高密度リポタンパク質

善玉コレステロール値の年齢標準化

高密度リポタンパク質（HDL ）は、リポタンパク質の5つの主要なグループの1つです。[ 1 ]リポタンパク質は、複数のタンパク質からなる複雑な粒子で、細胞外の水分を利用して体内のすべての脂肪分子（脂質）を輸送します。通常、粒子あたり80～100個のタンパク質で構成されています（1、2、または3個のアポAによって構成されています）。HDL粒子は血液中を循環するにつれて大きくなり、より多くの脂肪分子を凝集させ、粒子あたり最大数百個の脂肪分子を輸送します。[ 2 ]

HDL粒子は、脂肪分子を動脈壁から運び出し、マクロファージの蓄積を減らし、動脈硬化を予防または退縮させるため、一般的に「善玉コレステロール」と呼ばれています。[ 3 ]

リポタンパク質は、密度とサイズ（反比例関係）によって5つのサブグループに分類され、心血管イベントの機能および発生率とも相関しています。脂肪分子を細胞に運ぶ大きなリポタンパク質粒子とは異なり、HDL粒子は脂肪分子を細胞から除去します。運搬される脂質には、コレステロール、リン脂質、トリグリセリドなどがあり、それぞれの量は一定ではありません。[ 4 ]

HDL粒子は、動脈壁アテローム内を含む細胞から脂肪とコレステロールを除去し、排泄または再利用のために肝臓に輸送します。血液中のHDL粒子濃度の上昇は、動脈壁内のアテローム性動脈硬化の蓄積の減少と関連しており、 [ 5 ]突然のプラーク破裂、心血管疾患、脳卒中およびその他の血管疾患のリスクが低下します。[ 2 ] HDL-C値が高い人は心血管疾患の問題が少ない傾向がありますが、HDL-C値が低い人（特に40 mg/dLまたは約1 mmol/L未満）は心臓病の発生率が高くなります。[ 6 ]健康な人では、ネイティブHDL値が高いことが心血管疾患のリスクの低下と相関しています。[ 7 ]

しかし、HDLの血中濃度が高いことは必ずしも心血管疾患を予防するものではなく、非常に多量に摂取すると有害となる場合もあり、[ 8 ]特に高血圧患者では心血管疾患のリスクが高まります。[ 9 ]

検査

HDL粒子を直接測定するにはコストがかかるため、血液検査では通常、代替値であるHDLコレステロール（HDL-C）、つまりHDL粒子に関連するコレステロールを測定します。HDL-Cは、LDL-Cとして知られる低密度リポタンパク質粒子内に含まれると推定されるコレステロール量と対比されることが多く、HDL-Cは「善玉コレステロール」、LDL-Cは「悪玉コレステロール」と呼ばれています

健康な人では、血中コレステロールの約30%は、他の脂肪とともにHDLによって運ばれています。[ 3 ]これは、低密度リポタンパク質粒子（LDL）に含まれると推定されるコレステロール量（LDL-C）としばしば対比されます。HDL粒子は、動脈壁アテロームを含む細胞から脂肪とコレステロールを除去し、肝臓に運び、排泄または再利用します。そのため、HDL粒子に含まれるコレステロール（HDL-C）は「善玉コレステロール」と呼ばれることもあります。HDL-C値が高い人は心血管疾患のリスクが低い傾向があり、HDL-Cコレステロール値が低い人（特に40 mg/dL（約1 mmol/L）未満）は心臓病のリスクが高くなります。[ 10 ]健康な人では、ネイティブHDL値が高いほど心血管疾患のリスクが低下することが示されています。[ 11 ]

血清コレステロールからHDLコレステロールを差し引いた残りが非HDLコレステロールです。アテロームを引き起こす可能性のあるこれらの成分の濃度は、非HDLコレステロールとして知られています。非HDLコレステロールはLDLコレステロールよりも優れた予測因子であり、計算も容易であることから、二次マーカーとして現在ではLDLコレステロールよりも好まれています。[ 12 ]

