エチニルエストラジオール

エチニルエストラジオール
臨床データ
発音/ ˌ ɛ θ ɪ n ɪ l ˌ ɛ s t r ə ˈ d aɪ 。う/
その他の名前エチニルエストラジオール; エチニルエストラジオール; エチニルエストラジオール; EE; EE2; 17α-エチニルエストラジオール; 17α-エチニルエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオール; NSC-10973 [1]
AHFS / Drugs.com消費者向け医薬品情報
メドラインプラスa604032

投与経路		経口、経皮、膣
薬物クラスエストロゲン
ATCコード
法的地位
法的地位
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ38～48% [2] [3] [4]
タンパク質結合97～98%（アルブミンに対して）[5]はSHBGには結合しないツールチップ性ホルモン結合グロブリン）[6]
代謝肝臓（主にCYP3A4）[9]
代謝物•エチニルエストラジオール硫酸塩[7] [8]
• その他[7] [8]
消失半減期7～36時間[9] [2] [10] [11]
排泄糞便：62％[10]
尿：38％[10]
識別子
  • (8 R ,9 S ,13 S ,14 S ,17 R )-17-エチニル-13-メチル-7,8,9,11,12,14,15,16-オクタヒドロ-6 H -シクロペンタ[ a ]フェナントレン-4,17-ジオール
CAS番号
  • 57-63-6 チェックはい
PubChem CID
  • 5991
IUPHAR/BPS
  • 7071
ドラッグバンク
  • DB00977 チェックはい
ケムスパイダー
  • 5770 チェックはい
ユニイ
  • 423D2T571U
ケッグ
  • D00554 チェックはい
チェビ
  • チェビ:4903 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL691 チェックはい
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID5020576
ECHA 情報カード100.000.311
化学および物理データ
式C 20 H 24 O 2
モル質量296.410  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
融点182～184℃（360～363℉）
  • Oc1cc4c(cc1)[C@H]3CC[C@]2([C@@H](CC[C@]2(C#C)O)[C@@H]3CC4)C
  • InChI=1S/C20H24O2/c1-3-20(22)11-9-18-17-6-4-13-12-14(21)5-7-15(13)16(17)8-10-19(18,20)2/h1,5,7,12,16-18,21-22H,4,6,8-11H2,2H3/t16-,17-,18+,19+,20+/m1/s1 チェックはい
  • キー:BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N チェックはい
  （確認する）

エチニルエストラジオール（EE）は、プロゲスチンと併用して避妊薬に広く使用されているエストロゲン薬です。[7] [8]エチニルエストラジオールは、更年期障害、婦人科疾患、特定のホルモン感受性癌の治療など、様々な適応症に広く使用されています。通常は経口摂取しますが、パッチ剤や膣リングとしても使用されます。[7] [12]

エチニルエストラジオールの一般的な副作用には、乳房の圧痛や腫大、頭痛、体液貯留、吐き気などがあります。[7]男性の場合、エチニルエストラジオールは乳房の発達、女性化全般、性腺機能低下症、性機能障害を引き起こす可能性があります。まれではありますが重篤な副作用としては、血栓、肝障害、子宮がんなどがあります。[7]

エチニルエストラジオールはエストロゲン、またはエストロゲン受容体の作動薬であり、エストラジオールのようなエストロゲンの生物学的標的である。[7]エストラジオールは天然エストロゲンの合成誘導体であり、さまざまな点でエストラジオールと異なる。[7]エストラジオールと比較して、エチニルエストラジオールは代謝に対してより抵抗性があり、経口摂取した場合の生物学的利用能が大幅に改善されており、肝臓や子宮などの体の特定の部分で比較的高い効果を示す。[7]これらの違いにより、エチニルエストラジオールはエストラジオールよりも避妊薬として使用するのに適しているが、血栓やその他のまれな副作用のリスクも高まる。[7]

エチニルエストラジオールは1930年代に開発され、1943年に医療用に導入されました。[13] [14]この薬は1960年代に経口避妊薬に使用され始めました。[15]エチニルエストラジオールは、ほぼすべての混合型の経口避妊薬に含まれており、この目的で使用されるほぼ唯一のエストロゲンであるため、最も広く使用されているエストロゲンの1つとなっています。[16] [17] 2022年には、ノルエチステロンとの併用が米国で80番目に処方された薬となり、800万回以上の 処方がありました。[18] [19] エチニルエストラジオールと他のホルモンを含む固定用量の配合薬が利用可能です。 [18]

医療用途

エチニルエストラジオールは、性交後の妊娠を防ぐための複合経口避妊薬（COC）（別名：避妊薬）として最も一般的に使用されています。避妊薬としてのエチニルエストラジオールは、避妊だけでなく、月経不順、月経中の諸症状、ニキビの治療にも使用できます。

エチニルエストラジオールは更年期ホルモン療法としても用いられる。[20]更年期女性におけるHRTの使用主な理由は、ほてり、寝汗、紅潮などの一般的な血管運動症状の緩和である。研究では、プラセボと比較してエストロゲン補充療法がこれらの症状の改善に役立つことがわかっている。[21]膣の乾燥（性交中の痛みの原因となることがある）、膣のかゆみ、抑うつ気分などの他の一般的な更年期症状もHRTの恩恵を受けることができる。更年期症状の治療に加えて、エチニルエストラジオールはトランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法の成分としても用いられてきた。[22]しかし、エストラジオールが大部分を占めるようになり、この目的でエチニルエストラジオールが用いられることはもはや一般的ではなく、推奨もされていない。 [22]

エチニルエストラジオールは、女性の性腺機能低下症の治療や女性の骨粗鬆症の予防にも使用され、男性の前立腺がんや女性の乳がんの緩和ケアとしても使用されています。 [8] [23]また、性犯罪者の性欲を減退させるためにも使用されています。[24] [25]

エチニルエストラジオールまたはエストロゲン単独は、子宮内膜がんのリスクが高まるため、子宮を持つ女性には禁忌である。エストロゲンとプロゲストーゲンを併用することでリスクを軽減できる。[26]

利用可能なフォーム

エチニルエストラジオールは、プロゲスチンとの併用で、多くの経口避妊薬に使用されています。[27]また、経皮 避妊パッチや避妊膣リングとしてもプロゲスチンとの併用が可能です。[12]さらに、非常に低用量のエチニルエストラジオール（2.5μgおよび5μg）とプロゲスチンを経口錠に配合した単一製剤（商品名：FemHRT）があり、更年期ホルモン療法に使用されています。[12] [20]エチニルエストラジオールは、以前はエスティニルやリノラルなどのブランド名で、0.002、0.01、0.02、0.025、0.05、0.1、0.5、1.0mg（2、10、20、25、50、100、500、1000μg）の錠剤の形で単独で販売されていました。[28] [29] [30] [31] [32]

複合経口避妊薬中のエチニルエストラジオールの量は、長年にわたって減少している。[8]以前は、複合経口避妊薬には100μg/日もの高用量のエチニルエストラジオールが含まれていた。[33]エチニルエストラジオール50μgを超える用量は高用量、30μgおよび35μgのエチニルエストラジオールの用量は低用量、10μgから25μgのエチニルエストラジオールの用量は超低用量とみなされる。[34]複合経口避妊薬には通常、10μgから50μgのエチニルエストラジオールが含まれている。[34]高用量のエチニルエストラジオールは、静脈血栓塞栓症および心血管系の問題のリスクが高いため中止された。[33]

禁忌

エチニルエストラジオールは、動脈血栓症や静脈血栓症（血栓）の既往歴がある、あるいは動脈血栓症や静脈血栓症になりやすいことが知られている人には、静脈血栓塞栓症（VTE）、心筋梗塞、虚血性脳卒中などの心血管疾患のリスクが高まるため、使用を避けるべきである。[35]これには以下の女性が含まれる：

エチニルエストラジオールは、乳がんの治療に使用される場合を除き、予後を悪化させる可能性があるため、現在乳がんを患っている女性には使用を避けるべきである。 [36]

エチニルエストラジオールは、静脈血栓塞栓症のリスクが高まるため、出産後21日未満の授乳中の女性には使用を避けるべきである。 [37]出産後21日以上経過した授乳中の女性へのエチニルエストラジオールの使用については、医療提供者と相談し、エチニルエストラジオールを使用する利点、欠点、代替手段に関する情報を含めるべきである。[37]

胆汁うっ滞性肝毒性のリスクがあるため、妊娠性胆汁うっ滞、肝腫瘍、活動性肝炎、家族性胆汁排泄異常の既往歴のある女性では、エチニルエストラジオールを含む複合経口避妊薬の使用は避けるべきであると広く考えられている。[38]

副作用

避妊薬中のエチニルエストラジオールの投与量と静脈血栓塞栓症（VTE） のリスク
エチニルエストラジオールの投与量VTE症例数女性-年VTE率調整済みRR a
低濃度（<50 μg）5312万700010,000人の女性年あたり4.21.0
中間体（50μg）6998,00010,000人の女性年あたり7.01.5
高値（>50μg）202万10,000人の女性年あたり10.01.7
全て14224万500010,000人の女性年あたり5.8–
脚注： a = 低用量使用に対する相対値（非使用に対する相対値ではない）。注：ノルエチステロンやレボノルゲストレルなどの第一世代プロゲスチンを含む避妊薬の場合。出典：主要：[39] [40]補足：[41]

