2つは疾患との関連性が高いようです。DQ2.5アイソフォームは珍しくなく、アメリカ人の25%の白人がこのアイソフォームを保有しています。また、セリアック病患者の90%以上がこのアイソフォームを保有しています。DQ2はグルテン過敏性特発性神経障害でも増加しています。DQA1*0501:DQB1*0201ハプロタイプは、DQ2.5シスと呼ばれるDQ2.5アイソフォームの最も一般的な発生源です。これはほぼすべてのセリアック病患者に見られ、このハプロタイプはDQ2.5ハプロタイプとも呼ばれています。

DQ2.5シスエンコーディングハプロタイプ が存在するため、疾患リスクは家系内で引き継がれる傾向があります。セリアック病患者の約3%は、染色体間エンコーディングの結果としてDQ2.5アイソフォームを非典型的に有します。これは、DQハプロタイプの一つであるDQA1*0505:DQB1*0301（DQ7.5）がα鎖を生成し、DQヘテロダイマーへの処理中にDQA1*0501に関連する可変部分が切り取られるためです。
DQ7.5/DQ2.2 のアイソフォームの組み合わせにより 4 つのタンパク質アイソフォームが生成され、DQ2.5trans アイソフォームはその 1 つです (丸で囲まれています)。
したがって、α5サブユニットを産生することができます。DQ2.2ハプロタイプはβ2サブユニットを産生し、その結果、DQ7.5/DQ2.2表現型はDQ2.5トランスアイソフォームを形成します。

DQアイソフォームはセリアック病に複雑な遺伝的関与を示しており、この関与は疾患の大部分を説明しています。疾患と関連するもう一つのハプロタイプは、ヨーロッパではそれほど一般的ではありませんが、DQ8がDQ2が存在しない人々においてセリアック病に関与していることが分かっています。DQ8.1ハプロタイプはDQA1*0301:DQB1*0302ハプロタイプをコードし、すべてのDQ8の圧倒的多数を占めています。DQ2.5は一般的に北欧、島嶼部、およびスペイン北部のバスク地方で最も高く、アイルランドの一部の地域では表現型の頻度が50%を超えています。DQ8は中米のネイティブアメリカンと東アメリカ起源の部族で非常に高い割合で見られますが、幸いなことにこれらの人々のほとんどはトウモロコシを主食としています。

ドラクエ2.5

DQ2.5は、タンパク質アイソフォームと遺伝子（染色体）ハプロタイプのいずれかを指します。DQ2.5アイソフォームまたはヘテロダイマーは、細胞表面受容体HLA-DQ α 5 β 2の略称です。「DQ2ヘテロダイマー」と呼ばれることが多いDQ2.5アイソフォームは、実際には2つの一般的なDQヘテロダイマーの1つであり、もう1つはDQ2.2です。DQ2.5ハプロタイプは、2つの対立遺伝子の密接な遺伝的連鎖によって形成され、ハプロタイプDQA1 *0501 :DQB1 *0201と表記されます。このハプロタイプはDQ2.5シスアイソフォームをコードしており、これは染色体6の同じバリアント上のDQA1*05 01とDQB1*02 01のシス配列を指します。このアイソフォームは、トランスハプロタイプ（2つの姉妹染色体間）にコードされ、DQ2.5トランスアイソフォームを形成することもあります。このアイソフォームは、DQ7.5/DQ2.2表現型を持つ場合に発生します。

DQ2.5と関連するDR3は、他のハプロタイプと比較して、自己免疫疾患の発生頻度が最も高いと考えられます。このハプロタイプは、セリアック病、疱疹状皮膚炎、若年性糖尿病、ランバート・イートン筋無力症候群（LEMS）、シェーグレン症候群、自己免疫性肝炎（ただし、リスクのかなりの割合はセリアック病に起因する）と正の相関関係にあります。DR3および/またはDQ2.5は、以下の疾患と関連しています：モリーン潰瘍[ 3 ] 、 「発作型」多発性硬化症[ 4 ] 、バセドウ病[ 5 ]、全身性エリテマトーデス[ 6 ]。

