単純ヘルペスウイルス

単純ヘルペスウイルス
単純ヘルペスウイルスのウイルス粒子のTEM顕微鏡写真
単純ヘルペスウイルスのウイルス粒子のTEM顕微鏡写真
科学的分類この分類を編集する
（ランク外）:ウイルス
レルム:デュプロドナビリア
王国：興公ビラエ
門:ペプロビリコタ
クラス：ヘルビウィリス類
注文：ヘルペスウイルス科
家族：オルソヘルペスウイルス科
亜科:アルファヘルペスウイルス科
属:シンプレックスウイルス
含まれるグループ
分岐論的に含まれるが伝統的に除外されている分類群

その他のすべてのシンプレックスウイルス種

単純ヘルペスウイルス 1型 および2型 （HSV-1およびHSV-2）は、ヒトヘルペスウイルス科に属する2つのウイルスで、大多数のヒトにウイルス感染症を引き起こすウイルス群です。[1] [2] HSV-1とHSV-2はどちらも非常に一般的で感染力が高く、感染者がウイルスを排出し始めると感染が拡大する可能性があります。

2016年時点で、50歳未満の世界人口の約67%がHSV-1に感染しています。[3] HSV-1はあらゆる親密な接触によって感染する可能性があるため、最も一般的な性感染症の1つです。[4]

症状

感染者の多くは症状を示さない。[5]症状が現れた場合は、体のあらゆる部位の皮膚、または口、唇、鼻、性器[1]もしくは目（単純ヘルペス角膜炎）の粘膜に水疱が現れる場合がある。 [6]病変は、ヘルペス性疾患の特徴であるかさぶたをつけて治癒する。ときには、ウイルスが発症時に軽度または非定型の症状を引き起こすことがある。しかし、より厄介な単純ヘルペスを引き起こすこともある。神経向性および神経侵襲性ウイルスである HSV-1 および HSV-2 は、ニューロンの細胞体、特に感覚神経節に潜んで免疫系から身を隠し、体内に存続する。最初の感染または一次感染の後、感染者の中にはウイルスの再活性化または発症の散発的なエピソードを経験する人もいる。発症すると、神経細胞内のウイルスが活性化し、ニューロンの軸索を介して皮膚に運ばれ、そこでウイルスの複製と排出が起こり、新しい潰瘍を引き起こすことがある。[7]

伝染 ; 感染

HSV-1およびHSV-2は、ウイルスが再活性化した感染者との接触によって感染します。HSV-1およびHSV-2は定期的に排出されますが、ほとんどの場合無症状です。[要出典]

2022年に性器HSV-1感染症の初発例を対象とした研究では、HSV-1の性器からの排出は2ヶ月目に12%の日に認められ、11ヶ月目には7%に大幅に減少しました。性器からの排出のほとんどは無症状であり、性器や口腔の病変、口腔からの排出はまれでした。[8]

HSV-2の性感染のほとんどは、無症候性ウイルス排出期に発生します。[9]無症候性再活性化とは、ウイルスが非典型的、微妙、または気づきにくい症状を引き起こし、活動性ヘルペス感染症として特定されないことを意味します。そのため、活動性HSV水疱や潰瘍がなくてもウイルスに感染する可能性があります。ある研究では、毎日性器スワブ検体を採取したところ、発疹を発症した人では平均12～28%の日数でHSV-2が検出され、無症候性感染（過去に発疹がない）の人では平均10%の日数でHSV-2が検出されました。これらのエピソードの多くは、目に見える発疹を伴わずに発生していました（「潜在性排出」）。[10]

別の研究では、73人の被験者が2元配置クロスオーバー法で、それぞれ60日間、バラシクロビル1gを毎日投与される群とプラセボを投与される群に無作為に割り付けられた。性器ヘルペス感染の既往歴がなく、免疫能がありHSV-2血清陽性である被験者において、バラシクロビルとプラセボが無症候性ウイルス排出に及ぼす影響を比較するため、毎日性器領域のスワブを自己採取し、ポリメラーゼ連鎖反応によるHSV-2の検出を行った。この研究では、バラシクロビルはプラセボと比較して、無症状日のウイルス排出を有意に減少させ、71%の減少を示した。バラシクロビル投与中にウイルス排出が見られなかった被験者は84%であったのに対し、プラセボ投与群では54%であった。バラシクロビル投与群の約88%の患者は、認識された徴候や症状がなかったのに対し、プラセボ投与群では77%であった。[11]

