歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症は常染色体優性遺伝します。
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歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）は、アトロフィン1タンパク質中のポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートの伸長によって引き起こされる常染色体優性脊髄小脳変性症です。[ 1 ]ホーリバー症候群や内藤・小柳病としても知られています。この疾患はおそらく1958年にスミスらによって初めて報告され、欧米諸国から散発的な症例がいくつか報告されていますが、日本以外では非常にまれな疾患のようです。[ 2 ]南ウェールズで症例集積が発見されました。

ポリグルタミン（ポリQ）配列をコードするCAGリピートの拡大に​​よって引き起こされる神経変性疾患は少なくとも8つあります（トリヌクレオチドリピート症候群を参照）。CAGリピートの拡大は、遺伝子産物に有害な機能獲得変異を引き起こします。これらの疾患のうち、DRPLAはハンチントン病に最も類似しています。[ 3 ]

兆候と症状

DRPLAは、若年発症型（20歳未満）、成人早期発症型（20～40歳）、成人後期発症型（40歳超）のいずれかである。成人後期発症型DRPLAは、運動失調、舞踏アテトーゼ、認知症を特徴とする。成人早期発症型DRPLAには、発作やミオクローヌスも含まれる。若年発症型DRPLAは、運動失調と進行性ミオクローヌスてんかんに一致する症状（ミオクローヌス、多種類の発作型、認知症）を呈する。その他の症状としては、頸部ジストニア、[ 5 ]、角膜内皮変性症、[ 6 ] 、自閉症、手術抵抗性閉塞性睡眠時無呼吸など が報告されている。[ 7 ]

遺伝学

ヒトゲノムには2つのアトロフィン遺伝子が含まれており、DRPLAは染色体12p13.3にあるアトロフィン1遺伝子のポリグルタミン領域の拡大と相関している。 [ 8 ]アトロフィン1遺伝子のCAGリピート数は正常では7～34であるが、罹患した患者では49～93回繰り返される。DRPLAは、次世代の発症年齢が早期化するという前兆現象を示し、CAGリピート数の拡大と発症年齢の間には逆相関が認められる。父系遺伝では、母系遺伝（14～15歳）よりも発症年齢が前兆現象（26～29歳）が顕著となる。[ 4 ]

アトロフィン1

アトロフィン1（ATN1）は、セリンに富む領域、可変長のポリグルタミン領域、ポリプロリン領域、酸性と塩基性残基が交互に存在する領域など、いくつかの反復モチーフを持つ親水性の1184アミノ酸タンパク質をコードしています。タンパク質のN末端には推定上の核局在シグナル、 C末端には推定上の核外輸送シグナルが含まれています。[ 9 ] ATN1はあらゆる組織に普遍的に発現していますが、神経細胞ではタンパク質分解によって切断されます。ATN1の機能は明らかではありませんが、転写コリプレッサーであると考えられています。ATN1とアトロフィン2は共免疫沈降することができ、分子複合体で一緒にいくつかの機能を果たす可能性があることを示唆しています。[ 10 ]アトロフィン-1のヌル対立遺伝子を持つマウスは生存可能で繁殖可能な子孫を産み、アトロフィン-2の代償的な上方制御を示さないことから、アトロフィン-1は不要または冗長なタンパク質である可能性がある。[ 11 ]

