RNF128

RNF128
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスRNF128、GRAIL、リングフィンガータンパク質128、E3ユビキチンタンパク質リガーゼ、リングフィンガータンパク質128
外部IDオミム: 300439 ; MGI : 1914139 ;ホモロジーン: 11337 ;ジーンカード: RNF128 ; OMA : RNF128 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

79589

66889

アンサンブル

ENSG00000133135

ENSMUSG00000031438

ユニプロット

Q8TEB7

Q9D304

RefSeq (mRNA)

NM_194463 NM_024539

NM_001254761 NM_023270

RefSeq（タンパク質）

NP_078815 NP_919445

NP_001241690 NP_075759

場所（UCSC）染色体X: 106.69 – 106.8 Mb染色体X: 138.46 – 138.57 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

E3ユビキチンタンパク質リガーゼRNF128は、ヒトではRNF128遺伝子によってコードされている酵素である。[ 5 ]

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、エンドサイトーシス経路に局在するI型膜貫通タンパク質である。このタンパク質はRINGジンクフィンガーモチーフを含み、 E3ユビキチンリガーゼ活性を持つことが示されている。レトロウイルス導入T細胞ハイブリドーマにおけるこの遺伝子の発現は、活性化誘導性IL2およびIL4サイトカイン産生を著しく阻害する。この遺伝子の誘導発現はアネルギー性CD4 + T細胞で観察され、アネルギー性表現型の誘導における役割を示唆した。異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが報告されている。[ 5 ] E3ユビキチンタンパク質リガーゼRNF128は、肝臓、副腎、腸で高度に発現しており、腎臓、胃、膀胱、甲状腺でも顕著な発現が見られる。このタンパク質はエンドサイトーシス経路に存在し、シグナルペプチド、RING ジンクフィンガーモチーフ、プロテアーゼ関連ドメイン、および膜貫通ドメインを含みます。

遺伝子

RNF128は、GRAIL（Gene Related to Anergy in Lymphocytes protein）、E3ユビキチンタンパク質リガーゼRNF128、FLJ23516、RINGフィンガータンパク質128などの別名でも知られています。[ 6 ]ヒトRNF128遺伝子は、X染色体のプラス鎖のXq22.3に位置し、8つのエクソンと7つのイントロンを含みます。[ 5 ]この遺伝子は、様々な生物種に234の相同遺伝子が存在し、硬骨魚類に至るまで保存されています。この遺伝子の相同遺伝子には、RNF133、RNF150、RNF148、RNF149、RNF130、RNF13、RNF167、RNF215、ZNRF4などがあります。

転写産物（mRNA）

アイソフォーム

RNF128には、アイソフォームをコードする選択的スプライシングを受けた転写産物バリアントが2つ報告されている。アイソフォーム1には428個のアミノ酸が含まれ、アイソフォーム2には422個のアミノ酸が含まれる。[ 7 ]アイソフォーム1の転写産物の方が長い。アイソフォーム2には、アイソフォーム1と比較して、選択的5' UTRと異なるエクソン1がある。その結果、アイソフォーム2のN末端は大幅に短くなる。タンパク質を分析するときは、アイソフォーム1の方が頻繁に使用される。アイソフォーム1には、シグナルペプチド、プロテアーゼ関連ドメイン、膜貫通ドメイン、およびRINGジンクフィンガードメインが含まれる。アイソフォーム2には、同じシグナルペプチドやプロテアーゼ関連ドメインは含まれないが、類似の膜貫通ドメインとRINGジンクフィンガードメインが含まれる。

タンパク質

一般的な特性

RNF128遺伝子はI型膜貫通タンパク質をコードしています。このタンパク質はE3ユビキチンタンパク質リガーゼとして機能し、Lys-43およびLys-63結合ポリユビキチン鎖を触媒し、レトロウイルス導入T細胞で発現するとサイトカイン遺伝子転写を阻害します。[ 8 ]このタンパク質は428個のアミノ酸を含み、2つのアイソフォームが知られています。