HSV-2の場合、無症状の排出が感染の大部分を占めると考えられる。[10]不一致のパートナー（一方がHSV-2に感染し、もう一方が非感染）を対象とした研究では、感染率は性行為10,000回あたり約5～8.9人で、コンドームの使用により感染リスクが大幅に減少することが示された。[12]非定型症状は、酵母菌感染症など他の原因に起因する場合が多い。[13] [14] HSV-1は、小児期に経口感染することが多い。キスやオーラルセックスなど、唾液との接触を含む性行為によっても感染する可能性がある。[15]歴史的にHSV-2は主に性感染症であったが、ここ数十年でHSV-1の性器感染率が増加している。[13]

どちらのウイルスも、自然分娩中に垂直感染する可能性がある。 [16] [17]しかし、分娩時に母親に症状がなく、水疱が露出していない場合は、感染リスクは最小限である。母親が妊娠後期に初めてウイルスに感染した場合、つまりウイルス量が多い場合は、感染リスクは相当に高くなる。[18]

単純ヘルペスウイルス（HSV）は、人体外では非常に不安定です。実験室環境では表面上で短期間生存することが実証されていますが、空気に触れると急速に感染力を失います。そのため、タオルや便座などの無生物を介した感染は、一般的に極めて考えにくいと考えられています。HSVの感染は、主に感染した皮膚や粘膜との直接接触によって起こり、共有物を介して起こることはありません。[19] [20] [21] [22]

単純ヘルペスウイルスは、感染者との接触により皮膚に感染する恐れがあります。その一例がヘルペス性ひょう疽です。これは指にヘルペス感染症が発症するものです。患者の治療に手袋が日常的に使用されるようになる以前は、歯科医師の手によく見られました。感染者と握手してもこの病気は感染しません。[23] HSV-2の性器感染はHIV感染リスクを高めます。[24]

ウイルス学

HSVは分子生物学における多くの研究のモデルウイルスとして用いられてきました。例えば、真核生物における最初の機能的プロモーターの一つ（チミジンキナーゼ遺伝子）はHSVで発見され、ウイルス粒子タンパク質VP16は最も研究されている転写活性化因子の一つです。[25]

ウイルスの構造

HSV-1カプシド上の尾のような集合体の3次元再構成とアニメーション
HSV-1カプシドの3D再構築
単純ヘルペスウイルス2型カプシド

動物ヘルペスウイルスはすべて、いくつかの共通点を持っています。ヘルペスウイルスの構造は、比較的大きな二本鎖の線状DNA ゲノムで構成され、カプシドと呼ばれる正二十面体のタンパク質ケージに包まれています。カプシドはエンベロープと呼ばれる脂質二重層で包まれています。エンベロープはテグメントを介してカプシドと結合しています。この完全な粒子はビリオンとして知られています。[26] HSV-1とHSV-2はそれぞれ、ゲノム内に少なくとも74個の遺伝子（またはオープンリーディングフレーム、ORF）を含んでいますが、 [27]遺伝子の密集に関する推測では、94個の推定ORFによって最大84個の固有のタンパク質コード遺伝子が存在するとされています。[28]これらの遺伝子は、ウイルスのカプシド、テグメント、エンベロープの形成、およびウイルスの複製と感染性の制御に関与する様々なタンパク質をコードしています。これらの遺伝子とその機能は、以下の表にまとめられています。[要出典]

HSV-1およびHSV-2のゲノムは複雑で、長いユニーク領域（U L）と短いユニーク領域（U S）と呼ばれる2つのユニーク領域が含まれています。 74の既知のORFのうち、U Lには56のウイルス遺伝子が含まれ、US には12のみが含まれています。 [27] HSV遺伝子の転写は、感染した宿主のRNAポリメラーゼIIによって触媒されます。 [27] 前初期遺伝子は、例えばICP22 [29]などの初期および後期ウイルス遺伝子の発現を制御するタンパク質をコードしており、感染後に最初に発現されます。初期遺伝子の発現は続いて、 DNA複製に関与する酵素の合成と特定のエンベロープ糖タンパク質の生成を可能にします。 後期遺伝子の発現は最後に起こり、このグループの遺伝子は主にビリオン粒子を形成するタンパク質をコードします。[27]

（U L ）からの5つのタンパク質、 UL6、UL18、UL35、UL38、および主要カプシドタンパク質UL19がウイルスカプシドを形成します。 [26]

細胞侵入

HSV複製の簡略図

HSVが宿主細胞に侵入するには、エンベロープウイルス表面の複数の糖タンパク質が細胞表面の膜貫通受容体に結合する必要があります。これらの受容体の多くは細胞によって内側に引き込まれ、3つのgHgLヘテロ二量体のリングが開き、gB糖タンパク質のコンパクトな構造が安定化されます。その結果、gB糖タンパク質が飛び出して細胞膜を突き破ります。[30]その後、ウイルス粒子を覆うエンベロープは細胞膜と融合し、そこからウイルスエンベロープの内容物が宿主細胞に侵入する孔が形成されます。[要出典]