構造と機能

HDLは5～17nmの大きさで、リポタンパク質粒子の中で最も小さい。[ 2 ]脂質に対するタンパク質の比率が最も高いため、最も密度が高い。[ 2 ]最も豊富なアポリポタンパク質はアポA-IとアポA-IIである。まれな遺伝子変異体であるアポA-1ミラノは、動脈硬化の予防と改善の両方において、はるかに効果的であることが報告されている。

肝臓は、これらのリポタンパク質をアポリポタンパク質とリン脂質の複合体として合成します。この複合体は、コレステロールを含まない扁平化した球状リポタンパク質粒子に似ており、[ 2 ] そのNMR構造が公開されています。 [ 13 ] この複合体は、ATP結合カセットトランスポーターA1（ABCA1）との相互作用により、細胞内から運ばれたコレステロールを拾い上げることができます。 [ 14 ] レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）と呼ばれる血漿酵素は、遊離コレステロールをコレステリルエステル（より疎水性の高いコレステロール）に変換します。次に、これはリポタンパク質粒子の中心に隔離され、最終的に新しく合成されたHDLが球形になります。HDL粒子は血液中を循環するにつれてサイズが大きくなり、ABCG1トランスポーターやリン脂質輸送タンパク質（PLTP）との相互作用などにより、細胞や他のリポタンパク質からより多くのコレステロールとリン脂質分子が取り込まれます。[ 2 ]

HDL は、直接経路と間接経路の両方によって、コレステロールを主に肝臓または副腎、卵巣、精巣などのステロイド生成器官に輸送します。HDL は、HDL からのコレステロールの選択的取り込みを媒介するスカベンジャー受容体 BI (SR-BI) などの HDL 受容体によって除去されます。ヒトでは、おそらく最も関連性の高い経路は間接経路であり、コレステロールエステル転送タンパク質 (CETP)によって媒介されます。[ 2 ]このタンパク質は、VLDLのトリグリセリドをHDL のコレステロールエステルと交換します。その結果、VLDL はLDLに処理され、 LDL 受容体経路によって循環から除去されます。トリグリセリドは HDL 内で安定していませんが、肝臓リパーゼによって分解され、最終的に小さな HDL 粒子が残り、これが細胞からのコレステロールの取り込みを再開します。[ 2 ]

肝臓に運ばれたコレステロールは胆汁中に排泄され、胆汁酸に変換された後、直接的または間接的に腸管へ排出されます。HDLコレステロールを副腎、卵巣、精巣へ輸送することは、ステロイドホルモンの合成に重要です。[ 2 ]

HDL代謝におけるいくつかの段階は、動脈硬化性動脈の脂質を豊富に含んだマクロファージ（泡沫細胞）から肝臓へコレステロールを輸送し、胆汁中に分泌させる過程に関与している可能性がある。この経路はコレステロール逆輸送と呼ばれ、HDLが動脈硬化に対して持つ古典的な防御機能と考えられている。

HDLは多くの脂質とタンパク質種を運び、そのうちのいくつかは濃度が非常に低いものの、生物学的に非常に活性が高い。例えば、HDLとそのタンパク質および脂質成分は、酸化、炎症、内皮の活性化、凝固、血小板凝集を阻害するのに役立つ。これらの特性はすべて、動脈硬化を防ぐHDLの能力に寄与している可能性があるが、どれが最も重要であるかはまだわかっていない。さらに、HDLの小さなサブフラクションは、原生動物寄生虫トリパノソーマ・ブルーセイに対する防御作用を持つ。トリパノソーマ溶解因子（TLF）と呼ばれるこのHDLサブフラクションには、非常に活性が高いものの、TLF分子に特有の特殊なタンパク質が含まれている。[ 15 ]

ストレス反応においては、急性期タンパク質の一つでありアポリポタンパク質である血清中のアミロイドAが、サイトカイン（インターロイキン-1、インターロイキン-6）の刺激を受け、副腎皮質で産生されたコルチゾールがHDL粒子に取り込まれて損傷組織へ運ばれる。炎症部位では、コルチゾールが白血球を誘引し活性化する。慢性炎症においては、アミロイドAが組織に沈着することでアミロイドーシスとして発現する。