副作用の重症度は、エチニルエストラジオールの投与量および投与経路によって異なる可能性がある。[42]エチニルエストラジオールの一般的な副作用は他のエストロゲンと同じで、乳房の圧痛、頭痛、体液貯留（膨満感）、吐き気、めまい、および体重増加などがある。[10] [38]経口避妊薬のエストロゲン成分はほとんどの場合エチニルエストラジオールであり、乳房の圧痛および張感を引き起こす可能性がある。[28]男性の場合、エチニルエストラジオールには、女性化乳房（乳房の発達）、一般的な女性化、性腺機能低下症、不妊症、および性的機能障害（例、性欲減退および勃起不全）などの追加の副作用がある。 200μg/日の経口エチニルエストラジオールによる高用量エストロゲン療法を3ヶ月以上受けた男性では、98%に女性化乳房が見られ、42～73%に性欲減退が見られました。 [43]

長期的な影響

エチニルエストラジオール含有避妊薬の有益な効果と副作用
有益な効果副作用
病気RRツールチップ相対リスク病気RRツールチップ相対リスク
鉄欠乏性貧血0.58心血管疾患（合計）1.5
月経過多0.52心筋梗塞（心臓発作）（合計）3.3
月経不順0.65心筋梗塞（非喫煙者）1.0
月経間出血0.72心筋梗塞（軽度喫煙者）3.5
月経困難症0.37心筋梗塞（ヘビースモーカー）20
骨盤内炎症性疾患（発生率）0.50脳血管疾患（合計）1.4
骨盤内炎症性疾患（入院）0.22脳血栓症（脳卒中）2.5
トリコモナス膣炎0.56くも膜下出血（ヘビースモーカー）10
良性乳腺疾患0.69肺塞栓症3.0
乳腺線維嚢胞症0.66深部静脈血栓症2.5
良性乳腺線維腺腫0.35胆嚢疾患3.0
関節リウマチ0.49良性肝腫瘍50
子宮内膜がん0.40～0.50肝細胞癌3.0
卵巣がん（発生率）0.37～0.64結節性紅斑および多形紅斑3.0
卵巣がん（死亡）0.20掻痒（かゆみ）2.0
良性卵胞嚢胞（高用量複合経口避妊薬）0.24光過敏性湿疹4.0
尋常性ざ瘡0.44刺激物による湿疹2.0
骨密度の低下（高齢期）0.35 a皮膚炎（湿疹）2.0
子宮外妊娠0.19肝斑（しんはん）1.5
子宮頸管炎（6年間使用）3.0
クラミジア感染症2.5
脚注： a =オッズ比出典： [ 44] [28]

血栓

静脈血栓塞栓症は静脈内に血栓ができる病気で、深部静脈血栓症（DVT）と肺塞栓症（PE）が含まれます。[7] [45] [46]エストロゲンは肝臓での凝固因子の合成に影響を与えるため、静脈血栓塞栓症のリスクを高めることが知られています。[7] [45] [46]エチニルエストラジオールは天然エストラジオールよりも血栓形成と静脈血栓塞栓症のリスクが高く、これは2つの化合物の構造の違いと肝臓不活性化に対する感受性の違いによるものと考えられています。[7]

2012年のメタアナリシスでは、静脈血栓塞栓症の絶対リスクは、非使用の場合は10,000人の女性につき2人、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む避妊薬の場合は10,000人の女性につき8人、エチニルエストラジオールとデソゲストレルやドロスピレノンなどの第3世代または第4世代の黄体ホルモンを含む避妊薬の場合は10,000人の女性につき10～15人と推定されました。[47]比較すると、静脈血栓塞栓症の絶対リスクは、非使用の場合は10,000人の女性年につき1～5人、妊娠中は10,000人の女性年につき5～20人、産後期間は10,000人の女性年につき40～65人と一般的に推定されています。[47]併用経口避妊薬は、使用していない場合に比べて静脈血栓塞栓症のリスクが約2～4倍高くなります。[47]エチニルエストラジオールの投与経路は静脈血栓塞栓症のリスクに影響を与えないようで、エチニルエストラジオール/プロゲスチン含有避妊用膣リングや避妊パッチは、併用経口避妊薬と同等かそれ以上の静脈血栓塞栓症のリスクがあります。[47] [48]妊娠は静脈血栓塞栓症のリスクを約4.3倍増加させます。[47]米国では、エチニルエストラジオール含有避妊薬による静脈血栓塞栓症で、毎年少なくとも300～400人の健康な若い女性が死亡していると推定されています。[49]

複合経口避妊薬には10～35μgのエチニルエストラジオールが含まれていますが、通常は20、30、または35μgです。[47] [50] 1960年代に導入された複合経口避妊薬の最初の処方には、100～150μgのエチニルエストラジオールが含まれていました。[51] [41] [50]しかし、すぐにエチニルエストラジオールは静脈血栓塞栓症のリスク増加と関連しており、リスクは用量依存的であることがわかりました。[50]これらの出来事の後、エチニルエストラジオールの用量は大幅に減らされ、現在では常に50μg未満です。[52] [53] [54]これらの低用量では、避妊効果を失うことなく、静脈血栓塞栓症のリスクが大幅に減少します。[50] Gerstman et al. （1991）は、50μgを超えるエチニルエストラジオールを含む配合経口避妊薬は50μg未満の配合経口避妊薬に比べて静脈血栓塞栓症のリスクが1.7倍、50μgのエチニルエストラジオールを含む配合経口避妊薬は1.5倍であることを発見しました。[39] 2014年のコクランレビューでは、50μgのエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む配合経口避妊薬は、それぞれ30μgまたは20μgのエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む配合経口避妊薬の2.1～2.3倍のリスクがあることを発見しました。[47]エチニルエストラジオール20μgを含む複合経口避妊薬も同様に、エチニルエストラジオール30μgまたは40μgを含む複合経口避妊薬と比較して、心血管イベントのリスクが有意に低いことが示されています。[55]しかし、出血パターンの問題のある変化のため、エチニルエストラジオールの用量が10μgから20μgの場合、複合経口避妊薬の使用を中止するケースが多く見られます。[56]

血栓形成症の女性は、血栓形成症のない女性に比べて、エチニルエストラジオール含有避妊薬を使用すると静脈血栓塞栓症を発症するリスクが劇的に高くなります。[47] [48]状態によっては、このような女性では静脈血栓塞栓症のリスクが、使用しない場合に比べて5～50倍増加する可能性があります。[47] [48]

性ホルモン結合グロブリン（SHBG）値は、肝臓のエストロゲン曝露を示し、エストロゲン療法による凝固や静脈血栓塞栓症のリスクの代替マーカーとなる可能性があるが、このトピックについては議論がある。 [57] [58] [59]異なるプロゲスチンを含む経口避妊薬による SHBG 値は、レボノルゲストレルで 1.5～2 倍、デソゲストレルおよびゲストデンで 2.5～4 倍、ドロスピレノンおよびジエノゲストで 3.5～4 倍、シプロテロンアセテートで 4～5 倍増加する。[57]避妊用膣リングおよび避妊パッチも同様に、SHBG 値をそれぞれ 2.5 倍および 3.5 倍増加させることがわかっている。[57]高用量のエチニルエストラジオール（> 50μg）を含む避妊薬は、SHBG値を5～10倍に上昇させる可能性があり、これは妊娠中に起こる上昇と類似している。[60]逆に、エストラジオールを非経口的に使用した場合、SHBG値の上昇ははるかに低い。 [61] [62] [63] [64] [65]高用量の非経口ポリエストラジオールリン酸エステル療法は、SHBG値を約1.5倍に上昇させることがわかっている。[64]

ホルモン療法と避妊による​​静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク（QResearch/CPRD）
タイプルート医薬品オッズ比（95%信頼区間ツールチップの信頼区間）
更年期ホルモン療法オーラルエストラジオール単独
    ≤1 mg/日
    >1 mg/日		1.27 (1.16–1.39)*
1.22 (1.09–1.37)*
1.35 (1.18–1.55)*
結合型エストロゲン単独
    ≤0.625 mg/日
    >0.625 mg/日		1.49 (1.39–1.60)*
1.40 (1.28–1.53)*
1.71 (1.51–1.93)*
エストラジオール/メドロキシプロゲステロン酢酸塩1.44 (1.09–1.89)*
エストラジオール/ジドロゲステロン
    ≤1 mg/日E2
    >1 mg/日E2		1.18 (0.98–1.42)
1.12 (0.90–1.40)
1.34 (0.94–1.90)
エストラジオール/ノルエチステロン
    ≤1 mg/日E2
    >1 mg/日E2		1.68 (1.57–1.80)*
1.38 (1.23–1.56)*
1.84 (1.69–2.00)*
エストラジオール/ノルゲストレルまたはエストラジオール/ドロスピレノン1.42 (1.00–2.03)
結合型エストロゲン/メドロキシプロゲステロン酢酸塩2.10 (1.92–2.31)*
結合型エストロゲン/ノルゲストレル
    ≤0.625 mg/日CEE
    >0.625 mg/日CEE		1.73 (1.57–1.91)*
1.53 (1.36–1.72)*
2.38 (1.99–2.85)*
チボロン単独1.02 (0.90–1.15)
ラロキシフェン単独1.49 (1.24–1.79)*
経皮エストラジオール単独
   ≤50 μg/日
   >50 μg/日		0.96 (0.88–1.04)
0.94 (0.85–1.03)
1.05 (0.88–1.24)
エストラジオール/プロゲストーゲン0.88 (0.73–1.01)
膣エストラジオール単独0.84 (0.73–0.97)
結合型エストロゲン単独1.04 (0.76–1.43)
複合避妊オーラルエチニルエストラジオール/ノルエチステロン2.56 (2.15–3.06)*
エチニルエストラジオール/レボノルゲストレル2.38 (2.18–2.59)*
エチニルエストラジオール/ノルゲストリメート2.53 (2.17–2.96)*
エチニルエストラジオール/デソゲストレル4.28 (3.66–5.01)*
エチニルエストラジオール/ゲストデン3.64 (3.00–4.43)*
エチニルエストラジオール/ドロスピレノン4.12 (3.43–4.96)*
エチニルエストラジオール/シプロテロン酢酸塩4.27 (3.57–5.11)*
注記： (1) QResearchおよびClinical Practice Research Datalink (CPRD)データベースのデータに基づく、ネスト型症例対照研究（2015年、2019年）。(2) バイオアイデンティカルプロゲステロンは含まれていませんが、エストロゲン単独と比較して追加のリスクを伴わないことが知られています。脚注： * =統計的に有意（p < 0.01）。出典：テンプレートを参照。

