ジスフェルリン

DYSF
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスDYSF、FER1L1、LGMD2B、MMD1、ジスフェルリン、LGMDR2
外部IDオミム: 603009 ; MGI : 1349385 ;ホモロジーン: 20748 ;ジーンカード: DYSF ; OMA : DYSF - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

8291

26903

アンサンブル

ENSG00000135636

ENSMUSG00000033788

ユニプロット

O75923

Q9ESD7

RefSeq (mRNA)

NM_001077694 NM_021469 NM_001310152

RefSeq（タンパク質）
場所（UCSC）2章: 71.45 – 71.69 Mb6章: 83.99 – 84.19 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ジスフェリンはジストロフィー関連 FER-1 様タンパク質としても知られ、ヒトではDYSF遺伝子によってコードされているタンパク質です。[ 5 ]ジスフェリンは、細胞膜修復、[ 6 ]カルシウムシグナル伝達の安定化[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]および筋肉の T 管システムの発達[ 10 ]に関連しています。染色体 2p 12-14に位置する DYSF 遺伝子の欠陥は、三好ミオパチー(MM)、肢帯型筋ジストロフィー2B 型 (LGMD2B)、遠位型ミオパチー (DM)など、いくつかの種類の筋ジストロフィーを引き起こします。ジスフェリンの減少または欠如はジスフェリノパチーと呼ばれ、通常 30 歳代または 40 歳代で明らかになり、さまざまな随意骨格筋の衰弱と萎縮が特徴です。[ 11 ]ジスフェルリノパチーにつながる病原性変異はDYSF遺伝子全体に発生する可能性がある。

構造

フェルリン家
識別子
シンボルジスフェルリン
OPMスーパーファミリー452
OPMタンパク質4cah
メンブラノーム205

ヒトジスフェリンタンパク質は237キロダルトンのII型膜貫通タンパク質である。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]大きな細胞内N末端ドメイン、C末端膜貫通ドメイン、および短いC末端細胞外ドメインを含む。ジスフェリンの細胞質ドメインは、ジスフェリンホモログであるミオフェリンを含む、フェリンファミリー内のいくつかのタンパク質にわたって保存されている7つの高度に保存されたC2ドメイン（ C2A-G）で構成される。[ 17 ] [ 18 ] [ 13 ]実際、任意の位置のC2ドメインは、同じタンパク質内の隣接するC2ドメインよりも、他のフェリンファミリーメンバー内の対応する位置のC2ドメインに類似している。これは、各C2ドメインが実際にはジスフェリン機能において特定の役割を果たしている可能性を示唆しており、実際、各ドメインはジスフェリンの2つの役割、すなわちカルシウムシグナル伝達の安定化と膜修復に必要であることが示されている。[ 19 ]これらの各ドメインの変異は、ジスフェリノパチーを引き起こす可能性がある。ヒトジスフェリンのC2Aドメインの結晶構造が解明され、カルシウムイオンと相互作用するとC2Aドメインの構造が変化することが明らかになった。[ 13 ]これは、C2Aドメインがカルシウム依存性脂質結合において役割を果たしていることを示唆する、ますます増えつつある証拠と一致している。[ 20 ]ジスフェリンタンパク質のカルシウムシグナル伝達を安定化させる能力は、そのカルシウム結合活性に依存する。[ 21 ] C2ドメインに加えて、ジスフェリンには「FerA」ドメインと「DysF」ドメインも含まれている。 FerA [ 22 ]と DysF [ 23 ]の両方の変異が筋ジストロフィーを引き起こす可能性があります。DysFドメインは、遺伝子重複の結果として、1つのDysFドメインの中に別のDysFドメインを含むという興味深い構造をしていますが、このドメインの機能は現在のところ不明です。[ 23 ] FerAドメインは、フェルリンタンパク質ファミリーのすべてのメンバー間で保存されています。FerAドメインは4つのらせん状の束であり、通常はカルシウム依存的に膜と相互作用します。[ 22 ]

関数

ジスフェリンで最も集中的に研究されている役割は、膜修復と呼ばれる細胞プロセスです。膜修復は、細胞が細胞膜の大きな傷を塞ぐことができる重要なメカニズムです。筋肉細胞は大きな力を伝達し、収縮サイクルを繰り返すため、筋肉は特に膜損傷を受けやすいと考えられています。ジスフェリンは筋肉で多く発現しており、さまざまな種および細胞型で膜融合を制御していると考えられているフェリンファミリーのタンパク質と相同性があります。[ 24 ]いくつかの証拠から、ジスフェリンが筋肉の膜修復に関与している可能性が示唆されています。まず、ジスフェリン欠損筋線維では、膜損傷の近くに小胞（筋肉以外の細胞型では膜修復に重要）が蓄積しており、修復小胞と細胞膜の融合にジスフェリンが必要である可能性があることが示されています。さらに、ジスフェリン欠損筋線維は、生体外レーザー誘発創傷後に、野生型筋線維よりも細胞外色素をより多く取り込む。[ 25 ]ジスフェリンはまた、アネキシンや MG53など、膜再密閉に関与すると考えられるいくつかの追加タンパク質とともに、膜損傷部に著しく濃縮されている。 [ 26 ]ジスフェリンが膜再密閉に寄与する正確な方法は明らかではないが、生化学的証拠は、ジスフェリンがカルシウム依存的に脂質に結合することを示し、膜修復中に修復小胞と筋形質膜の融合を制御するジスフェリンの役割と一致している。[ 27 ]さらに、ジスフェリン-eGFPを発現する筋管の生細胞イメージングは​​、ジスフェリンが損傷に反応して大きなジスフェリン含有小胞を形成する細胞区画に局在し、これらの小胞の形成が創傷修復に寄与する可能性があることを示唆している。[ 28 ]ジスフェリンはアルツハイマー病の発症にも関与している可能性がある。[ 29 ]

ジスフェリンのもう一つのよく研究されている役割は、特に軽度の損傷後のカルシウムシグナル伝達の安定化である。このアプローチは、2つの観察結果に基づいていた。1つは、ジスフェリンを欠く筋肉が遠心性収縮によって損傷を受けても、健康な筋肉と同様に細胞膜または筋形質膜を修復できること、[ 30 ]、もう1つは、健康な筋肉中のジスフェリンのほとんどが三叉神経接合部の横行尿細管に集中していること、[ 31 ] [ 32 ]でカルシウム放出が調節されていることである。ジスフェリノパシーの筋肉におけるシグナル伝達の不安定化は、カルシウム波の発生につながる可能性があり、[ 33 ]これが疾患の病理に寄与する可能性がある。膜修復に影響を及ぼすジスフェリンのほぼすべての変化は、カルシウムシグナル伝達も不安定化させることから、[ 34 ]この2つの活動は密接に関連していることが示唆される。しかし驚くべきことに、膜修復にはカルシウムイオンが必要ですが、ジスフェリンが欠如または変異している場合、カルシウムイオンはシグナル伝達の不安定化に寄与します。[ 35 ]これらの逆説的な結果はまだ調和されていません。

相互作用

ジスフェリンは自身に結合して二量体、さらにはより大きなオリゴマーを形成することが示されている。[ 36 ]また、骨格筋のカベオリン3と相互作用することも示されており[ 37 ]、この相互作用によりジスフェリンが細胞膜内に保持されると考えられている。[ 38 ]ジスフェリンはMG53とも相互作用し、ジスフェリン、カベオリン3、MG53間の機能的相互作用は骨格筋の膜修復に重要であると考えられている。[ 39 ]

参考文献

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