トランスジェニックマウスモデル

DRPLAのマウスモデルの作成に成功しており、これはヒトDRPLAと同じ世代間不安定性と重篤な表現型を示しています。 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]シリングマウスは、マウスプリオンタンパク質プロモーターの転写制御下で、65のCAGリピートを持つ完全長ヒトアトロフィン1を発現しています。マウスは進行性運動失調、震え、異常な動き、発作、早期死亡を示しました。ヒトの脳と同様に、核の蓄積が示され、時折ニューロンの核内封入体が視覚化されましたが、封入体はユビキチン染色されず、ニューロンの損失は見られませんでした。[ 15 ]サトウマウスは、76または129のCAGリピートを持つ完全長ヒトアトロフィン1の単一コピーを保持していました。Q129マウスのヘミ接合トランスジェニック子孫は、ミオクローヌスや発作など、若年型DRPLAに似た症状を示しました。神経細胞の萎縮は認められたものの、死亡まで神経細胞の喪失は見られなかった。生後4日目に核内への拡散的な蓄積が始まり、9週齢でユビキチン化された神経細胞核内封入体の形成が検出された。封入体にはPML小体は認められず、形態学的にはヒトの神経細胞に見られるものとは軽度に変化していた。[ 15 ] [ 16 ]

病理学

DRPLAは、顕著で全身的な脳萎縮と、グルタミン鎖の伸長を伴うアトロフィン-1の蓄積を特徴とする。変異アトロフィン-1タンパク質は、神経細胞核内封入体中に認められ、神経細胞核内に拡散的に蓄積する。神経細胞核内封入体の役割（病的か保護的か）は不明であるが、変異タンパク質の拡散的蓄積は毒性があると考えられている。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

脳萎縮

DRPLA患者の脳および脊髄全体の中枢神経系組織は著しく減少しており、脳重量は1000g未満になることも少なくありません。[ 20 ]明らかな神経細胞減少が見られない領域では、神経網の萎縮が認められます。淡蒼球（内側節よりも外側節が大きい）と視床下核では、一貫した神経細胞減少とアストロサイトーシスが認められます。歯状核では神経細胞減少が見られ、残存する萎縮神経細胞はグルモース変性を呈します。一般的に、若年発症では淡蒼球ルイ体変性の方が歯状核赤核変性よりも重症であり、成人後期発症ではその逆となります。[ 15 ]

トランスジェニックDRPLAマウスは、樹状突起棘の数と大きさ、核周面積と樹状突起の直径の減少など、いくつかの神経異常を示した。[ 16 ]棘の形態と密度は、学習・記憶機能やてんかんと関連していることが報告されている。DRPLAマウスに見られるずんぐりとした棘は、ハンチントン病マウスに見られる細くてキノコ型の棘とは形態的に異なる。[ 21 ]

DRPLAマウス脳の形態計​​測解析では、神経軸索における正常な微小管間隔の喪失が示された。微小管は比較的密集しており、タンパク質輸送の異常が神経変性に関与している可能性を示唆している。[ 16 ]ヒトでは、アトロフィン1はIRSp53と相互作用し、IRSp53はRho GTPaseと相互作用してアクチン細胞骨格の組織化、およびラメリポディアとフィロポディアを制御する経路を制御する。[ 22 ]

神経細胞核内封入体

神経細胞核内封入体はDRPLAに限ったものではなく、様々な神経変性疾患で発見されています。DRPLAでは、線条体、橋核、下オリーブ核、小脳皮質、歯状核のニューロンとグリア細胞の両方で神経細胞核内封入体が確認されていますが[ 23 ]、核内封入体を有するニューロンの発生率は約1～3%と低いです[ 15 ] 。

DRPLAでは、神経細胞核内封入体は様々な大きさの球状好酸性構造である。膜非結合性で、顆粒状と糸状の構造から構成される。封入体はユビキチン化されており、核内で対になって存在することも、二重構造を形成することもある。[ 24 ]

神経細胞核内封入体は、 TATA結合タンパク質（TBP）、TBP関連因子（TAF II 130）、Sp1、camp応答性エレメント結合タンパク質（CREB）、CREB結合タンパク質（CBP）などのいくつかの転写因子に対して免疫陽性である。 [ 25 ] [ 26 ]転写因子が神経細胞核内封入体にリクルートされると、進行性神経変性の一因となる転写異常が誘発される可能性があると提案されている。[ 15 ]ハンチントン病や脊髄小脳失調症（3型および7型）などの他のポリQ疾患では、同じ転写因子の一部が隔離されることが実証されている。異なる遺伝子産物が同じ転写因子を隔離することは、遺伝的に異なる疾患の重複した症状に寄与している可能性がある。[ 27 ]