HSVの侵入過程は他のウイルスのそれと類似している。まず、ウイルスと細胞表面の相補的受容体がウイルス膜と細胞膜を接近させる。これらの分子の相互作用により安定した侵入孔が形成され、そこからウイルスエンベロープの内容物が宿主細胞に導入される。ウイルスは受容体に結合した後にエンドサイトーシスによって取り込まれ、エンドソームで融合が起こる可能性がある。電子顕微鏡写真では、ウイルスと細胞の脂質二重層の外側の膜が融合しているのが観察されている[31] 。この半融合は通常の侵入経路上にある可能性もあるが、一時的な侵入メカニズムというよりは捕捉されやすい停止状態である可能性もある。[要出典]

ヘルペスウイルスの場合、最初の相互作用は、ウイルスエンベロープの糖タンパク質である糖タンパク質 C (gC) と糖タンパク質 B (gB) が細胞表面の多糖であるヘパラン硫酸に結合することで起こる。次に、主要な受容体結合タンパク質である糖タンパク質 D (gD) が、既知の3つの侵入受容体のうち少なくとも1つに特異的に結合する。[32]これらの細胞受容体には、ヘルペスウイルス侵入メディエーター ( HVEM )、ネクチン-1、3-O 硫酸化ヘパラン硫酸などがある。ネクチン受容体は通常、細胞間接着を引き起こし、ウイルスが宿主細胞に強力に接着する基盤となる。[30]これらの相互作用によって膜表面が相互に接近し、ウイルスエンベロープに埋め込まれた他の糖タンパク質が他の細胞表面分子と相互作用できるようになる。gD は HVEM に結合すると構造を変え、ウイルスの糖タンパク質 H (gH) および L (gL) と相互作用して複合体を形成する。これらの膜タンパク質の相互作用により、半融合状態が生じる可能性がある。gBとgH/gL複合体との相互作用により、ウイルスカプシドの侵入口が形成される。[31] gBは宿主細胞表面のグリコサミノグリカンと相互作用する。 [要出典]

遺伝子接種

ウイルスカプシドが細胞質に進入すると、ウイルスタンパク質 ICP27 を発現し始める。ICP27 は、宿主のタンパク質合成を阻害し、それをウイルスの複製に利用する調節タンパク質である。ICP27 は細胞酵素セリンアルギニンタンパク質キナーゼ 1 (SRPK1)と結合する。この複合体の形成により、SRPK1 は細胞質から核に移動し、ウイルスゲノムは細胞核に輸送される。[33]核進入孔で核に付着すると、カプシドはカプシドポータルから DNA 内容物を排出する。カプシドポータルは、ポータルタンパク質 UL6 の 12 個のコピーがリング状に配置されて形成され、タンパク質はアミノ酸のロイシンジッパー配列を含んでおり、これによりタンパク質が互いに付着できる。[34]各20 面体カプシドには、1 つの頂点に位置する単一のポータルが含まれる。[35] [36] DNAは単一の線状セグメントとしてカプシドから出てきます。[37]

免疫回避

HSVは、細胞表面におけるMHCクラスI 抗原提示を阻害することで免疫系を回避します。これは、HSVが分泌するICP-47によって誘導される抗原処理関連トランスポーター（TAP）を阻害することによって行われます。宿主細胞において、TAPは消化されたウイルス抗原エピトープペプチドを細胞質から小胞体へ輸送し、これらのエピトープがMHCクラスI分子と結合して細胞表面に提示されることを可能にします。MHCクラスIによるウイルスエピトープ提示は、ウイルス感染細胞に対する細胞性免疫応答の主要なエフェクターである細胞傷害性Tリンパ球（CTL）の活性化に必須です。ICP-47はHSVに対するCTL応答の開始を阻害し、ウイルスが宿主内で長期間生存することを可能にします。[38] HSVは通常、許容細胞株において感染後24～72時間以内に細胞変性効果（CPE）を引き起こし、これは古典的なプラーク形成によって観察されます。しかしながら、HSV-1臨床分離株の中には、Vero細胞およびA549細胞培養において、ウイルスタンパク質発現レベルが低いにもかかわらず、複数回の継代培養においてCPEを示さなかった株も報告されている。おそらくこれらのHSV-1分離株は、より「隠れた」形態へと進化し、慢性感染を確立することで、神経潜伏期に加えて、宿主免疫系を回避する新たな戦略を解明していると考えられる。[39]