総HDL粒子の濃度よりも、大型HDL粒子の濃度の方が保護作用をより正確に反映すると考えられてきました。[ 16 ]大型HDL粒子と総HDL粒子の比率は大きく異なり、電気泳動（1970年代に開発された元の方法）または1990年代に開発されたより新しいNMR分光法（核磁気共鳴と分光法も参照）のいずれかを使用した、より高度なリポタンパク質アッセイによってのみ測定されます。

サブフラクション

HDLには5つのサブフラクションが同定されています。最大（コレステロール除去効果が最も高い）から最小（効果が最も低い）の順に、2a、2b、3a、3b、3cのタイプがあります。[ 17 ]

疫学

男性は女性に比べてHDL濃度が著しく低く、サイズが小さく、コレステロール含有量も低い傾向があります。また、男性は動脈硬化性心疾患の発症率も高くなります。研究により、HDLは2型糖尿病患者の凝固亢進状態の影響を緩和する緩衝作用を持ち、これらの患者における心血管合併症の高いリスクを低下させることが確認されています。また、本研究で得られた結果は、HDLと活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT） の間に有意な負の相関があることを示しています

疫学研究では、高HDL濃度（60 mg/dL以上）は虚血性脳卒中や心筋梗塞などの心血管疾患に対する予防効果があることが示されています。一方、低HDL濃度（男性40 mg/dL未満、女性50 mg/dL未満）は動脈硬化性疾患のリスクを高めます。[ 18 ]

画期的なフラミンガム心臓研究のデータによると、LDLコレステロール値が一定であれば、HDLコレステロール値が高から低に変動すると心臓病のリスクは10倍に増加します。一方、HDLコレステロール値が一定であれば、LDLコレステロール値が低から高に変動するとリスクは3倍に増加します。[ 19 ] [ 20 ]

スタチン治療によってLDL値が非常に低い人でも、HDL値が十分に高くない場合はリスクが増加する可能性があります。[ 21 ]

HDL-C値が非常に高い場合（男性で80 mg/dL以上、女性で100 mg/dL以上）、心血管疾患の予後に悪影響を及ぼす可能性がある。いくつかの遺伝的疾患は、HDL-C値が異常に低かったり高かったりする原因となるが、心血管疾患発症率に期待される変化が見られないことが多い。実際、CVDリスクの既知の相関因子を多く考慮すると、HDL-Cと心血管イベントリスクの間に相関関係は見られない。このように、HDL-Cは健康的なライフスタイルの指標として、不完全ながらも測定しやすい指標としてのみ機能しているように思われる。これらの因子を考慮に入れてもCVDリスクとよく相関するのは、血清中のコレステロール逆輸送能を直接的に表すコレステロール排出能（CEC）である。[ 22 ]

関連コレステロールによるHDLの推定

臨床検査室ではかつて、超遠心分離法またはMg 2+などの二価イオンを用いた化学沈殿法を用いて他のリポタンパク質画分を分離し、コレステロール酸化酵素反応の生成物を指示薬反応と結合させることでHDLコレステロールを測定していた。基準法では今でもこれらの技術を組み合わせて使用​​している。[ 23 ]現在、ほとんどの検査室では、アポBを含むリポタンパク質をアポBに対する抗体を用いてブロックし、比色酵素反応でブロックされていないHDL粒子中のコレステロールを測定するという、自動化された均質分析法を使用している。[ 24 ] HPLCも使用できる。 [ 25 ]サブ画分（HDL-2C、HDL-3C）を測定することもできるが、[ 26 ]これらのサブ画分の臨床的意義は明らかにされていない。[ 27 ] アポA反応能の測定はHDLコレステロールの測定に使用できるが、精度が低いと考えられている。

アメリカ心臓協会、NIH、NCEPは、空腹時HDL値と心臓病のリスクに関する一連のガイドラインを提供しています。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