ドラゴンクエスト2.2

DQ2.2 は、DQ α 2 β 2ヘテロ二量体アイソフォームの略称です。このアイソフォームは、ほぼ例外なく DQA1 *0201 :DQB1 *0202ハプロタイプによってエンコードされています。このハプロタイプは DR7 に連鎖しています。セリアック病のごく一部がこのハプロタイプと関連しており、一部の疾患原因グリアジンは DQ2.2 によって提示されます。このハプロタイプは、地中海地域と西アフリカで高頻度に見られます。ユーラシアにおける DQ2.2 の地理的分布は、DQ2.5 よりもわずかに広いです。DQ2.5 と比較すると、サルデーニャ島での頻度は低いですが、イベリア半島では高く、北イベリアでは最大頻度が約 30 % に達し、イギリス諸島ではその半分になります。地中海地域とアフリカに沿って比較的高頻度で広がっており、中央アジア人、モンゴル人、漢民族の一部で高頻度に見られます。西太平洋地域や新世界には固有の存在は見られず、東南アジアとインドネシアにおけるDQ2.2の存在は、新石器時代以降のインドと中国からの遺伝子流入の結果である可能性が高い。このハプロタイプはアフリカでかなりの多様性を示し、イベリア半島にも2つの追加ハプロタイプ、DQA1 *0303 :DQB1 *0202と DR7:DQA1 * 0201 :DQB1 *0303とともに伝播している。DQ2.2のヨーロッパへの拡大は、イベリア半島とヨーロッパ大陸の他の地域との間の何らかの狭窄によって、やや遅れて、あるいは偏って現れたと考えられる。

DQ2.3

DQ2.3はDQ α3β2ヘテロ二量体アイソフォームの略称です。このアイソ フォームはDQA1 *0303 :DQB1 *0202 ハプロタイプによってコードされています。このアイソフォームは、一方のハプロタイプがDQ4.3、DQ7.3、DQ8.1、DQ9.3で、もう一方のハプロタイプがDQ2.2またはDQ2.5である表現型によっても生成される可能性があります。したがって、ハプロタイプによってコードされる受容体は、遺伝的にDR7と連鎖しているDQ2.3シスアイソフォームです。血清学的には、DR7-DQ2はDQ2.2とDQ2.3ハプロタイプを区別できないため、DQA1タイピングが必要です

その他のアイソフォーム

DQ2のβ鎖は、他のα鎖とトランス結合することができます。しかし、シスアイソフォームにおいて、DQ2、4、7、8、または9がDQ1（DQA1*01）α鎖に結合する例はありません。DQA1*03、*05鎖はほぼ同一のα鎖に処理されます。*04鎖はDQ2と複合してDQ2.4を形成する可能性があります。東アジアでは、DQA1*0601との結合によりDQ2.6が発生する可能性があります

セリアック病の場合

DQ2はセリアック病の2番目に高いリスク因子であり、最も高いリスク要因は近親者がセリアック病に罹患している場合です。セリアック病との関連性から、DQ2はHLA血清型の中で自己免疫疾患との関連性が最も高く、セリアック病患者の約95%がDQ2を保有し、そのうち30%はDQ2のコピーを2つ持っています。小麦を摂取するDQ2ホモ接合体の場合、生涯にわたるセリアック病のリスクは20～40%です。

しかし、DQ2とセリアック病の関係は複雑であり、DQ2には複数のアイソフォームが存在する。DQ α 5 β 2（DQ2.5）アイソフォームはセリアック病と強く関連している。このアイソフォームは、HLA-DQ2陽性者においてDQB1*02遺伝子によって部分的にコードされている。DQB1 *0201はDQA1*0501と遺伝的に連鎖しており、α 5 サブユニットとβ 2サブユニットの両方をコードするDQ2.5ハプロタイプを形成している。DQ2.5ハプロタイプは、疾患の遺伝的リスクが最も高いが、異なるハプロタイプ上の非常に類似したアレルからも同等のリスクが生じる可能性がある。