構造

RNF128はN末端PAドメイン（残基75-183）とC末端RINGフィンガードメイン（残基277-318）を含む。[ 9 ] PAドメインの結晶構造は決定されている。[ 10 ]

遺伝子レベルの制御

プロモーター

プロモーターは全部で2つありますが、RNF128のメインプロモーター（GXP_14319）は1076ヌクレオチド長です。RNF128の転写開始部位は、プロモーター配列の末端、最後の40アミノ酸にあります。[ 11 ]

転写結合部位

RNF128の5' UTRに高い親和性を持つ転写因子は数多く存在します。中でも重要なものとしては、活性化T細胞核因子であるNFAT、ウィルムス腫瘍抑制因子であるEGRF、そして肝臓に多く存在するカットホメオドメイン転写因子であるHNF6が挙げられます。 [ 12 ]

表現

RNF128のヒト組織における発現は腸管に特異的であり、特に肝臓と胎児肝臓で高い発現が認められます。また、腎臓、副腎、甲状腺、小腸、胃でも高い発現が認められます。[ 13 ]

トランスクリプトレベルの規制

RNF128の5'非翻訳領域には10以上のステムループが存在する。また、5'非翻訳領域には高度に保存された領域もいくつか存在する。 [ 14 ]

タンパク質レベルの調節

RNF128タンパク質にはシグナルペプチドが含まれています。このペプチドは、タンパク質の37アミノ酸位置にあるRGA部位で切断されます。[ 15 ]ミリストイル化部位は、配列の最初の5アミノ酸を除去すると予測されます。[ 16 ] RNF128には3つのパルミトイル化部位もあります。[ 17 ]ミリストイル化とパルミトイル化により、タンパク質にミリストイル基とパルミトイル基が付加されますが、疎水性末端を付加するため、N型糖鎖付加とは対照的です。このタンパク質には、6つのO型糖鎖付加部位が予測されています。[ 18 ] RNF128が分泌される際、6つのO型糖鎖付加部位のうち1つだけが存在する可能性があります。O型糖鎖付加部位では、セリンとスレオニンはリン酸化と糖鎖付加の両方を受ける可能性があり、さまざまな条件下でオンまたはオフになる可能性があります。このタンパク質には多くのリン酸化部位があり、そのほとんどはセリンで、トレオニンとチロシンは少数である。[ 19 ]リン酸化は細胞内部で起こり、特定のシグナルをオンまたはオフにすることが多く、タンパク質の構造変化につながることさえある。このタンパク質には、N グリコシル化の重要な部位が 3 つある。 [ 20 ]これは、大きな糖複合体であるためタンパク質を保護し、他のタンパク質に結合するレクチンを引き付ける可能性がある。この N グリコシル化による糖はタンパク質の形状も変化させ、他の因子への結合を助ける。 RNF128 タンパク質には、3 つの異なるSUMO 化部位がある。[ 21 ]これらの部位は、適切な条件下でタンパク質を分解の標的にするのに役立つという点で、ユビキチン化に似ている。これにより、タンパク質は不要または必要な領域を取り除くことができる。研究により、このタンパク質は 3 分の 1 の割合で小胞体、3 分の 1 が細胞膜、残りの 3 分の 1 がゴルジ体に存在していることがわかった。[ 22 ]このタンパク質はエンドサイトーシス経路に局在すると考えられている。

図 1: RNF128 タンパク質の概念的翻訳。

相同性と進化

パラログ

以下はRNF128のパラログの一覧です。これら9種類以外にも多くのパラログが存在しますが、RNF128と最も関連が深いのはこれらのパラログです。

パラログE値類似度 %身元 ％関連性
RNF1334e-118 58 44 密接に関連
RNF1509e-84 52 38 Mod関連
RNF1481e-99 49 37 Mod関連
RNF1492e-76 49 34 Mod関連
RNF1302e-72 46 33 Mod関連
RNF134e-15 37 21 遠縁
RNF1675e-14 35 21 遠縁
RNF2151e-11 27 18 遠縁
ZNRF48e-10 33 19 遠縁