レプリケーション

HSVのウイルス細胞変性効果を示す顕微鏡写真（多核化、すりガラス状クロマチン）

細胞感染後、ヘルペスウイルスタンパク質のカスケード（前初期、初期、後期）が産生される。ヘルペスウイルス科の別のウイルスであるカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスを用いたフローサイトメトリーを用いた研究では、遅延後期と呼ばれる追加の溶菌段階が存在する可能性が示唆されている。 [40]これらの溶菌感染段階、特に後期溶菌段階は潜伏期とは異なる。HSV-1の場合、潜伏期にはタンパク質産物は検出されないが、溶菌サイクル中には検出される。[41]

転写された初期タンパク質は、ウイルスの遺伝子複製の制御に利用されます。細胞に侵入すると、α-TIFタンパク質がウイルス粒子に結合し、前初期転写を補助します。ウイルス粒子宿主遮断タンパク質（VHSまたはUL41）は、ウイルス複製に非常に重要です。[42]この酵素は、宿主におけるタンパク質合成を遮断し、宿主mRNAを分解し、ウイルス複製を補助し、ウイルスタンパク質の遺伝子発現を制御します。ウイルスゲノムはすぐに核へ移動しますが、VHSタンパク質は細胞質内に留まります。[43] [44]

後期タンパク質は、ウイルス表面のカプシドと受容体を形成する。ゲノム、コア、カプシドを含むウイルス粒子のパッケージングは​​、細胞核内で行われる。ここで、ウイルスゲノムのコンカテマーは切断によって分離され、形成されたカプシドに配置される。HSV-1は一次エンベロープ形成と二次エンベロープ形成の過程を経る。一次エンベロープは、細胞の内核膜への出芽によって獲得される。これはその後、外核膜と融合する。ウイルスは細胞質小胞への出芽によって最終的なエンベロープを獲得する。[45]

潜伏感染

HSVは、特に神経節において、潜伏感染として知られる静止状態でありながら持続的な形態で持続感染することがあります。[1] HSVゲノムの環状DNAは、エピソームとして細胞核に存在します。[46] HSV-1は三叉神経節に、HSV-2は仙骨神経節にそれぞれ存在する傾向がありますが、これらは過去の傾向に過ぎません。細胞の潜伏感染中、HSVは潜伏関連転写産物（LAT）RNAを発現します。LATは宿主細胞のゲノムを制御し、自然な細胞死のメカニズムを阻害します。宿主細胞を維持することで、LATの発現はウイルスのリザーバー（貯蔵庫）を維持し、その後、通常は症状を伴う周期的な再発、つまり非潜伏感染の特徴である「アウトブレイク」を引き起こします。再発が症状を伴うかどうかにかかわらず、ウイルスの排出が起こり、新たな宿主への感染が起こります。[要出典]

ニューロンに存在するタンパク質がヘルペスウイルスDNAに結合し、潜伏状態を制御する可能性がある。ヘルペスウイルスDNAには、HSV-1の溶解性感染に関連する遺伝子の重要な転写活性化因子であるICP4と呼ばれるタンパク質の遺伝子が含まれている。 [47] ICP4遺伝子の周囲の要素は、ヒトニューロンタンパク質ニューロン制限サイレンシング因子（NRSF）またはヒトリプレッサー要素サイレンシング転写因子（REST）として知られるタンパク質に結合します。ウイルスDNA要素に結合すると、ICP4遺伝子配列上でヒストンの脱アセチル化が起こり、この遺伝子からの転写の開始が阻止され、それによって溶解サイクルに関与する他のウイルス遺伝子の転写が阻止されます。[47] [48] HSVの別のタンパク質は、ICP4タンパク質合成の阻害を逆転させます。ICP0はICP4遺伝子からNRSFを解離させ、それによってウイルスDNAのサイレンシングを阻止します。[49]

ゲノム

HSVゲノムは約15万bpに及び、ユニークロング（UL）とユニークショート（US）と呼ばれる2つのユニークなセグメントと、それらの両端に存在するリピートロング（RL）とリピートショート（RS）と呼ばれる末端逆位反復配列から構成されています。また、RSのさらに末端には、小さな「末端冗長性」（α）要素が存在します。全体的な配列はRL-UL-RL-α-RS-US-RS-αであり、各反復配列のペアは互いに逆位しています。そして、配列全体は末端直接反復配列に包み込まれています。ロング部分とショート部分はそれぞれ独自の複製起点を持ち、OriLはUL28とUL30の間に、OriSはRS付近のペアに位置しています。[50] LセグメントとSセグメントは任意の方向に組み立てることができるため、互いに自由に逆位し、様々な線状異性体を形成します。[51]