ニューロンの核内封入体も、前骨髄球性白血病タンパク質（PML）核小体などの核内構造の分布を変化させることが実証されています。PML小体の役割は不明ですが、アポトーシスに関与していると考えられています。封入体を持つニューロンでは、DRPLA患者のPML小体がユビキチン化されたコアの周りに殻またはリングを形成します。[ 15 ] [ 27 ]同様のポリQ病では、このPMLシェルの関連性はサイズに依存し、封入体が大きいほどPML陰性であることが示されています。[ 28 ] [ 29 ]このことから、PML小体がNII形成の場となるモデルと、PML小体がNIIの分解とタンパク質分解に関与するという2つのモデルが生まれました。[ 27 ]

歯状核の細胞質には、糸状のアトロフィン1陽性封入体も独占的に観察されており、これは筋萎縮性側索硬化症の運動ニューロンに観察される封入体と非常によく似ている。[ 30 ]

核内の拡散蓄積

DRPLAでは、変異ATN1のびまん性核内蓄積は、神経細胞核内封入体形成よりもはるかに広範囲に認められる。びまん性核内蓄積を示す神経細胞の範囲と頻度は、CAGリピート長に依存して変化する。びまん性核内蓄積は、認知症やてんかんなどの臨床症状に寄与すると考えられている。[ 31 ]

ATN1は核局在配列と核外輸送配列の両方を含む。ATN1をN末端断片に切断すると、ATN1の核外輸送シグナルが解除され、核内に濃縮される。核内濃度の上昇は、トランスフェクションアッセイによって細胞毒性を増強することが実証されている。[ 9 ]

幼若型および成体型の両方において、40%を超えるニューロンが1C2（拡張ポリグルタミン鎖に対するモノクローナル抗体）に対して免疫反応性を示した領域には、マイネルト基底核、大型線条体ニューロン、淡蒼球、視床下核、視床板内核、外側膝状体、動眼神経核、赤核、黒質、三叉神経運動核、橋縫線核、橋核、前庭核、下オリーブ核、小脳歯状核が含まれていた。幼若型では、大脳皮質、海馬CA1領域、脳幹網様体にも反応性が認められる。 [ 15 ]変異アトロフィン1が蓄積した核は核膜の陥入により変形している。[ 32 ]

診断

DRPLAの診断は、家族歴、臨床所見、遺伝子検査に基づいて行われます。親族が誤診された場合、若くして死亡した場合、または症状の発現が遅れた場合は、家族歴の入手が困難になることがあります。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

成人発症型DRPLAの鑑別診断における他の疾患としては、ハンチントン病や脊髄小脳失調症などが挙げられる。若年発症型DRPLAの場合は、家族性本態性ミオクローヌス・てんかん（FEME）、ラフォラ病、ウンフェルリヒト・ルンドボルグ病、神経軸索ジストロフィー、ゴーシェ病、シアリドーシス、ガラクトシアリドーシスを考慮する必要がある。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

管理

病気の進行度を定量化するために、MRI、脳波、神経心理学的検査が推奨されます。発作は抗てんかん薬で、精神障害は向精神薬で治療されます。病状の進行に伴い機能維持のために理学療法、日常生活動作に焦点を当てた作業療法も推奨されています。[ 35 ]

疫学

日本人におけるDRPLAの有病率は100万人あたり2～7人と考えられています。他の民族集団では比較的頻度が低く、正常なATN1アレルの解析では、CAGリピート長が17を超える症例が日本人集団で有意に多く見られることが示されています。[ 36 ] [ 37 ]

DRPLAは主に日本人に発症すると考えられていましたが、2007年の調査研究により、南ウェールズで比較的高い有病率が明らかになりました。[ 38 ] [ 39 ]

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