表1：この表は9つのRNF128パラログのリストを示しています。EMBOSS Needleを用いて、同一性パーセントと類似性パーセントを算出しました。関連性の列は、そのパラログがRNF128とどの程度近縁、中程度、または遠縁であるかを示しています。

オルソログ

RNF128には234の相同遺伝子があり、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、ゼブラフィッシュなどの動物で保存されています。最も近縁の相同遺伝子は哺乳類に存在し、相同性は75～100%です。中等度の相同遺伝子は爬虫類と鳥類に存在し、相同性は67～75%です。そして最後に、最も遠縁の相同遺伝子は両生類と硬骨魚類で、相同性は約60%です。アミノ酸の経時的な保存性を調べるため、EMBOSS Globalを使用して多数の多重配列アライメントを実行しました。多重配列アライメントでは、RNF128の遠縁および近縁の相同遺伝子を比較しました。プロテアーゼ関連ドメイン、膜貫通領域、リングH2領域など、RNF128の多くの領域は、哺乳類から硬骨魚類まですべての種で保存されています。シグナルペプチドは、より遠方の相同遺伝子では保存されていないが、厳密な相同遺伝子では保存されている。リングH2領域はこれらのアラインメントの中で最も高度に保存された領域であり、哺乳類、鳥類、両生類、爬虫類、硬骨魚類で保存されている。表2はRN​​F128の相同遺伝子の系統樹を示す。[ 23 ]

図 2: RNF128 オルソログの系統樹。

進化

RNF128 は、約 433 年前に遡ります。この遺伝子の出現が確認された最も古い生命体は、ゼブラフィッシュなどの硬骨魚類です。この遺伝子は、無脊椎動物、真菌、細菌などには見つかりませんでした。遺伝子ファミリーのサイズは 2 です。RNF128 には選択的スプライシングによって生成されるアイソフォームが 2 つあり、最も遠縁の生物のスプライスアイソフォームは 1 つしか見つかりませんでした。下の図 1 は、RNF128 の分岐の経時的変化と、生物間での分岐の速さや速さを示しています。私の遺伝子をシトクロム cおよびフィブリノゲンアルファと比較すると、RNF128 の分岐の速さは中程度であると判断できます。各線の傾きから、1% の変化にシトクロム c では 2,770 万年、RNF128 では 690 万年、フィブリノゲンアルファでは 270 万年かかることがわかりました。

図3： RNF128の進化。RNF128、シトクロムc、フィブリノーゲンαの直線の方程式は、y=0.1457x、y=0.0364x、y=0.3637xである。

相互作用

RNF128はCD154 [ 24 ]およびOTUB1 [ 25 ]と相互作用することが示されている。RNF128はCD81、TP53、USP8、USP7、TBK1、CD151など、他の多くのタンパク質と相互作用する。[ 26 ] NSP7+NSP8ヘキサデカマー超複合体は、 RNF128と相互作用するSARSコロナウイルスRNAポリメラーゼである。NSP7+NSP8超複合体はウイルス複製に深く関与している。[ 27 ]

臨床的意義

複数の研究で、RNF128は腫瘍抑制遺伝子であるp53と関連していることが示されています。RNF128はp53に悪影響を及ぼすことが示されています。ある研究では、RNF128のダウンレギュレーションが膀胱や尿路上皮組織の転移や高い有糸分裂率につながることが示されています。 [ 28 ] RNF128の過剰発現はp53の分解によってp53誘導性アポトーシスを阻害するため、ストレス環境下でのp53の制御機構に関係している可能性があります。[ 29 ] RNF128はCD4およびCD83の発現に関与しています。CD4 T細胞上のCD83の発現をダウンレギュレーションすることができます。[ 30 ] RNF128の発現は、Tリンパ球によるIL2およびIL4の産生も制限します。

参考文献

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さらに読む

  • PDBe-KBのUniProt : Q8TEB7 (E3 ユビキチン-タンパク質リガーゼ RNF128)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
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