HSVのオープンリーディングフレーム（ORF）[27] [52] [53]
ORFタンパク質の別名HSV-1HSV-2機能/説明
長く繰り返す（R L）
ICP0 /RL2ICP0; IE110; α0P08393P28284E3ユビキチンリガーゼは、ウイルスゲノムの染色体化を阻害することでウイルス遺伝子の転写を活性化し、内因性抗ウイルス応答およびインターフェロンに基づく抗ウイルス応答に対抗します。[54]
RL1RL1; ICP34.5O12396P28283神経毒性因子。eIF4aを脱リン酸化することでPKRに拮抗する。BECN1に結合し、オートファジーを不活性化する。
緯度LRP1、LRP2P17588
P17589		潜伏期関連転写産物およびタンパク質産物（潜伏期関連タンパク質）
ユニークロング（U L）
UL1糖タンパク質LP10185P28278表面と膜
UL2ウラシルDNAグリコシラーゼP10186P13158 P28275ウラシルDNAグリコシラーゼ
UL3UL3P10187 Q1XBW5P0C012 P28279未知
UL4UL4P10188P28280未知
UL5ヘリP10189P28277DNAヘリカーゼ
UL6門脈タンパク質 U L -6P10190これらのタンパク質のうち12個がカプシドポータルリングを構成し、DNAがカプシドに出入りする経路となる。[34] [35] [36]
UL7細胞質包膜タンパク質1P10191P89430ウイルス粒子の成熟
UL8DNAヘリカーゼ/プライマーゼ複合体関連タンパク質P10192P89431DNAウイルス ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体関連タンパク質
UL9複製起点結合タンパク質P10193P89432複製起点結合タンパク質
UL10糖タンパク質MP04288P89433表面と膜
UL11細胞質包膜タンパク質3P04289 Q68980P13294ウイルス粒子の排出と二次エンベロープ形成
UL12アルカリヌクレアーゼP04294P06489アルカリ エキソヌクレアーゼ
UL13UL13P04290P89436セリン-スレオニン タンパク質キナーゼ
UL14UL14P04291P89437外皮タンパク質
UL15TRM3P04295P89438DNAの処理とパッケージング
UL16UL16P10200P89439外皮タンパク質
UL17CVC1P10201DNAの処理とパッケージング
UL18TRX2P10202P89441カプシドタンパク質
UL19VP5; ICP5P06491P89442主要カプシドタンパク質
UL20UL20P10204P89443膜タンパク質
UL21UL21P10205 P09855P89444テグメントタンパク質[55]
UL22糖タンパク質HP06477P89445表面と膜
UL23チミジンキナーゼO55259DNA複製の周辺
UL24UL24P10208未知
UL25UL25P10209DNAの処理とパッケージング
UL26P40; VP24; VP22A; UL26.5 (HHV2ショートアイソフォーム)P10210P89449カプシドタンパク質
UL27糖タンパク質BA1Z0P5P08666表面と膜
UL28ICP18.5P10212DNAの処理とパッケージング
UL29UL29; ICP8Q2MGU6主要なDNA結合タンパク質
UL30DNAポリメラーゼQ4ACM2DNA複製
UL31UL31Q25BX0核マトリックスタンパク質
UL32UL32P10216エンベロープ 糖タンパク質
UL33UL33P10217DNAの処理とパッケージング
UL34UL34P10218核内膜タンパク質
UL35VP26P10219カプシドタンパク質
UL36UL36P10220大型外皮タンパク質
UL37UL37P10216カプシドの組み立て
UL38UL38; VP19CP32888カプシドの組み立てとDNAの成熟
UL39UL39; RR-1; ICP6P08543リボヌクレオチド還元酵素（大サブユニット）
UL40UL40; RR-2P06474リボヌクレオチド還元酵素（小サブユニット）
UL41UL41; VHSP10225テグメントタンパク質；ビリオン宿主遮断[42]
UL42UL42Q4H1G9DNAポリメラーゼプロセッシング因子
UL43UL43P10227膜タンパク質
UL44糖タンパク質CP10228Q89730表面と膜
UL45UL45P10229膜タンパク質; C型レクチン[56]
UL46VP11/12P08314外皮タンパク質
UL47UL47; VP13/14P10231外皮タンパク質
UL48VP16（アルファ-TIF）P04486P68336ウイルス粒子の成熟。細胞転写因子Oct-1およびHCFと相互作用してIE遺伝子を活性化する。5'TAATGARAT 3 '配列に結合する。
UL49UL49AO09800エンベロープタンパク質
UL50UL50P10234dUTPジホスファターゼ
UL51UL51P10234外皮タンパク質
UL52UL52P10236DNAヘリカーゼ/プライマーゼ複合タンパク質
UL53糖タンパク質KP68333表面と膜
UL54IE63; ICP27P10238STINGシグナルソームの転写制御と阻害[57]
UL55UL55P10239未知
UL56UL56P10240未知
逆位反復長鎖（IR L）
逆反復短鎖（I​​R S）
ユニークショート（米国）
US1ICP22; IE68P04485ウイルスの複製
US2US2P06485未知
US3US3P04413セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ
US4糖タンパク質GP06484P13290表面と膜
US5糖タンパク質JP06480表面と膜
US6糖タンパク質DA1Z0Q5Q69467表面と膜
US7糖タンパク質IP06487表面と膜
US8糖タンパク質EQ703F0P89475表面と膜
US9US9P06481外皮タンパク質
US10US10P06486カプシド/テグメントタンパク質
US11US11; Vmw21P56958DNAとRNAを結合する
US12ICP47 ; IE12P03170抗原がTAPに結合するのを防ぐことでMHCクラスI経路を阻害する
末端反復短鎖（TR S）
RS1ICP4 ; IE175P08392主要な転写活性化因子。感染初期段階以降の進行に必須。IEG転写抑制因子。