心血管系の問題

エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの合成エストロゲンや非バイオアイデンティカルエストロゲンを、例えば前立腺がんの男性や乳がんの女性に高用量エストロゲン療法として経口投与する場合、静脈血栓塞栓症、心筋梗塞、脳卒中などの重篤な心血管系合併症の発生率がかなり高くなることが知られています。[23] [66] [67]ジエチルスチルベストロールは、前立腺がんの治療に使用された男性において、心血管毒性および死亡のリスクが最大 35%、静脈血栓塞栓症の発生率が 15% であるとされています。[66] [67]男性の前立腺がんの治療に使用された場合、エチニルエストラジオールはジエチルスチルベストロールよりも心血管系合併症のリスクがある程度低くなります。 [8]しかし、エチニルエストラジオールとジエチルスチルベストロールはどちらも肝臓タンパク質合成に非常に不均衡な影響を及ぼし、それが心血管毒性の原因であると考えられています。[7] [67]

エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの経口合成エストロゲンとは対照的に、高用量ポリエストラジオールリン酸エステルおよび経皮エストラジオールは、前立腺がんの男性において心血管疾患による死亡率や血栓塞栓症のリスクを上昇させることは確認されていない。 [67] [68] [69]しかし、高用量ポリエストラジオールリン酸エステルでは心血管疾患の罹患率が有意に上昇することが観察されている。 [67] [68] [69]いずれにせよ、これらのエストロゲンはエチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの経口合成エストロゲンよりもはるかに安全であると考えられている。[67] [68] [69]さらに、経口ではあるが非経口的にも作用するエチニルエストラジオールの長時間作用型プロドラッグであるエチニルエストラジオールスルホン酸塩（EES）は前立腺癌の治療に使用されており、エチニルエストラジオールよりも心血管安全性がかなり優れていると言われている。[8]

エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの合成エストロゲンは、肝臓タンパク質合成への不均衡な影響とそれに伴う心血管リスクのため、更年期ホルモン療法では使用されなくなりました。[8]また、前立腺がんの治療においては、ポリエストラジオールリン酸エステルや経皮吸収型エストラジオールなどの非経口投与型のエストラジオールに置き換えられつつあります。[67]

肝臓障害

現在経口避妊薬に使用されている低用量では、エチニルエストラジオールは、17α-アルキル化アンドロゲン/アナボリックステロイドや17α-エチニル化19-ノルテストステロンプロゲスチンと同様に、胆汁うっ滞性肝 毒性とまれに関連付けられている。[70] [71]胆汁うっ滞は掻痒や黄疸として現れることがある。[72]エチニルエストラジオールのグルクロン酸抱合体代謝物は、 ABCB11（BSEP）およびMRP2（ABCC2）タンパク質への影響と、その結果としての胆汁の流れと胆汁酸塩排泄の変化を介して、胆汁うっ滞の原因と思われる。[73]非常に高濃度のエストラジオールも、その代謝物であるエストラジオールグルクロン酸抱合体を介して、胆汁うっ滞、例えば妊娠性胆汁うっ滞に関係している。[71]しかし、胆汁うっ滞性肝毒性の発生率と重症度はエチニルエストラジオールの方がエストラジオールよりはるかに高いようで、これはエチニルエストラジオールの反応性C17αエチニル置換と、肝代謝に対する感受性の大幅な低下によるものと考えられている。[38] [74]肝機能検査（LFT）異常は通常、経口避妊薬を服用していない女性、または低用量のエチニルエストラジオール含有経口避妊薬を服用している女性の約1％に認められるが、50μg/日以上のエチニルエストラジオールを含有する経口避妊薬を服用している女性では、この割合は10％以上に増加する。[74] [72] 50μg/日のエチニルエストラジオールを含む避妊薬を服用すると、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値が50％、ヘマトクリット値が19％、白血球数が50％増加し、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT）が30％減少します。[74]しかし、値は通常正常範囲内に留まります。[74]異常なLFTに加えて、50μg/日のエチニルエストラジオールを含む避妊薬を服用している女性の半数で、部分的な肝機能と肝臓の形態の病理学的変化が観察されます。 [74]エチニルエストラジオールを含む避妊薬は、まれな良性肝腫瘍のリスクが25～50倍、肝細胞癌のリスクが3～6倍増加することと関連しており、[72] [75] [76]、その他の肝合併症のリスクも高くなります。[77] [78]かつては、エチニルエストラジオール含有の避妊薬が、薬物関連および組織学的に検証された肝障害の84%の原因であると推定されていました。[74]しかし、現在では、1日35μg以下のエチニルエストラジオールを含む現代の低用量エチニルエストラジオール含有避妊薬によって、これらのリスクは軽減されています。[72] [76]

子宮がん

初期の混合経口避妊薬に使用されていた高用量のエチニルエストラジオールは、プロゲストーゲンのジメチステロンを含む製剤など、特定の製剤において子宮内膜がんのリスクを有意に増加させることと関連していた。[79]エチニルエストラジオールのような拮抗しないエストロゲンは子宮内膜に発がん性があり、プロゲストーゲンはこれらの影響から保護するが、ジメチステロンは比較的弱いプロゲストーゲンであり、エチニルエストラジオールの子宮内膜発がん性作用を適切に拮抗することができず、その結果、子宮内膜がんのリスクが上昇した。[79]ジメチステロンを含む混合経口避妊薬は製造が中止され（代わりにより強力なプロゲストーゲンが使用される）、混合経口避妊薬全般におけるエチニルエストラジオールの用量は大幅に削減され、リスクは解消された。[79]逆に、複合経口避妊薬に関する研究のほとんどでは、子宮内膜がんのリスクが低下することが明らかになっています。[80]

生態学的影響

廃水には、エチニルエストラジオールなど、廃水処理手順では完全に分解されないさまざまなエストロゲンが含まれています。[81]淡水生態系への人工エストロゲンの投入は、魚類や両生類の個体数に影響を及ぼします。カナダのオンタリオ州にある実験湖では、7年間にわたる低レベルのエチニルエストラジオールへの慢性的な暴露により、ファットヘッドミノーの個体数が激減しました。[81]エチニルエストラジオールは、メスの魚とメス化したオスの魚の卵形成を変化させ、卵の成熟に関連するタンパク質であるビテロゲニンと初期段階の卵を生成させました。[81]両生類では、エチニルエストラジオールへの暴露により孵化率が低下し、生殖腺の発達が変化する可能性があります。[82]ホルモンへの暴露は、遺伝子にコード化されていても、カエルの生殖腺の発達を変化させることがあります。[82]ミンクガエルの研究では、実験的にエチニルエストラジオールに曝露されたミンクガエルでは曝露されなかったミンクガエルよりもインターセックスのオタマジャクシが多く見られ、緑色のカエルでは孵化率がはるかに低かった。[82]

過剰摂取

エチニルエストラジオールのようなエストロゲンは、急性過剰摂取では比較的安全です。[要出典]

相互作用

エチニルエストラジオールは、 CYP3A4やCYP2C9などの特定のシトクロムP450アイソフォームによって代謝される。[83]そのため、CYP3A4などの酵素の誘導剤は、エチニルエストラジオールの循環濃度を低下させる可能性がある。 [38]誘導剤の例には、フェニトイン、プリミドン、エトスクシミド、フェノバルビタール、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬、フルコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬、リファンピシン（リファンピシン）などのリファマイシン系抗生物質がある。 [38]逆に、CYP3A4やその他のシトクロムP450酵素の阻害剤は、エチニルエストラジオールの循環レベルを上昇させる可能性がある。[38]一例として、強力かつ選択性の高いCYP3A4阻害剤であるトロレアンドマイシンがある。 [38]

パラセタモール（アセトアミノフェン）はエチニルエストラジオールの硫酸化を競合的に阻害することが分かっており、1,000 mgのパラセタモールの前処理により、女性においてエチニルエストラジオールのAUCレベルが有意に上昇（22%）し、エチニルエストラジオール硫酸塩（EE硫酸塩）のAUCレベルが減少することが分かっています。 [38]アスコルビン酸（ビタミンC）とエチニルエストラジオールについても同様の結果が示されていますが、相互作用の重要性は疑わしいと考えられています。[38]

