濾胞リン相互作用タンパク質1（FNIP1）は、シャペロンHsp90（熱ショックタンパク質-90）のATPase活性を阻害し、そのシャペロンサイクルを減速させる共シャペロンとして機能する。 [ 5 ] FNIP1は、 FLCNをHsp90にロードするための足場として機能する。[ 5 ] [ 6 ] FNIP1は、キナーゼクライアントと非キナーゼクライアントの 両方のシャペロンにも関与している。
共同シャペロン機能
FNIP1 には既知の機能ドメインはないが、アミノ酸配列アラインメントに基づいて保存された領域が特定され、A～D と命名されている。FNIP1のC 末端ドメイン (アミノ酸 929～1,166 またはフラグメント D) は、Hsp90 の中間ドメインと優先的に相互作用する。このフラグメントおよび完全長 FNIP1 は、Hsp90 ATPase 活性の強力な阻害剤/ 減速剤である。[ 7 ] Hsp90 のN 末端ドメインのヌクレオチド結合ポケットを標的とする低分子阻害剤も、その ATPase 活性を阻害し、クライアントタンパク質の分解を引き起こす。[ 8 ]ただし、FNIP1 の過剰発現によりクライアントタンパク質が安定化および活性化されるため、FNIP1 による Hsp90 ATPase 活性の阻害はシャペロンサイクルを完全に阻害するのではなく、減速させるようである。これは、Hsp90 ATPase機能の活性化因子であり、Hsp90への結合をめぐってFNIP1と競合するコシャペロンAHSA1によっても逆転する可能性がある。 [ 5 ]
翻訳後制御
カゼインキナーゼ2を介したコシャペロンFNIP1の連続リン酸化は、Hsp90 ATPase活性の段階的な阻害と、キナーゼおよび非キナーゼクライアントの両方の段階的な活性化につながる。 [ 9 ] O-GlcNAc化はFNIP1のリン酸化に拮抗し、Hsp90との相互作用を防ぎ、結果としてFNIP1のユビキチン化とプロテアソーム分解を促進する。[ 9 ] FNIP1の翻訳後制御は、分子シャペロンHsp90のレオスタットを作成する。[ 9 ]
臨床的意義
マウスにおけるFNIP1の変異はB細胞の欠乏と心筋症を引き起こし、FNIP1はAMPKの負の調節因子として作用すると考えられている。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
参考文献
- ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000217128 – Ensembl、2017年5月
- ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000035992 – Ensembl、2017年5月
- ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ a b c Woodford MR, Dunn DM, Blanden AR, Capriotti D, Loiselle D, Prodromou C, et al. (2016年6月). 「FNIPコシャペロンはHsp90シャペロンサイクルを減速させ、薬物結合を促進する」 . Nature Communications . 7 12037. Bibcode : 2016NatCo...712037W . doi : 10.1038/ncomms12037 . PMC 4931344. PMID 27353360 .
- ^ Sager RA, Woodford MR, Mollapour M (2018年12月). 「TSC1とFNIPのmTOR非依存性機能」 . Trends in Biochemical Sciences . 43 (12): 935– 937. doi : 10.1016/j.tibs.2018.09.018 . PMC 6324182. PMID 30361061 .
- ^ Woodford MR, Dunn DM, Blanden AR, Capriotti D, Loiselle D, Prodromou C, et al. (2016年6月). 「FNIPコシャペロンはHsp90シャペロンサイクルを減速させ、薬物結合を促進する」 . Nature Communications . 7 12037. Bibcode : 2016NatCo...712037W . doi : 10.1038/ncomms12037 . PMC 4931344. PMID 27353360 .
- ^ Neckers L, Blagg B, Haystead T, Trepel JB, Whitesell L, Picard D (2018年7月). 「Hsp90阻害剤の特異性を検証し、オフターゲット効果を特定し、さらなる臨床開発に向けたアプローチを再考するための方法」 . Cell Stress & Chaperones . 23 (4): 467– 482. doi : 10.1007/s12192-018-0877-2 . PMC 6045531. PMID 29392504 .
- ^ a b c Sager RA, Woodford MR, Backe SJ, Makedon AM, Baker-Williams AJ, DiGregorio BT, et al. (2019年1月). 「FNIP1の翻訳後制御は分子シャペロンHsp90のレオスタットとして機能する」 . Cell Reports . 26 (5): 1344–1356.e5. doi : 10.1016/j.celrep.2019.01.018 . PMC 6370319. PMID 30699359 .
- ^ Siggs OM, Stockenhuber A, Deobagkar-Lele M, Bull KR, Crockford TL, Kingston BL, 他 (2016年6月). 「Fnip1の変異はB細胞欠損、心筋症、およびAMPK活性の上昇と関連する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 113 (26): E3706– E3715. Bibcode : 2016PNAS..113E3706S . doi : 10.1073 / pnas.1607592113 . PMC 4932993. PMID 27303042 .
- ^ Baba M, Keller JR, Sun HW, Resch W, Kuchen S, Suh HC, et al. (2012年8月). 「ヒトBirt-Hogg-Dubé症候群で欠失したフォリキュリン-FNIP1経路はマウスB細胞の発達に必要である」 . Blood . 120 (6): 1254– 1261. doi : 10.1182 / blood-2012-02-410407 . PMC 3418720. PMID 22709692 .
- ^ Park H, Staehling K, Tsang M, Appleby MW, Brunkow ME, Margineantu D, et al. (2012年5月). 「Fnip1の破壊はBリンパ球の発達を制御する代謝チェックポイントを明らかにする」 . Immunity . 36 (5): 769– 781. doi : 10.1016/j.immuni.2012.02.019 . PMC 3361584. PMID 22608497 .