遺伝子発現

HSV遺伝子は、前初期遺伝子（IEまたはα）、初期遺伝子（Eまたはβ）、後期遺伝子（γ）の3つの時間的クラスで発現します。しかし、ウイルス遺伝子発現の進行は、明確に区別される段階ではなく、むしろ緩やかです。前初期遺伝子は感染直後に転写され、その遺伝子産物は初期遺伝子の転写を活性化します。初期遺伝子産物はウイルスDNAの複製を助けます。ウイルスDNAの複製は、構造タンパク質をコードする後期遺伝子の発現を刺激します。[25]

前初期（IE）遺伝子の転写は、ウイルスDNAが核に入った直後に始まる。すべてのウイルス遺伝子は宿主RNAポリメラーゼIIによって転写される。宿主タンパク質だけでウイルスの転写は完了するが、特定の遺伝子の転写にはウイルスタンパク質が必要となる。[25]例えば、VP16はIE転写において重要な役割を果たしており、ウイルス粒子がこれを宿主細胞に取り込むため、事前にVP16を産生させる必要はない。同様に、IEタンパク質RS1（ICP4）、UL54（ICP27）、およびICP0は、前初期（E）遺伝子の転写を促進する。IE遺伝子と同様に、前初期遺伝子プロモーターには細胞転写因子の結合部位が含まれる。前初期タンパク質の一つであるICP8は、後期遺伝子の転写とDNA複製の両方に必要である。[25]

HSVのライフサイクルの後期には、前期遺伝子と後期遺伝子の発現が抑制されます。これは、特定のウイルスタンパク質、例えばICP4によって媒介され、ICP4はプロモーター領域の要素に結合して自己発現を抑制します。結果として、ICP4レベルのダウンレギュレーションは、前期遺伝子と後期遺伝子の両方の発現にとって重要であるため、両方の遺伝子発現の減少につながります。[25]

重要なのは、HSVが宿主細胞のRNA、DNA、タンパク質の合成を停止させ、細胞資源をウイルス産生に振り向けることです。まず、ウイルスタンパク質vhsは感染初期に既存のmRNAの分解を誘導します。他のウイルス遺伝子は細胞の転写と翻訳を阻害します。例えば、ICP27はRNAスプライシングを阻害し、通常はスプライシングされないウイルスmRNAが宿主mRNAに対して優位に立つようにします。最後に、ウイルスタンパク質は宿主細胞周期に関与する特定の細胞タンパク質を不安定化させ、細胞分裂と宿主細胞のDNA複製の両方を阻害し、ウイルス複製を促進します。[25]

進化

単純ヘルペスウイルス1型のゲノムは6つの系統群に分類できる。[58]これらの系統群のうち4つは東アフリカ、1つは東アジア、そして1つはヨーロッパと北米に分布している。これは、ウイルスが東アフリカで発生した可能性を示唆している。ユーラシア系統の最も最近の共通祖先は、約6万年前に進化したと考えられる。[59]東アジアのHSV-1分離株は特異なパターンを示しており、これは現在のところ、日本への定住につながった2つの移住の波によって最もよく説明されている。[59]