エストラジオールとは対照的に、喫煙（特定のシトクロムP450 酵素を強力に誘導し、エストラジオールの2-ヒドロキシ化を著しく増加させる）とエチニルエストラジオールとの間に薬物動態学的相互作用がある可能性は低い。[38]これは、エストラジオールとエチニルエストラジオールが異なるシトクロムP450酵素によって代謝されることを示唆している。 [38 ]しかし、喫煙と他のエストロゲンの場合と同様に、喫煙とエチニルエストラジオールの併用によって心血管系合併症のリスクが高まる。[38]

エチニルエストラジオールは、 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4を含むいくつかのシトクロム P450酵素を阻害することが知られており、CYP2A6の誘導剤である可能性があります。[84]その結果、他の多くの薬物の代謝と濃度に影響を及ぼす可能性があります。[84]既知の相互作用の例には、ブプロピオン、カフェイン、メフェニトイン、ミダゾラム、ニコチン、ニフェジピン、オメプラゾール、プロプラノロール、プログアニル、セレギリン、テオフィリン、およびチザニジンが含まれます。[84] [38]最も注目すべき相互作用の1つは、エチニルエストラジオールがCYP2B6 および CYP2C19 の基質であるセレギリンのレベルを大幅に上昇させることです。 [84]エチニルエストラジオールはグルクロン酸抱合を誘導し、硫酸化を変化させる可能性がある。[84]グルクロン酸抱合を受けることが知られている様々な薬剤のクリアランスを上昇させ、濃度を低下させることが分かっている。[84]例としては、クロフィブラート、ラモトリギン、ロラゼパム、オキサゼパム、プロプラノロールなどが挙げられる。[84]

エチニルエストラジオールと併用されることが多いプロゲスチンもシトクロムP450酵素を阻害することが知られており、これもエチニルエストラジオール含有避妊薬との薬物相互作用に寄与する可能性がある。[84]例としては、 CYP3A4およびCYP2C19阻害剤であるゲストデン、デソゲストレル、エトノゲストレルが挙げられる。 [84]さらに、これらのプロゲスチンは、エチニルエストラジオール自体の代謝を徐々に阻害し、濃度を上昇させることが知られている。[38]

薬理学

薬力学

エチニルエストラジオールは、エストラジオールや結合型エストロゲン（プレマリン）などの天然エストロゲン、およびジエチルスチルベストロールなどの合成エストロゲンと同様にエストロゲンである。エストロゲン受容体の両アイソフォームであるERαおよびERβに結合し、活性化する。[8]ある研究では、エチニルエストラジオールは、ERαおよびERβに対して、それぞれエストラジオールの233%および38%の親和性を有することがわかった。 [85]別の研究では、ERαおよびERβに対して、それぞれエストラジオールの194%および151%の親和性を有することがわかった。[86]エチニルエストラジオールは、エストラジオールと同様に、膜エストロゲン受容体であるGタンパク質共役エストロゲン受容体（GPER）の強力なアゴニストとしても作用すると思われる（親和性は不明）。[87] [88] [89] [90]エストロゲンはERαを活性化することで抗ゴナドトロピン作用を示す。 [91]避妊薬として、エチニルエストラジオールはプロゲスチンと共同して、抗ゴナドトロピン作用を介して黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の月経周期中期の急増を抑制し、卵胞形成を抑制して排卵を防ぎ、妊娠の可能性を減らす。[92] [93]

エチニルエストラジオールは長時間作用型エストロゲンであり、核内に約24時間滞留する。[40]

経口投与では、エチニルエストラジオールは、微粉化エストラジオールや結合型エストロゲンなどの天然エストロゲンに比べて、重量比で約100倍の効力があり、これは主に初回通過代謝に対する抵抗性がかなり高いことに起因します。[94] [95] [96]具体的には、全身エストロゲン効力の点では、微粉化エストラジオールと同等の効力を持つエストロピペート（ピペラジンエストロン硫酸塩）に比べて80～200倍の効力があります。 [97] [98]対照的に、静脈内投与した場合、エチニルエストラジオールと天然エストロゲンの効力は同等ですが、これは初回通過代謝を回避できるためです。[50]プロドラッグの メストラノールと比較すると、エチニルエストラジオールは経口投与で重量比で約1.7倍の効力があります。[95]