脱アミド化されたアルファ 2 グリアジンの 33 量体の図。3 種類の T 細胞エピトープが重なり合っている様子がわかります。

DQ2.5の免疫優位部位はα2-グリアジン上にあります。この部位はプロテアーゼ耐性の33merで、6つの重複するDQ2.5限定エピトープを有しています。これにより、DQ2.5-33mer複合体はT細胞と非常に強く結合します。DQ2.5はグリアジンに結合しますが、その結合は組織トランスグルタミナーゼによる脱アミド化に敏感です。ほとんどの場合、グルテンの最も親和性の高い部位は脱アミド化によって生じます。HLA DQB1*0202とそれに連鎖するDQA1*アレル（DQ2.2ハプロタイプ）は、α5サブユニットを生成しません。DQ2.2ヘテロダイマーはα-2グリアジンを効果的に提示することはできませんが、他のグリアジンを提示することは可能です。セリアック病患者の少なくとも1%において、DQ2.2はグリアジンに対する適応免疫を付与し、セリアック病を発症させます。

DQ α 5 -β 2結合溝と脱アミド化グリアジンペプチド（黄色）、PDB : 1S9Vから改変[7 ]

DQ2.5とグルテン

前述のように、DQA1 *0501 :DQB1 *0201ハプロタイプはDQ2.5シスを産生し、その頻度と効率により、α-グリアジンの提示は適応免疫の主要な因子となります。DQ2ヘテロダイマーまたはDQ2（DQA1 *05 :DQB1 *02）、そして最近ではDQ2.5と呼ばれることが多いこのアイソフォームは、他のDQ2を含む他のDQアイソフォームからの反応と区別することができます。[ 8 ] [ 9 ]具体的には、このDQ2ヘテロダイマーは、病原性T細胞を最も効果的に刺激するα2-グリアジンの提示に関与しています

セリアック病のリスクが最も高いのはアイルランド西部で、西ヨーロッパにおけるDQ2.5ハプロタイプの3つのグローバルノードの1つと重なっています。DQ2.5ハプロタイプはDR3に連鎖しており、DR3はDQ2.2に連鎖していません。そのため、血清型判定または遺伝子型判定のいずれかを用いて、DQ2.5をDQ2.2またはDQ2.3と区別することができます。リスクと免疫学に関する精緻な研究は、すべてのDQ2がセリアック病を媒介する可能性があるものの、DQ2.5が主要な遺伝的リスク因子であることを示唆しています。CDに関連するマーカーのゲノムワイドな調査により、最も高い連鎖はDQ2.5ハプロタイプのDQA1 *0501アレル内のマーカーであることが明らかになりました。[ 10 ] DQB1 *0201の関連性もほぼ同程度です。リスクを大幅に高めるのは、DQ2.5ハプロタイプにコード化されたアイソフォームが、DQ2.5ダブルホモ接合体の細胞表面での存在量を増やす能力である。ほとんどの人は2つまたは4つの異なるDQアイソフォームを形成できるが、ダブルホモ接合体（DQA1およびDQB1）はDQ2.5 cisのみを形成できる。これは、人が両親からDQ2.5cisを持つ染色体を受け継いだ場合に発生する。DQ2.5ハプロタイプの頻度は一般人口の4倍に過ぎないが、DQ2.5ホモ接合体の数は一般人口の10～20倍である。[ 11 ] [ 12 ] DQ2.5ハプロタイプの複数のコピーは明らかな重症度の上昇を引き起こさないが、DQ2.5/DQ2は生命を脅かす合併症およびより重篤な組織学的所見のリスクを高める。[ 13 ] [ 14 ] DQ2.5アイソフォームを有するセリアック病患者の約90％のうち、異なるハプロタイプからのペア対立遺伝子によってDQ2.5を産生する患者はわずか4％であり、このアイソフォームはDQ2.5トランスと呼ばれ、DQ2.5シスとはわずかに1アミノ酸だけ異なります。