単純ヘルペス2型のゲノムは2つのグループに分けられます。1つは世界中に分布し、もう1つは主にサハラ以南のアフリカに限定されています。[60]世界中に分布する遺伝子型は、単純ヘルペス1型と4回の組換えを経験しています。また、HSV-1とHSV-2が同時に感染した宿主において、同時かつ安定した組換えイベントが発生する可能性があることも報告されています。いずれの症例も、HSV-2がHSV-1ゲノムの一部を獲得し、その過程で抗原エピトープの一部を変化させたものです。[61]

変異率は約1.38×10-7置換/部位/年と推定されている。 [ 58]臨床現場では、チミジンキナーゼ遺伝子またはDNAポリメラーゼ遺伝子の変異がアシクロビル耐性を引き起こしている。しかし、ほとんどの変異はDNAポリメラーゼ遺伝子ではなく、チミジンキナーゼ遺伝子に発生する。[62]

別の解析では、単純ヘルペスウイルス1型（Herpes Simplex 1）のゲノムにおける変異率は、1部位あたり年間1.82×10-8ヌクレオチド置換と推定されています。この解析によると、このウイルスの最も最近の共通祖先は約71万年前に遡ります。[63]

単純ヘルペス1型と2型は約600万年前に分岐した。[61]

処理

他のヘルペスウイルス科ウイルスと同様に、単純ヘルペスウイルスは生涯にわたる潜伏感染を確立するため、現在の治療法では体内から根絶することはできない。[64]

治療には通常、ウイルスの複製を阻害し、アウトブレイク関連病変の重症度を軽減し、他の人への感染の可能性を低下させる汎用抗ウイルス薬が使用されます。脆弱な患者集団を対象とした研究では、アシクロビル[65]やバラシクロビルなどの抗ウイルス薬を毎日使用すると、再活性化率が低下することが示されています。[14]抗ヘルペス薬の広範な使用は、一部の薬剤耐性の発生につながり、[要出典]、治療の失敗につながる可能性があります。そのため、この問題に対処するために、新しい薬剤源が広く調査されています。2020年1月には、天然物由来の特定の化学物質が有望な抗HSV薬として有効である可能性を示す包括的なレビュー記事が発表されました。[66] 亜鉛イオノフォアであるピリチオンは、単純ヘルペスに対する抗ウイルス活性を示しています。[67]

アルツハイマー病と認知症

1979年に、APOE遺伝子のイプシロン4アレルを持つ人々において、 HSV-1とアルツハイマー病との間に関連がある可能性があることが報告されました。[68] HSV-1は特に神経系に損傷を与え、アルツハイマー病を発症するリスクを高めます。このウイルスはリポタンパク質の成分および受容体と相互作用し、アルツハイマー病の発症につながる可能性があります。[69]この研究では、HSVがアルツハイマー病の発症に最も明確に関連付けられている病原体であると特定されています。 [70] 1997年に行われた研究によると、遺伝子アレルが存在しない場合、HSV-1は神経学的損傷を引き起こしたり、アルツハイマー病のリスクを高めたりすることはないようです。[71]しかし、2008年に発表された591人のコホートを対象としたより最近の前向き研究では、HSVの最近の再活性化を示す抗体を持つ患者とこれらの抗体を持たない患者の間で、アルツハイマー病の発症率に統計的に有意な差が見られましたが、APOE-epsilon4アレルとの直接的な相関はありませんでした。[72]この試験では、ベースラインで抗体を持っていなかった患者のサンプル数が少なかったため、結果は慎重に解釈する必要があります。

2011年、マンチェスター大学の科学者たちは、HSV-1に感染した細胞を抗ウイルス剤で治療すると、 βアミロイドとタウタンパク質の蓄積が減少し、HSV-1の複製も減少することを示しました。[73]

2018年に台湾で行われた33,000人の患者を対象とした後ろ向き研究では、単純ヘルペスウイルスに感染すると、抗ヘルペス薬を服用していない患者では認知症のリスクが2.56倍（95%信頼区間：2.3～2.8）増加することが明らかになった（HSV-1感染では2.6倍、HSV-2感染では2.0倍）。さらに、抗ヘルペス薬（アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ペンシクロビル、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビルなど）を服用していたHSV感染患者は、治療を受けていない患者と比較して認知症のリスクが低下した（調整ハザード比0.092 [95%クリアランス区間0.079～0.108]、p < 0.001）。[74]

2024年に1002人を対象としたコホート研究では、HSVに対する免疫グロブリンG抗体を持つ人は、非感染者に比べて人生のある時点でHSV感染を起こしたことを示す認知症発症リスクが2倍になることが示されました（ハザード比=2.26、信頼区間=1.08～4.72、 p =.031）。 [75]この研究は、HSV感染と認知症発症の関連性を調査することの重要性を強調しています。