エストロゲン受容体リガンドのERαおよびERβに対する親和性
リガンドその他の名前相対結合親和性（RBA、％）a絶対結合親和性（K i、nM）aアクション
ERαERβERαERβ
エストラジオールE2; 17β-エストラジオール1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)エストロゲン
エストロンE1; 17-ケトエストラジオール16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)エストロゲン
エストリオールE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)エストロゲン
エステトロールE4; 15α,16α-ジ-OH-17β-E24.03.04.919エストロゲン
アルファトラジオール17α-エストラジオール20.5（7～80.1）8.195 (2–42)0.2～0.520.43～1.2代謝物
16-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17β-エストラジオール7.795 (4.94–63)50??代謝物
17-エピエストリオール16α-ヒドロキシ-17α-エストラジオール55.45 (29–103)79～80??代謝物
16,17-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17α-エストラジオール1.013??代謝物
2-ヒドロキシエストラジオール2-OH-E222 (7–81)11～352.51.3代謝物
2-メトキシエストラジオール2-MeO-E20.0027～2.01.0??代謝物
4-ヒドロキシエストラジオール4-OH-E213 (8–70)7～561.01.9代謝物
4-メトキシエストラジオール4-MeO-E22.01.0??代謝物
2-ヒドロキシエストロン2-OH-E12.0～4.00.2～0.4??代謝物
2-メトキシエストロン2-MeO-E1<0.001～<1<1??代謝物
4-ヒドロキシエストロン4-OH-E11.0～2.01.0??代謝物
4-メトキシエストロン4-MeO-E1<1<1??代謝物
16α-ヒドロキシエストロン16α-OH-E1; 17-ケトエストリオール2.0～6.535??代謝物
2-ヒドロキシエストリオール2-OH-E32.01.0??代謝物
4-メトキシエストリオール4-MeO-E31.01.0??代謝物
エストラジオール硫酸塩E2S; エストラジオール3硫酸塩<1<1??代謝物
エストラジオール二硫酸塩エストラジオール3,17β-二硫酸塩0.0004???代謝物
エストラジオール3-グルクロン酸抱合体E2-3G0.0079???代謝物
エストラジオール17β-グルクロニドE2-17G0.0015???代謝物
エストラジオール3-グルコ-17β-硫酸塩E2-3G-17S0.0001???代謝物
エストロン硫酸塩E1S; エストロン3硫酸塩<1<1>10>10代謝物
安息香酸エストラジオールEB; エストラジオール3-ベンゾエート10???エストロゲン
エストラジオール17β-ベンゾエートE2-17B11.332.6??エストロゲン
エストロンメチルエーテルエストロン3-メチルエーテル0.145???エストロゲン
ent -エストラジオール1-エストラジオール1.31～12.349.44～80.07??エストロゲン
エキリン7-デヒドロエストロン13 (4.0–28.9)13.0～490.790.36エストロゲン
エキレニン6,8-ジデヒドロエストロン2.0～157.0～200.640.62エストロゲン
17β-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17β-エストラジオール7.9～1137.9～1080.090.17エストロゲン
17α-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17α-エストラジオール18.6 (18～41)14～320.240.57エストロゲン
17β-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17β-エストラジオール35～68歳90～1000.150.20エストロゲン
17α-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17α-エストラジオール20490.500.37エストロゲン
Δ8-エストラジオール​8,9-デヒドロ-17β-エストラジオール68720.150.25エストロゲン
Δ 8 -エストロン8,9-デヒドロエストロン19320.520.57エストロゲン
エチニルエストラジオールEE; 17α-エチニル-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02～0.050.29～0.81エストロゲン
メストラノールEE 3-メチルエーテル?2.5??エストロゲン
モキセストロールRU-2858; 11β-メトキシ-EE35～435～200.52.6エストロゲン
メチルエストラジオール17α-メチル-17β-エストラジオール7044??エストロゲン
ジエチルスチルベストロールDES; スティルベストロール129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05エストロゲン
ヘキセストロールジヒドロジエチルスチルベストロール153.6 (31–302)60～2340.060.06エストロゲン
ジエネストロールデヒドロスチルベストロール37 (20.4–223)56～4040.050.03エストロゲン
ベンゼストロール（B2）–114???エストロゲン
クロロトリアニセンタセ1.74?15時30分?エストロゲン
トリフェニルエチレンTPE0.074???エストロゲン
トリフェニルブロモエチレンTPBE2.69???エストロゲン
タモキシフェンICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4～9.692.5SERM
アフィモキシフェン4-ヒドロキシタモキシフェン; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04～4.8SERM
トレミフェン4-クロロタモキシフェン; 4-CT??7.14～20.315.4SERM
クロミフェンMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
シクロフェニルF-6066; セクソビッド151～152243??SERM
ナフォキシジンU-11,000A30.9～44160.30.8SERM
ラロキシフェン–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188～0.5220.2SERM
アルゾキシフェンLY-353,381??0.179?SERM
ラソフォキシフェンCP-336,15610.2–16619.00.229?SERM
オルメロキシフェンセントクロマン??0.313?SERM
レボルメロキシフェン6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??SERM
オスペミフェンデアミノヒドロキシトレミフェン0.82～2.630.59～1.22??SERM
バゼドキシフェン–??0.053?SERM
エタクスティルGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08抗エストロゲン
フルベストラントICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3抗エストロゲン
プロピルピラゾールトリオールパワーポイント49 (10.0–89.1)0.120.4092.8ERαアゴニスト
16α-LE216α-ラクトン-17β-エストラジオール14.6–570.0890.27131ERαアゴニスト
16α-ヨード-E216α-ヨード-17β-エストラジオール30.22.30??ERαアゴニスト
メチルピペリジノピラゾールMPP110.05??ERα拮抗薬
ジアリールプロピオニトリルDPN0.12～0.256.6～1832.41.7ERβアゴニスト
8β-VE28β-ビニル-17β-エストラジオール0.3522.0～8312.90.50ERβアゴニスト
プリナベレルERB-041; WAY-202,0410.2767～72??ERβアゴニスト
ERB-196WAY-202,196?180??ERβアゴニスト
エルテベレルセルバ-1; LY-500,307??2.680.19ERβアゴニスト
セルバ2–??14.51.54ERβアゴニスト
クメストロール–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14～80.00.07～27.0ゼノエストロゲン
ゲニステイン–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6～1260.3～12.8ゼノエストロゲン
エクオール–0.2～0.2870.85 (0.10–2.85)??ゼノエストロゲン
ダイゼイン–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3ゼノエストロゲン
ビオカニンA–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9ゼノエストロゲン
ケンフェロール–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??ゼノエストロゲン
ナリンゲニン–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??ゼノエストロゲン
8-プレニルナリンゲニン8-PN4.4???ゼノエストロゲン
ケルセチン–<0.001～0.010.002～0.040??ゼノエストロゲン
イプリフラボン–<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ミロエストロール–0.39???ゼノエストロゲン
デオキシミロエストロール–2.0???ゼノエストロゲン
β-シトステロール–<0.001～0.0875<0.001～0.016??ゼノエストロゲン
レスベラトロール–<0.001～0.0032???ゼノエストロゲン
α-ゼアラレノール–48 (13–52.5)???ゼノエストロゲン
β-ゼアラレノール–0.6 (0.032–13)???ゼノエストロゲン
ゼラノールα-ゼアララノール48～111???ゼノエストロゲン
タレラノールβ-ゼアララノール16 (13–17.8)140.80.9ゼノエストロゲン
ゼアラレノン禅7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??ゼノエストロゲン
ゼアララノンザン0.51???ゼノエストロゲン
ビスフェノールABPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535ゼノエストロゲン
エンドスルファンEDS<0.001～<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ケポネクロルデコン0.0069～0.2???ゼノエストロゲン
o,p' -DDT–0.0073～0.4???ゼノエストロゲン
p,p' -DDT–0.03???ゼノエストロゲン
メトキシクロルp,p'-ジメトキシ-DDT0.01 (<0.001–0.02)0.01～0.13??ゼノエストロゲン
HPTEヒドロキシクロール; p,p' -OH-DDT1.2～1.7???ゼノエストロゲン
テストステロンT; 4-アンドロステノロン<0.0001～<0.01<0.002～0.040>5000>5000アンドロゲン
ジヒドロテストステロンDHT; 5α-アンドロスタノロン0.01 (<0.001–0.05)0.0059～0.17221–>500073–1688アンドロゲン
ナンドロロン19-ノルテストステロン; 19-NT0.010.2376553アンドロゲン
デヒドロエピアンドロステロンDHEA; プラステロン0.038 (<0.001–0.04)0.019～0.07245–1053163～515アンドロゲン
5-アンドロステンジオールA5; アンドロステンジオール6173.60.9アンドロゲン
4-アンドロステンジオール–0.50.62319アンドロゲン
4-アンドロステンジオンA4; アンドロステンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
3α-アンドロスタンジオール3α-アジオール0.070.326048アンドロゲン
3β-アンドロスタンジオール3β-アジオール3762アンドロゲン
アンドロスタンジオン5α-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
エチオコラネジオン5β-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
メチルテストステロン17α-メチルテストステロン<0.0001???アンドロゲン
エチニル-3α-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3α-アジオール4.0<0.07??エストロゲン
エチニル-3β-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3β-アジオール505.6??エストロゲン
プロゲステロンP4; 4-プレグネジオン<0.001～0.6<0.001～0.010??プロゲストーゲン
ノルエチステロンNET; 17α-エチニル-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084プロゲストーゲン
ノルエチノドレル5(10)-ノルエチステロン0.5 (0.3–0.7)<0.1～0.221453プロゲストーゲン
チボロン7α-メチルノルエチノドレル0.5 (0.45–2.0)0.2～0.076??プロゲストーゲン
Δ4-チボロン​7α-メチルノルエチステロン0.069～<0.10.027～<0.1??プロゲストーゲン
3α-ヒドロキシチボロン–2.5 (1.06–5.0)0.6～0.8??プロゲストーゲン
3β-ヒドロキシチボロン–1.6 (0.75–1.9)0.070～0.1??プロゲストーゲン
脚注： a = (1)結合親和性の値は、利用可能な値に応じて、「中央値（範囲）」（# (#–#)）、「範囲」 (#–#)、または「値」 (#) の形式で表されます。範囲内の値の全セットはWikiコードに記載されています。(2) 結合親和性は、標識エストラジオールとヒトERαおよびERβタンパク質を用いた様々なin vitro系における置換試験によって決定されました（Kuiper et al. (1997) のERβ値はラットERβです）。出典：テンプレートページを参照してください。
エストロゲンのステロイドホルモン受容体および血中タンパク質に対する相対的親和性
エストロゲン相対結合親和性（％）
救急外来ツールチップ エストロゲン受容体ARツールチップアンドロゲン受容体広報ツールチップ プロゲステロン受容体GRツールチップ グルココルチコイド受容体氏ツールチップ ミネラルコルチコイド受容体SHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリンCBGツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン
エストラジオール1007.92.60.60.138.7～12<0.1
安息香酸エストラジオール?????<0.1～0.16<0.1
吉草酸エストラジオール2??????
エストロン11～35<1<1<1<12.7<0.1
エストロン硫酸塩22?????
エストリオール10～15歳<1<1<1<1<0.1<0.1
エキリン40?????0
アルファトラジオール15<1<1<1<1??
エピエストリオール20<1<1<1<1??
エチニルエストラジオール100～1121～315～25歳1～3<10.18<0.1
メストラノール1????<0.1<0.1
メチルエストラジオール671～33～251～3<1??
モキセストロール12<0.10.83.2<0.1<0.2<0.1
ジエチルスチルベストロール?????<0.1<0.1
注:参照リガンド(100%) はPRのプロゲステロンであった。ツールチッププロゲステロン受容体、ARのためのテストステロンツールチップアンドロゲン受容体ER用のエストラジオールツールチップのエストロゲン受容体GRに対するデキサメタゾン​ツールチップグルココルチコイド受容体MRに対するアルドステロン​ツールチップミネラルコルチコイド受容体SHBG用のジヒドロテストステロンツールチップ性ホルモン結合グロブリン、およびCBGのコルチゾールツールチップ コルチコステロイド結合グロブリン出典:テンプレートを参照してください。
エストロゲンの相対的な経口効力
エストロゲンHFツールチップ ホットフラッシュVEツールチップ 膣上皮カリフォルニア大学ツールチップ 尿中カルシウムFSHツールチップ 卵胞刺激ホルモン左Hツールチップ 黄体形成ホルモンHDLツールチップ 高密度リポタンパク質- Cツールチップ コレステロールSHBGツールチップ 性ホルモン結合グロブリンCBGツールチップ コルチコステロイド結合グロブリンAGTツールチップ アンジオテンシノーゲン肝臓
エストラジオール1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
エストロン???0.30.3?????
エストリオール0.30.30.10.30.30.2???0.67
エストロン硫酸塩?0.90.90.8～0.90.90.50.90.5～0.71.4～1.50.56～1.7
結合型エストロゲン1.21.52.01.1～1.31.01.53.0～3.21.3～1.55.01.3～4.5
エクイリン硫酸塩??1.0??6.07.56.07.5?
エチニルエストラジオール12015040060～150100400500～600500～6003502.9～5.0
ジエチルスチルベストロール???2.9～3.4??26～2825～37205.7～7.5
出典と脚注
注：値はエストラジオールを基準（1.0）とした比率です。略語： HF =ホットフラッシュの臨床的緩和。VE =膣上皮の増殖増加。UCa = UCaの減少ツールチップ尿中カルシウムFSH = FSHの抑制ツールチップ卵胞刺激ホルモンレベル。LH = LHの抑制ツールチップ 黄体形成ホルモンレベル。HDL - C 、 SHBG 、 CBG 、 AGT =これらの肝タンパク質の血清レベルの上昇。肝臓 = 肝臓のエストロゲン作用と全身性エストロゲン作用（ホットフラッシュ／ゴナドトロピン）の比。出典：テンプレートを参照。
経口エストロゲンの効力[データソース 1]
化合物特定の用途における投与量（通常mg）[a]
ETD [b]EPD [b]MSD [b]MSD [c]OID [c]TSD [c]
エストラジオール（非微粒子化）30≥120～3001206--
エストラジオール（微粒子化）6～12歳60～8014～421～2>5>8
吉草酸エストラジオール6～12歳60～8014～421～2->8
安息香酸エストラジオール-60～140----
エストリオール≥20120～150 [日]28～1261～6>5-
エストリオールコハク酸塩-140～150 [d]28～1262～6--
エストロン硫酸塩1260422--
結合型エストロゲン5～12歳60～808.4～250.625～1.25>3.757.5
エチニルエストラジオール200μg1～2280μg20～40μg100μg100μg
メストラノール300μg1.5～3.0300～600μg25～30μg>80μg-
キネストロール300μg2～4500μg25～50μg--
メチルエストラジオール-2----
ジエチルスチルベストロール2.520～30110.5～2.0>53
DESジプロピオネート-15～30歳----
ジエネストロール530～40歳420.5～4.0--
ジエネストロールジアセテート3～530～60歳----
ヘキセストロール-70～110----
クロロトリアニセン->100--48歳以上-
メタレンストリル-400----
出典と脚注:
  1. ^ [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117]
  1. ^ 特に記載がない限り、投与量はミリグラム単位で示されます。
  2. ^ abc 2～3週間ごとに投与
  3. ^ abc 毎日投与
  4. ^ ab 1日3回に分けて投与；不規則かつ非典型的な増殖。