DQ2.2とグルテン

DQ2.2は、最も病原性のグルテンタンパク質を免疫系に効率的に提示するために必要なサブユニットの全てを生成するわけではない。DQ2.2アイソフォーム（DQ α 2 -β 2）では、極性置換（アスパラギン、グルタミン、グリシン、セリン、スレオニンなどのアミノ酸）はDQ2.2にうまく結合しない。[ 15 ] DQ2.5に結合するグリアジンペプチドは、アミノ酸のグルタミンに富んでいる。β 2はグルテン提示の構造情報の半分を提供するため、他のハプロタイプが残りを提供する可能性がある。そのようなハプロタイプが存在することが知られており、これらのハプロタイプはDQ2.2に異なるリスクをもたらす。しかし、DQ2.2は、ガンマグリアジンのタンパク質分解ペプチドなどの病原性の低いエピトープを提示することができる。これは、DQ2.2 のホモ接合体であるセリアック病患者の 1% における疾患の媒介因子であると思われます。

DQ2.2 /DQ7.5表現型。一部の文献ではDQ2.5トランスとも呼ばれる。DQ7.5ハプロタイプは、 DQA1 *0505 :DQB1 *0301ハプロタイプである。DQA1*0505アレルは、DQ2.5ハプロタイプのDQA1*0501アレルに類似している。DQA1*0505またはDQA1*0501遺伝子産物は細胞表面に処理されるとα 5となる。DQB1*0202とDQB1*0201の遺伝子産物はほぼ同一であり、同様に機能する。結果として、2つのハプロタイプの表現型であるDQ2.2/DQ7.5によって生成されるアイソフォームの1つは、HLA DQ α 5 β 2である。セリアック病患者のごく一部にこのハプロタイプがみられる。他の 3 つのアイソフォームは、α 2 β 2 (DQ2.2)、α 2 β 7 (DQ7.2)、および α 5 β 7 (DQ7.5) です。

DQ2.2/DQ2.5。異種のDQαおよびβアイソフォームのランダムな対合により、1:1:1:1の比率で4つの異なるアイソフォームが生成されます。DQ2.5の割合は25%になる可能性があります。この表現型の場合、HLA DQB1*02対立遺伝子は6番染色体（母系および父系由来）の両方にコードされています。DQB1*0201と*0202は同様に機能するため、2種類のアイソフォームのみが生成され、比率は1:1になります。これにより、疾患を引き起こす可能性のあるアイソフォームのランダム数が25%から50%に増加し、結果としてセリアック病のリスクが増加します[ 16 ] [ 17 ]。また、難治性セリアック病やリンパ腫などの重篤な合併症のリスクも増加する可能性があります。[ 13 ]オランダのCD集団におけるこれらの部分ホモ接合体は約20％であり、ランダムに予測される3％と比較して7倍の濃縮を示している。

DQ2.2/DQ8。DQ2.5を持たないDQ8陽性セリアック病患者のうち、1/3がDQ2.2ハプロタイプを有しており、これはランダム期待値の約3倍である。

DQ2.2/DQ2.2 DQ2.2ホモ接合体はセリアック病患者全体の約1.1%を占め、対照群と比較すると高い割合ではありませんが、DQ2.5（アイソフォーム）、DQ8、DQ2+コホートが30%と非常に高い割合です。ランダムな期待値ははるかに低くなります。[ 18 ]セリアック病患者におけるこの割合は、α2β2のみを産生できるため重要であり、セリアック病におけるDQ2.2の役割を明らかにする上で有用です。

若年性糖尿病との関連

若年性糖尿病（1型糖尿病）はDQ2.5と高い関連性があり、GSEと男性の早期発症型1型糖尿病との間に関連があるようです。抗tTG抗体は1型糖尿病患者の3分の1で上昇しており[ 19 ] [ 20 ] 、コムギ科が関与している可能性を示唆する指標がありますが、グルテンタンパク質はグロブリン（Glb1）の一種です。 [ 21 ] 最近の研究では、DQ2.5とDQ8（どちらも酸性ペプチドの提示因子）の組み合わせが、成人発症1型糖尿病および不明瞭なI型/II型糖尿病のリスクを大幅に増加させることが示されています。 [ 22 ] [ 23 ] HLA-DR3は自己免疫性糖尿病において重要な役割を果たしています。 [ 24 ]しかし、DQ2とDR3の存在は、自己免疫疾患の発症年齢と重症度を低下させます

参考文献

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