レベル mg/dL レベルmmol /L 解釈
40歳未満（男性）、50歳未満（女性） <1.03（男性）、<1.29（女性） 低HDLコレステロールは心臓病と相関関係にあると考えられている（リスクが高まる）
40～59歳（男性）、50～59歳（女性） 1.03～1.55（男性）、1.29～1.55（女性） HDL中等度値
59以上 1.55以上 HDL高値は、心臓病と相関関係にあると考えられている最適な状態です

高LDL血症と低HDL血症は心血管疾患のさらなる危険因子である。[ 31 ]

HDL濃度とサイズの測定

技術の進歩によりコストが低下し、臨床試験でHDLの重要性が実証され続けているため、[ 32 ]低コストでHDL濃度とサイズ（機能を示す）を直接測定する方法が広く利用できるようになり、進行性動脈疾患の個人リスクと治療法を評価する上でますます重要視されるようになりました。

電気泳動測定

HDL粒子は正味の負電荷を持ち、密度とサイズが異なるため、1950年以前から超遠心分離と電気泳動を組み合わせた手法が利用され、一定量の血漿を用いてHDL粒子の濃度を数え、サイズ別に分類されてきました。大きなHDL粒子はより多くのコレステロールを運んでいます

NMR測定

リポタンパク質粒子の濃度とサイズは、核磁気共鳴フィンガープリンティングを用いて推定できます。[ 33 ]

最適な総HDL濃度と大HDL濃度

HDL粒子濃度は、通常、米国国立心肺血液研究所が後援する医学研究である MESA [ 34 ]試験に参加し追跡されている人々に基づいて、イベント率パーセンタイルによって分類されます。

総HDL粒子表
MESAパーセンタイル 総HDL粒子数μmol /L 解釈
75%以上 34.9以上 総HDL粒子濃度が最も高く（最適）、心血管疾患イベントの発生率が最も低い人
50～75% 30.5～34.5 総HDL粒子濃度が中等度に高く、心血管疾患イベントの発生率が中等度の人
25～50% 26.7～30.5 総HDL粒子濃度が低い人、および心血管疾患の発症率が境界域～高値である人
0～25% 26.7未満 総HDL粒子濃度が最も低く、心血管疾患の発生率が最も高い人
大型（保護的）HDL粒子表
MESAパーセンタイル 大型HDL粒子μmol /L 解釈
75%以上 7.3以上 大型HDL粒子濃度が最も高く（最適）、心血管疾患イベントの発生率が最も低い人
50～75% 4.8～7.3 大型HDL粒子濃度が中等度に高く、心血管疾患イベントの発生率が中等度である人
25～50% 3.1～4.8 大型HDL粒子濃度が低く、心血管疾患の発生率が境界域～高値である人
0～25% <3.1 大型HDL粒子濃度が最も低く、心血管疾患の発生率が最も高い人

総HDL粒子濃度（上位4分の1、75%超）と大型HDL粒子濃度の両方が最も高い患者では、経時的にアテローム性動脈硬化イベントの発生率が最も低くなります。臨床検査では、LDL粒子濃度、小型LDL粒子濃度、VLDL濃度、インスリン抵抗性の推定値、標準コレステロール脂質測定値（上記の推定方法と血漿データの比較用）など、複数の追加指標が日常的に提供されます。

HDL値の増加

HDL値が高いほど心血管疾患のリスクが低くなるという相関関係がありますが、HDL値を増加させるために使用される薬剤が健康を改善することが証明されていません。[ 2 ] [ 35 ] 2017年現在、HDL値を増加させるための多くのライフスタイルの変化と薬剤が研究されています。[ 2 ]

アポリポタンパク質C3を含むHDLリポタンパク質粒子は、冠動脈疾患のリスクを低下させるのではなく、むしろ増加させることと関連している。[ 36 ]

食事と運動

食事と運動における特定の変化は、HDL値の上昇にプラスの影響を与える可能性があります。[ 37 ]

ほとんどの飽和脂肪酸はHDLコレステロールを様々な程度に増加させるが、総コレステロールとLDLコレステロールも増加させる。[ 51 ]

娯楽用薬物

HDL値は禁煙[ 43 ] 、または軽度から中程度のアルコール摂取によって上昇する可能性があります。[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