抗アンドロゲン作用および抗ゴナドトロピン作用

前立腺癌男性における無治療および各種エストロゲン投与時のテストステロン値。[118]測定は早期放射免疫測定法（RIA）によって行われた。[118]出典はShearer et al. (1973)である。[118]

エチニルエストラジオールは、女性と男性の両方において強力な機能性抗アンドロゲンである。[119]エチニルエストラジオールは、1)肝臓での性ホルモン結合グロブリン(SHBG)の産生を刺激し、血液中の遊離テストステロン濃度を低下させ、ひいては生理活性テストステロン濃度を低下させることにより、抗アンドロゲン効果を発揮する。また、2)下垂体からの黄体形成ホルモン(LH)分泌を抑制し、性腺によるテストステロン産生を低下させることにより、抗アンドロゲン効果を発揮する。[119] [120] [27] [121]エチニルエストラジオールを含む避妊薬は、その抗アンドロゲン効果により、ニキビや多毛症などのアンドロゲン依存性疾患の治療に有用である。 [119] [122]

エチニルエストラジオールを含む避妊薬を服用すると、女性の総テストステロン濃度が平均で 30% 低下し、血中の SHBG 濃度が平均で約 3 倍上昇し (プロゲスチンによって異なり、1.5 倍から 5 倍の範囲)、遊離テストステロン濃度が平均で 60% 低下する (40 倍から 80 倍の範囲) ことが分かっています。[123] [57] [124] [27]高用量のエチニルエストラジオールを含む避妊薬は、女性の SHBG 濃度を 5 倍から 10 倍も上昇させる可能性があります。[60]これは、妊娠中に起こる SHBG 濃度の 5 倍から 10 倍の増加に似ています。[60] SHBG 濃度の顕著な上昇により、エチニルエストラジオールを含む避妊薬による治療中は遊離テストステロン濃度が非常に低くなります。[10]男性を対象とした研究では、比較的低用量のエチニルエストラジオール20μg/日を5週間投与したところ、血中SHBG濃度が150%上昇し、同時に遊離テストステロン濃度が低下したため、血中総テストステロン濃度が50%上昇した（視床下部‐下垂体‐性腺系におけるアンドロゲンの負のフィードバックの減少による性腺テストステロン産生の上方制御を介して）。[120]エチニルエストラジオールによる肝臓SHBG産生の刺激は、エストラジオールなどの他のエストロゲンよりもはるかに強力である。これは、エチニルエストラジオールが肝臓での不活性化に対して高い耐性を持ち、そのため体のこの部位に不均衡な影響を及ぼすためである。[7] [10] [125]

エストロゲンは抗ゴナドトロピンであり、下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）と卵巣刺激ホルモン（FSH）の分泌を抑制し、ひいては性腺のテストステロン産生を抑制することができる。[126] [127]エチニルエストラジオールを含む 高用量エストロゲン療法は、男性のテストステロン値を約95%、または去勢/女性の範囲まで抑制することができる。[128] [126] [127]術前のトランスジェンダー女性に対するホルモン療法の成分として使用するために必要なエチニルエストラジオールの投与量は、50～100 μg/日である。[129]この高投与量は、特に40歳以上の人において静脈血栓塞栓症の発生率が高くなることと関連しており、使用すべきではないと言われている。[129]男性の前立腺がんの治療に使用されるエチニルエストラジオールの投与量は、1日150～1,000μg（0.15～1.0mg）である。[8] [130]エチニルエストラジオール50μgを1日2回（合計100μg/日）投与すると、男性のテストステロン値が、経口ジエチルスチルベストロール3mg/日と同程度に抑制されることがわかっている。この量は、テストステロン値を去勢レベルに一貫して抑制するために必要なジエチルスチルベストロールの最小投与量である。[131]女性におけるプロゲスチンと併用しないエチニルエストラジオール単独の排卵抑制量は1日100μgである。[132] [133]しかし、20μg/日の用量で排卵を抑制する効果は約75～90％、50μg/日の用量で約97～98％の効果があることが判明しています。[134] [135] [136] [137]別の研究では、エチニルエストラジオールを50μg/日の用量で投与したところ、25.2％で排卵が起こりました。[138]

エチニルエストラジオールの低用量でも、顕著な抗ゴナドトロピン作用が認められる。[129] 15 μg/日のエチニルエストラジオールという「非常に低い」用量は、男性のLHおよびテストステロン値の抑制に必要な「境界線」量とされており、ある研究では、30 μg/日のエチニルエストラジオールの用量で男性のLHおよびテストステロン値が「確実に」抑制されたとされている。[8]しかし、他の臨床研究では、20 μg/日のエチニルエストラジオールで男性のテストステロン値が50%上昇したこと（前述の通り）[120]、32 μg/日および42 μg/日のエチニルエストラジオールの用量で男性のFSH値は抑制されたものの、LH値には有意な影響がなかったことが分かっている。[8]男性では、エチニルエストラジオール 50 μg とノルゲストレル0.5 mg を含む配合経口避妊薬を9 日間毎日服用した後、テストステロン値のより強い抑制が観察されました。[8]しかし、調査の結果、テストステロン値の抑制の原因であるより重要な成分はプロゲスチンであることが明らかになりました。[8]したがって、配合経口避妊薬のプロゲスチン成分は、女性の排卵抑制の主な原因です。 [8]エチニルエストラジオール 20 μg/日とメチルテストステロン10 mg/日の併用は、男性の FSH 分泌を精子形成を停止させるのに十分な程度に抑制することがわかりました。[8]女性を対象とした研究では、エチニルエストラジオール 50 μg/日が閉経後女性の LH と FSH のレベルを両方とも約 70% 抑制することがわかりました。[98]

エチニルエストラジオールは、抗ゴナドトロピン作用に加えて、高濃度では副腎によるアンドロゲン産生を著しく抑制することができる。 [8] [139] [140]ある研究では、100μg/日の高用量のエチニルエストラジオールを投与したところ、トランスジェンダー女性の副腎の循環アンドロゲン濃度が27～48%抑制されたことがわかった。[8] [139] [140]これは、エストロゲンによるアンドロゲン濃度の抑制にも寄与している可能性がある。[8] [139] [140]

肝臓タンパク質合成への影響

エチニルエストラジオールは、低用量でも、投与経路にかかわらず、肝臓タンパク質合成に顕著な影響を及ぼす。[8] [7]これらの影響は、そのエストロゲン活性により媒介される。[8] [7]この薬は、SHBG、コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）、およびチロキシン結合グロブリン（TBG）の循環レベルを用量依存的に増加させ、他の広範囲の肝臓タンパク質にも影響を及ぼす。[8] [7]エチニルエストラジオールは、1 μg/日の低用量でトリグリセリド値に影響を及ぼし、 2.5 μg/日の低用量でLDLおよびHDLコレステロール値に影響を及ぼします。 [141]エチニルエストラジオールは、5 μg/日の低用量でいくつかの肝臓タンパク質に影響を及ぼします。[8] 20 μg/日を超える用量では、肝臓タンパク質合成に対するエチニルエストラジオールの増分効果は継続的に小さくなります。[8]

閉経後女性では、エチニルエストラジオール 5 μg/日を投与すると SHBG レベルが 100% 上昇することが分かっており、一方、エチニルエストラジオール 20 μg/日を投与すると 200% 上昇することが分かっています。 [8]アンドロゲンは肝臓での SHBG 産生を減少させ、エチニルエストラジオールの SHBG レベルに対する効果に拮抗することが分かっています。 [8]このことは、複合経口避妊薬に使用されるプロゲスチンの多くが、程度の差はあれ弱いアンドロゲン活性を有すると考えられる場合に特に当てはまります。[8]比較的アンドロゲン活性の高いプロゲスチンである、エチニルエストラジオール 20 μg/日とレボノルゲストレル0.25 mg/日の併用により、SHBG レベルが 50% 低下します。エチニルエストラジオール 30 μg/日とレボノルゲストレル 0.25 mg/日では、SHBG レベルに影響はありません。 30 μg/日のエチニルエストラジオールと0.15 mg/日のレボノルゲストレルでは、SHBG値が30%上昇し、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む三相性複合経口避妊薬では、SHBG値が100～150%上昇します。[8] 30 μg/日のエチニルエストラジオールと150 μg/日のデソゲストレル（レボノルゲストレルよりも比較的弱いアンドロゲン活性を持つプロゲスチン）の併用では、SHBG値が200%上昇し、35 μg/日のエチニルエストラジオールと2 mg/日の酢酸シプロテロン（強力な抗アンドロゲン活性を持つプロゲスチン）の併用では、SHBG値が400%上昇します。[8]そのため、複合経口避妊薬に含まれるプロゲスチンの種類と投与量は、エチニルエストラジオールのSHBGレベルへの影響を強力に緩和します。[8]