多重性再活性化

多重性再活性化（MR）は、不活性化損傷を含むウイルスゲノムが感染細胞内で相互作用し、生存可能なウイルスゲノムを形成するプロセスである。MRはもともと細菌ウイルスであるバクテリオファージT4で発見されたが、その後、インフルエンザウイルス、HIV-1、アデノウイルス、サルウイルス40、ワクシニアウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、単純ヘルペスウイルスなどの病原性ウイルスでも発見された。[76]

HSV粒子が、単回感染では致死的となる量のDNA損傷因子に曝露され、その後多重感染（すなわち、宿主細胞あたり2つ以上のウイルス）を受けると、MRが観察される。MRによるHSV-1の生存率の向上は、メチルメタンスルホン酸[77]、トリメチルソラレン（DNA鎖間架橋を引き起こす）[78] 、 [79]、紫外線[80 ]など、さまざまなDNA損傷因子への曝露によって起こる。遺伝子標識HSVをトリメチルソラレンで処理すると、標識ウイルス間の組換えが増加し、トリメチルソラレンによる損傷が組換えを刺激することを示唆している。[78] HSVのMRは、宿主細胞の組換え修復機構に部分的に依存しているようであり、この機構の構成要素に欠陥のある皮膚線維芽細胞（すなわち、ブルーム症候群患者の細胞）はMRが欠損している。[80]

これらの観察結果は、HSV感染におけるMRは、損傷したウイルスゲノム間の遺伝子組換えに関与し、その結果、生存可能な子孫ウイルスが生成されることを示唆している。HSV-1は宿主細胞に感染すると、炎症と酸化ストレスを引き起こす。[81]したがって、感染中にHSVゲノムは酸化DNA損傷を受け、MRはこれらの条件下でウイルスの生存と毒性を高める可能性があると考えられる。[要出典]

抗がん剤としての使用

改変された単純ヘルペスウイルスは、癌の潜在的な治療法として考えられており、その腫瘍溶解性（癌を殺す）能力を評価するために広範囲に臨床試験が行われてきました。[82] 2013年に発表されたアムジェン社の遺伝的に弱毒化されたヘルペスウイルスの第3相試験 の中間全生存率データは、悪性黒色腫に対する有効性を示唆しています。[83]

神経接続追跡における使用

単純ヘルペスウイルスは、シナプスを通過することでニューロン間の接続を定義する経ニューロントレーサーとしても使用されます。[84]

HSV-2はモラレット髄膜炎の最も一般的な原因です。[85] HSV-1は、潜在的に致命的な単純ヘルペス脳炎を引き起こす可能性があります。[86]単純ヘルペスウイルスは、多発性硬化症などの中枢神経系疾患でも研究されていますが、研究結果は矛盾しており、結論が出ていません。[87]

性器単純ヘルペス感染症の診断後、患者は深刻なうつ状態を呈することがあります。症状を緩和し、期間を短縮するために抗ウイルス薬を投与するだけでなく、医師は新たな診断が精神衛生に及ぼす影響にも対処する必要があります。これらの感染症の非常に高い有病率、効果的な治療法、そして開発中の将来の治療法に関する情報を提供することで、そうでなければ意気消沈してしまう患者に希望を与えることができるかもしれません。[要出典]

デンマークでは、HSV感染が全死亡率を上昇させることが判明しました。感染後1年間のHSV-1型による死亡率は19.3%、HSV-2型による死亡率は5.3%増加しました。さらに、就業率の低下と障害年金受給率の上昇が観察されました。[88]

研究

一部のヘルペスウイルスに対しては、獣医用ワクチンHVT/LT（トルコヘルペスウイルスベクター喉頭気管炎ワクチン）など、一般的に使用されているワクチンが存在する。しかし、このワクチンはワクチン接種を受けた対象動物においてアテローム性動脈硬化症（組織学的にはヒトのアテローム性動脈硬化症と類似）を予防する。 [89] [90]ヘルペスウイルスに対するヒト用ワクチンは水痘帯状疱疹ウイルスワクチンのみであり、これは1歳前後の子供に水痘（水痘）を予防するために、または成人に帯状疱疹（ヘルペスゾスター）の発生を予防するために投与される。しかし、単純ヘルペスウイルスに対するヒト用ワクチンはない。2022年現在、ヒトにおける単純ヘルペスに関する前臨床および臨床試験が活発に実施されており、治療と予防の両方のためのワクチンが開発されている。[要出典]

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