調整されていない分析では、大麻の過去および現在の使用は、HDL-C値の上昇と関連していませんでした。[ 58 ] 4635人の患者を対象に実施された研究では、HDL-C値に影響がないことが確認されました（P = 0.78）[対照群（使用したことがない）、過去の使用者、現在の使用者の平均（標準誤差）HDL-C値は、それぞれ53.4（0.4）、53.9（0.6）、53.9（0.7）mg/dLでした]。[ 58 ]

外因性アナボリックアンドロゲンステロイド、特に17α-アルキル化アナボリックステロイドなどの経口投与薬は、HDL-Cを50%以上低下させる可能性がある。[ 59 ]選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SAR ）などの他のアンドロゲン受容体作動薬もHDLを低下させる可能性がある。HDLの低下はコレステロール逆輸送の増加によって引き起こされるという証拠があるため、AR作動薬のHDL低下作用が動脈硬化促進作用か抗動脈硬化作用かは不明である。[ 60 ]

医薬品とナイアシン

HDLコレステロール値を上げるための薬理学的療法には、フィブラート系薬剤とナイアシンの使用が含まれます。フィブラート系薬剤は脂質に効果があるにもかかわらず、全死因死亡率全体に対する効果があることは証明されていません。[ 61 ]

ナイアシン（ニコチン酸、ビタミンB3の一種）は肝臓ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2を選択的に阻害することでHDLを増加させ、ナイアシン受容体2としても知られる 受容体HM74 [ 62 ]およびナイアシン受容体1 HM74A / GPR109A [ 63 ]を介してトリグリセリドの合成とVLDLの分泌を減少させます。

薬理学的用量（1～3グラム/日）のナイアシンはHDL値を10～30％上昇させ、[ 64 ] HDLコレステロールを上昇させる最も強力な薬剤となります。[ 65 ] [ 66 ]ランダム化臨床試験では、ナイアシンによる治療により、アテローム性動脈硬化の進行と心血管イベントが大幅に減少することが実証されました。[ 67 ]「フラッシュなし」、つまり「ナイアシンフラッシュ」などの副作用がないと販売されているナイアシン製品には遊離ニコチン酸が含まれていないため、HDL値を上昇させる効果はありません。一方、「徐放性」と販売されている製品には遊離ニコチン酸が含まれている可能性がありますが、「一部のブランドは肝毒性があります」。そのため、HDL値を上昇させるために推奨されるナイアシンの形態は、最も安価な即放性製剤です。[ 68 ]フィブラートとナイアシンはどちらも動脈毒性ホモシステインを増加させますが、この影響はビタミンB群を比較的多く含むマルチビタミン剤を摂取することで打ち消すことができます。しかし、最も人気のあるビタミンB群カクテルに関する複数のヨーロッパの試験では、ホモシステインが平均30%減少したという結果が出ましたが、問題は見られませんでしたが、心血管イベント発生率の低下には効果が見られませんでした。2011年に行われた徐放性ナイアシン（ニアスパン）の研究は、スタチン治療にナイアシンを追加した患者に心臓の健康状態の改善は見られず、脳卒中のリスクの増加が見られたため、早期に中止されました。[ 69 ]

対照的に、スタチンの使用は高LDLコレステロールに対して効果的であるが、ほとんどはHDLコレステロールの上昇にはほとんど効果がないか、全く効果がない。[ 65 ]しかし、ロスバスタチンとピタバスタチンはHDLレベルを有意に上昇させることが実証されている。[ 70 ]

ロバザはHDL-Cを上昇させることが示されている。[ 71 ]しかし、これまでの最良の証拠は、心血管疾患の一次予防または二次予防には有益ではないことを示唆している。

PPAR調節薬GW501516は、HDL-Cに良い効果を示し[ 72 ]、LDLが問題となる場合には抗動脈硬化作用を示す[ 73 ] 。しかし、この薬はラットのいくつかの臓器で急速な癌の進行を引き起こすことが発見されたため、研究は中止された[ 74 ] 。 [ 75 ]

参照

参考文献

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