10 μg/日のエチニルエストラジオールの投与量では CBG レベルが 50% 上昇することが分かっていますが、20 μg/日のエチニルエストラジオールの投与量では 100% 上昇しました。[8]プロゲステロン誘導体であるプロゲスチンは CBG レベルに影響を与えませんが、19-ノルテストステロン誘導体などのアンドロゲン性プロゲスチンは CBG レベルに弱い影響しか及ぼしません。[8]複合経口避妊薬は CBG レベルを 100 ～ 150% 上昇させる可能性があります。[8] 5 μg/日のエチニルエストラジオールの投与量では TBG レベルが 40% 上昇することが分かっていますが、20 μg/日のエチニルエストラジオールの投与量では TBG レベルが 60% 上昇しました。[8]プロゲステロン誘導体であるプロゲスチンは TBG レベルに影響を与えませんが、アンドロゲン活性のあるプロゲスチンは TBG レベルを低下させる可能性があります。[8] 30μg/日のエチニルエストラジオールと1mg/日のノルエチステロン（中程度のアンドロゲン性プロゲスチン）の併用はTBG値を50～70％上昇させることが分かっており、30μg/日のエチニルエストラジオールと150μg/日のデソゲストレルの併用はTBG値を100％上昇させた。[8]

エストラジオールとの違い

閉経後女性における経口エストラジオールまたは経口エチニルエストラジオール投与後のエストロゲン感受性タンパク質レベルの変化。[64] [65] FSHは下垂体タンパク質であり、全身性エストロゲン作用を示すが、SHBGとPZPはツールチップ妊娠ゾーンタンパク質は肝臓タンパク質であり、肝臓のエストロゲン作用を示す。[64] [65]
1) 4週間に1回ポリエストラジオールリン酸320mgの筋肉内注射のみ、2) 4週間に1回ポリエストラジオールリン酸80mgの筋肉内注射と1日150μgの経口エチニルエストラジオールの併用、3) 精巣摘出術のみを受けた男性におけるSHBGレベル。[63]

エチニルエストラジオールは、エストラジオールに比べて肝臓タンパク質合成に強く不均衡な影響を及ぼす。 [7]肝臓と子宮は17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-HSD）を発現し、この酵素はエストラジオールを不活性化し、これらの組織におけるエストラジオールの効力を効果的に抑制するために、エストラジオールをはるかに効力の弱いエストロゲンであるエストロン（エストラジオールのエストロゲン活性の約4%）に可逆的に変換する。[7]エストラジオールとは対照的に、エチニルエストラジオールの17α-エチニル基は、17β-HSDによるエチニルエストラジオールのC17β位の酸化を防ぐ。このため、エチニルエストラジオールはこれらの組織で不活性化されず、これらの組織において相対的にはるかに強いエストロゲン活性を有する。[7] [142] [11]これがエチニルエストラジオールが肝臓タンパク質産生に不釣り合いに強い影響を及ぼすメカニズムであり、[7] [142]その結果、エストラジオールに比べて静脈血栓塞栓症や心血管リスクへの影響が大幅に増大する。[143]

一方、エチニルエストラジオールは子宮内膜内の17β-HSDによる不活性化が失われているため、子宮内膜ではエチニルエストラジオールの方がエストラジオールより相対的に活性が高く、そのため膣出血や点状出血の発生率が比較して有意に低くなります。[7]これは特に、プロゲストゲンが子宮内膜での17β-HSDの発現を誘発するため、エストロゲンとプロゲストゲンの併用療法（併用経口避妊薬や更年期ホルモン補充療法など）の場合に当てはまります。[7]エチニルエストラジオールによる膣出血と点状出血の減少は、安全性プロファイルが潜在的に劣っているにもかかわらず（肝タンパク質合成や静脈血栓塞栓症の発生率に対する悪影響に関連）、エチニルエストラジオールが併用経口避妊薬でエストラジオールの代わりに使用される主な理由の1つです。[3] [144]

エチニルエストラジオールは、投与経路が経口、経皮、または膣のいずれであっても、肝臓タンパク質合成および静脈血栓塞栓症のリスクに対して不均衡な影響を及ぼすことが分かっており、経口経路よりも非経口経路を使用したとしても、エチニルエストラジオールが非肝臓作用に比べて比例した肝臓作用を有するわけではないことを示している。[142] [8]しかし、肝臓タンパク質合成に対するエチニルエストラジオールの効力は、非経口投与するといずれの場合も低下する。[8]肝臓SHBG産生の刺激など、肝臓タンパク質合成に対する効果の点では、10 μg/日の膣エチニルエストラジオールの投与量は50 μgの経口エチニルエストラジオールと同等であることが分かっている。[8]そのため、経口エチニルエストラジオールで起こる肝臓への最初の通過をバイパスする非経口エチニルエストラジオールは、経口エチニルエストラジオールよりも重量あたり肝タンパク質合成への影響​​が5倍低いことが判明しています。[8]エチニルエストラジオールや経口エストラジオールとは対照的に、経皮エストラジオールは、典型的な閉経期用量では肝タンパク質合成にほとんどまたは全く影響を及ぼしません。[7]

エストラジオールとエチニルエストラジオールの比較
パラメータエストラジオールエチニルエストラジオール
救急外来ツールチップ エストロゲン受容体 親和性1 × 10 10 M -12～5 × 10 11 M -1
核保持6～8時間24時間
消失半減期90分7時間
17β-HSDの基質ツールチップ 17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素?はいいいえ
SHBGにバインドツールチップ 性ホルモン結合グロブリン?はいいいえ
相対経口 肝 効力1約500～1,500
相対的経口 下垂体効力1200
出典: [64]

薬物動態学

吸収

女性におけるエチニルエストラジオール20μgとノルエチステロン酢酸2mgの単回経口投与錠の摂取後の空腹時または高脂肪食摂取時のEEレベル。 [145] [7]

エチニルエストラジオールの経口バイオ アベイラビリティは平均 45% ですが、個人差が大きいため 20% ～ 74% と幅広く (通常は 38% ～ 48%) なります。[10] [4]エチニルエストラジオールの経口バイオアベイラビリティは比較的低いものの、微粒子化エストラジオール (5%) よりもかなり高くなっています。[2] [10]閉経後女性にエチニルエストラジオール 20 μg をノルエチステロンアセテート2 mg と併用して単回投与すると、エチニルエストラジオール濃度は平均 1.5 時間以内に最大 50 pg/mL に達することが分かっています。[7]最初の投与後、エチニルエストラジオールの平均レベルは通常、定常濃度に達するまでさらに約 50% 増加します。[7] [145]定常状態は 1 週間毎日投与した後に達成されます。[8]比較すると、2 mg の微粒子化エストラジオールまたはエストラジオール吉草酸エステルで達成されるエストラジオールの平均ピーク濃度は、初回投与後 40 pg/mL、投与 3 週間後に 80 pg/mL です。[7]これらのエストラジオールの最大濃度は、重量比で 100 倍低いエチニルエストラジオールの経口投与によって生成されるエチニルエストラジオールの濃度と同じ範囲にあり、これはエチニルエストラジオールに比べて経口効力が約 100 倍高いことに一致しています。[94] [7]エチニルエストラジオールの経口バイオアベイラビリティの個人差が大きいため、エチニルエストラジオール濃度にも大きな個人差があります。[7] [146]エチニルエストラジオール50μg/日の投与量では、血中エチニルエストラジオール濃度が100～2,000pg/mLと広範囲に及ぶことが分かっています。[147] [146]エチニルエストラジオールを高脂肪食と組み合わせて摂取すると、そのピーク濃度が著しく低下することが分かっています。[145] [7]

エチニルエストラジオール50μgを静脈内注射で単回投与した場合の濃度は、50mgを経口投与した場合の濃度よりも数倍高くなります。[147]濃度の違いを除けば、2つの投与経路の排泄経路は同様です。[147]

エチニルエストラジオールの薬物動態には性差があり、経口投与時の効力は男性よりも女性の方が強い可能性がある。[8]ある研究では、女性と男性にエチニルエストラジオール60μg/日とレボノルゲストレル0.25mg/日の併用投与を行ったところ、エチニルエストラジオールのピーク値はそれぞれ495pg/mLと251pg/mL、エチニルエストラジオールの曲線下面積はそれぞれ6.216pg/mL/時と2.850pg/mL/時、消失半減期はそれぞれ16.5時間と10.2時間であった。[8]この現象は、環境中のエストロゲン曝露に対する男性の「防御機構」である可能性が示唆されている。[8]

分布

エチニルエストラジオールの血漿タンパク質結合率は97～98%で、ほぼアルブミンのみに結合する。[5] [7] [10] [148] SHBGに高い親和性で結合するエストラジオールとは異なり、エチニルエストラジオールはこのタンパク質に対する親和性が非常に低く、エストラジオールの約2%であるため、重要な結合は起こらない。[149]

代謝

腸管および肝臓での初回通過代謝が高いため、経口投与したエチニルエストラジオールのわずか1%のみがエチニルエストラジオール自体として循環血中に現れます。[7]初回通過代謝中に、エチニルエストラジオールはグルクロン酸抱合および硫酸化によって、ホルモン的に不活性なエチニルエストラジオールグルクロン酸抱合体およびエチニルエストラジオール硫酸塩(EE 硫酸塩) に広範に抱合され、循環血中のエチニルエストラジオール硫酸塩のレベルはエチニルエストラジオールの 6 ～ 22 倍になります。[7] [4]比較のため、2 mg の微粒子化エストラジオールを経口投与すると、エストロンとエストロン硫酸塩のレベルはそれぞれエストラジオールの 4 ～ 6 倍と 200 倍になります。[7]エストラジオールとは対照的に、エチニルエストラジオールは、そのC17αエチニル基による立体障害のため、17β-HSDによって代謝または不活性化されず、 [11]これが経口エチニルエストラジオールと比較して経口エチニルエストラジオールの効力が劇的に増加する主な要因である。[7]エチニルエストラジオールはエストラジオールに代謝されない。[150]

硫酸抱合の他に、エチニルエストラジオールは主に水酸化によってカテコールエストロゲンに代謝される。[7]これは主に 2-ヒドロキシ化による 2-ヒドロキシ-EE であり、これは主にCYP3A4によって触媒される。[10]エチニルエストラジオールの C4、C6α、C16β 位での 4-、6α-、16β-ヒドロキシ-EE への水酸化も報告されているが、代謝への寄与はわずかであると思われる。[10] 2- および 4-メトキシ-EE も、2- および 4-ヒドロキシ-EE のカテコール O-メチルトランスフェラーゼによる変換によって生成される。 [7]エストラジオールの場合とは異なり、エチニルエストラジオールでは C17α のエチニル基による立体障害のため、16α-ヒドロキシ化は起こらない。 [10] [7]エチニルエストラジオールのエチニル化は大部分が不可逆的であるため、エチニルエストラジオールはエストラジオールエステルとは異なり、エストラジオールに代謝されません。[7]あるレビューによると、文献で報告されているエチニルエストラジオールの消失半減期の範囲は13.1～27.0時間でした。 [2]別のレビューでは、エチニルエストラジオールの消失半減期は10～20時間と報告されています。[10]しかし、エチニルエストラジオールの消失半減期は、他の情報源によって最短7時間[11]から最長36時間[9]までと報告されています。

エストラジオールの場合、血中濃度は急激に上昇し、その後何時間もプラトーのような曲線を描いて高値を維持するのに対し、エチニルエストラジオールはピークに達した後、急速に下降する。[7]これは、エストロンとエストロン硫酸塩が可逆的にエストラジオールに戻り、エストラジオールのホルモン的に不活性な貯蔵庫として機能するのに対し、エチニルエストラジオール硫酸塩のエチニルエストラジオール貯蔵庫はそれに比べてはるかに小さいためだと考えられる。[7] [4]いずれにしても、エチニルエストラジオール硫酸塩の形成により、エチニルエストラジオールと同様に腸肝再循環がエチニルエストラジオールの薬物動態に関与しているが、その程度はエチニルエストラジオールより低い。[7] [151]腸肝再循環が循環エチニルエストラジオール総濃度に占める割合は 12～20% 以下と見られ、一貫して観察されるわけではない。[8] [151]経口エチニルエストラジオールでは、投与後10～14時間でエチニルエストラジオール濃度の二次ピークが観察されることが多い。[151]

エチニルエストラジオールは、酸化反応によって非常に反応性の高い代謝産物を生成した後、その代謝に関与するシトクロムP450酵素を不可逆的に阻害し、これがエチニルエストラジオールと比較してエチニルエストラジオールの効力増加にも影響している可能性がある。 [7]実際、エチニルエストラジオールは肝臓代謝に顕著な影響を及ぼすと言われており、これがエストラジオールのような天然エストロゲンが好ましい理由の一つである。[148]エチニルエストラジオールを含むCOCを1年間投与すると、エチニルエストラジオール濃度が2倍に増加することが観察されている。[151]

排除

エチニルエストラジオールは、62%が便中に、38%が尿中に排出されます。[10]

化学

エチニルエストラジオールは、17α-エチニルエストラジオールまたは17α-エチニルエストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17β-ジオールとしても知られ、合成 エストラン ステロイドであり、C17α位にエチニル置換基を有するエストラジオールの誘導体である。 [1] [152]エストラジオールの17α-エチニル化によるエチニルエストラジオールの生成は、テストステロンの17α-置換によるテストステロン誘導体の生成に類似しており、エチステロン（17α-エチニルテストステロン）やノルエチステロン（17α-エチニル-19-ノルテストステロン）などの17α-エチニル化プロゲスチン、およびメチルテストステロン（17α-メチルテストステロン）などの17α-アルキル化アンドロゲン/アナボリックステロイドがある。

類似品

エチニルエストラジオールには多くの誘導体が存在する。[1] [152]これらには、メストラノール（EE 3-メチルエーテル）、キネストロール（EE 3-シクロペンチルエーテル）、エチニルエストラジオールスルホン酸塩（EE 3-イソプロピルスルホン酸塩）、モキセストロール（11β-メトキシ-EE）などがある。[1] [152] [8]前者3つはエチニルエストラジオールのプロドラッグであるが、後者はそうではない。[8] C17α位に他の置換基を持つエチニルエストラジオールの類似体がいくつか存在する。 [1] [152]例としては、エストラジオール誘導体のメチルエストラジオール（17α-メチルエストラジオール）とエチルエストラジオール（17α-エチルエストラジオール）、エストリオール誘導体のエチニルエストラジオール（17α-エチニルエストラジオール）とニルエストリオール（17α-エチニルエストラジオール-3-シクロペンチルエーテル）が挙げられる。[1] [152]エストロゲン活性は弱いものの顕著なエチニルエストラジオールのアンドロスタン類似体には、エチニルランドロステンジオール（17α-エチニル-5-アンドロステンジオール）、17α-エチニル-3β-アンドロスタンジオール、17α-エチニル-3α-アンドロスタンジオール、メタンドリオール（17α-メチル-5-アンドロステンジオール）がある。

歴史

エチニルエストラジオールは、経口摂取可能な最初の合成エストロゲンであり、1938年にベルリンのシェーリング社のハンス・ヘルロフ・インホッフェンとウォルター・ホルウェグによって記述されました。[153] [154] [155] [156] [157]これは1943年6月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、シェーリング社によってエスティニールというブランド名で販売されました。[14] FDAは、シェーリング社の要請により、2004年6月4日付けでエスティニールの承認を取り消しました。シェーリング社はエスティニールの販売を中止していました。[158]

エチニルエストラジオールは筋肉内注射での使用には導入されなかった。[159]

エチニルエストラジオールは、1964年にメストラノールの代替として初めて複合経口避妊薬に使用され、その後まもなく複合経口避妊薬におけるメストラノールに取って代わりました。[15]

初期の複合経口避妊薬には、エチニルエストラジオール40～100μg/日とメストラノール50～150μg/日が含まれていました。[160] [161]

社会と文化

一般名

エチニルエストラジオールは、この薬の英語の 一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称、USANツールチップ 米国の養子名、BANツールチップ 英国承認名、そしてJANツールチップ日本語許容名[ 162] [1] [163] [152]エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール（いずれも同じ発音）とも綴られており、後者は以前はBANであった。ツールチップ 英国承認名しかし、最終的には変更されました。[162] [1] [152]さらに、エチニルエストラジオールの名称にはスペースが含まれることが多く、エチニルエストラジオール（およびその変形）と表記され、これがUSPです。ツールチップ 米国薬局方名称。[162] [152]エチニルエストラジオールのフランス語での一般名とそのDCFツールチップ 宗派コミューン フランセーズエチニルエストラジオールはスペイン語ではエチニルエストラジオール、イタリア語ではDCITツールチップ デノミナツィオーネ コムーネ イタリアーナエチニルエストラジオロはエチニルエストラジオールであり、ラテン語ではエチニルエストラジオルムである。[162] [152]

医学文献では、この薬剤の名前はEEまたはEE2と略されることが多いです。

ブランド名

エチニルエストラジオールは、エステード、エスティニル、フェミノン、リノラル、メノリン、ノベストロール、パロニル、スパネストリン、イルストロールなどのブランド名で単独の経口薬として販売されてきましたが、これらの製剤のほとんどまたはすべてが現在では販売が中止されています。[164] [165] [152]エチニルエストラジオールは、プロゲスチンと組み合わせて経口避妊薬として使用するために、世界中で非常に多くのブランド名で販売されています。[162]さらに、エチニルエストラジオールは、米国では、オルソエブラおよびシュレーンというブランド名でノルゲストレルミンとの併用で避妊パッチとして、ヌーバリングというブランド名でエトノゲストレルとの併用で避妊膣リングとして、またフェムHRTというブランド名でノルエチステロンアセテートとの併用で更年期障害の治療のための経口ホルモン補充療法として販売されている。[12]

可用性

エチニルエストラジオールは世界中で販売されている。[162] [152]エチニルエストラジオールはプロゲスチンとの併用でのみ、またはほぼプロゲスチンとの併用で販売されている。[162]

追加のホルモンを含む配合薬は米国では一般的な薬です。[18]

2022年にエチニルエストラジオールを含む併用薬[18]
その他のコンポーネントランク処方箋総数追加情報源
ノルエチステロンまたはノルエチステロン酢酸塩80800 万[19]
ノルゲストリメート99600 万[166]
レボノルゲストレル128400 万[167]
ドロスピレノン142400 万[168]
デソゲストレル161300 万[169]
エトノゲストレル194200 万[170]
ノルゲストレル264100 万[171]
ドロスピレノンとレボメ葉酸28550万[172]
エチノジオール29440万[173]

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さらに読む

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