鉤虫ワクチン

鉤虫

鉤虫ワクチンは、鉤虫に対するワクチンである。[1]この病気に効果的なヒト用ワクチンはまだ開発されていない。土壌で伝播する寄生性線虫である鉤虫は、約 7 億人のヒトに感染しており、特に世界の熱帯地域では、風土病の鉤虫としてAncylostoma duodenaleやNecator americanusが含まれる。鉤虫は血液を吸血し、鉤虫に感染した人は慢性貧血や栄養失調を発症することがある。[1] [2]蠕虫感染症は、ベンズイミダゾール系薬剤（メベンダゾールやアルベンダゾールなど）で効果的に治療することができ、世界保健機関主導の取り組みでは、学校での年 1～3 回の駆虫投与に重点を置いている。これは、最も重度の鉤虫感染症が学齢期の児童に最も多くみられるためである。[3]しかし、これらの薬剤は既存の成虫寄生虫を排除するだけで、治療後すぐに再感染が起こる可能性がある。学校での駆虫活動では成人や未就学児は治療されず、鉤虫に一般的に使用される治療薬に対する薬剤耐性が生じる懸念があるため、感染に対するより永続的な抵抗力を提供するために鉤虫症に対するワクチンの開発が求められている。[3] [4]

鉤虫感染症は貧困地域に不釣り合いなほど多く発生し、製薬会社からもほとんど注目されていないため、無視されている病気と考えられています。[5]

ワクチンのターゲット

ヒトにおける鉤虫感染は数年間続く場合があり、治療後すぐに再感染することもあることから、鉤虫は宿主の免疫系を効果的に回避し、あるいは阻害または調節する可能性があることが示唆されている。[1]有効な鉤虫ワクチンがいくつかの動物種に対して開発されている。[1]これまでの研究に基づき、ヒト用ワクチンの開発では、鉤虫のライフサイクルの幼虫期と成虫期の両方の抗原を標的としており、ヒトに対する混合ワクチンはより完全な防御を提供すると考えられる。 [1]現在、幼虫タンパク質を標的とすることで、宿主組織を通過する幼虫の移動が抑制される。一方、成虫タンパク質を標的とすることで、鉤虫の摂食に不可欠な酵素を阻害することが実証されている。[要出典]

「ASP」（鉤虫分泌タンパク質）は、システインを豊富に含む分泌タンパク質です。ヒツジ、モルモット、ウシ、マウスを用いた過去のワクチン研究において、鉤虫幼虫の移動阻害が実証されており、有望なワクチン候補となっています。さらに、疫学研究では、中国海南省とブラジルのミナスジェライス州の住民において、ASPに対する循環抗体価が高いほど鉤虫感染率が低いことが明らかになっています。[6] Na -ASP-2（Q7Z1H1 ）の機能は現在不明ですが（走化性タンパク質の模倣体として機能する可能性はありますが[1]）、寄生虫が宿主に侵入する際に放出されることが知られています。鉤虫のライフサイクルにおける幼虫期から成虫期への移行、そして組織移動において何らかの役割を果たしている可能性があります。[2] [7] [8] [9] [10]

「APR」タンパク質はアスパラギン酸プロテアーゼである。Ac - APR-1とNa -APR-1 [11]は、鉤虫が吸血したヘモグロビンを消化する際に特異的に関与し[4]、鉤虫のライフサイクルの成虫期に存在する。[1] [4] Ac -APR-1に対する免疫を与えられた動物では、寄生虫数、ヘモグロビン損失量、そして寄生虫の繁殖力が劇的に減少した。[2]

「GST」タンパク質はグルタチオンS-トランスフェラーゼです。Na - GST-1（D3U1A5 ）は、線虫によるヘモグロビンの消化において役割を果たします。具体的には、消化によって放出されるヘム分子から線虫を保護する役割を果たします。[12]

研究

現在臨床試験中の鉤虫ワクチンの抗原標的の例としては、 Na -ASP-2、Ac -APR-1、Na -APR-1、Na -GST-1などが挙げられる。 [12]

臨床試験において、アジュバントとして水酸化アルミニウム（アルヒドロゲル）を添加した組換えNa-ASP-2ワクチンは、Th2ヘルパー細胞とIgE抗体を増加させることが明らかになりました。Th2ヘルパー細胞とIgE抗体はともに、寄生虫の認識と免疫調節において重要な役割を果たします。組換えNa-ASP-2を含むワクチンは、鉤虫感染リスクを有意に低下させました。[7]

2014年、アルヒドロゲルアジュバントを配合したNa -GST-1はブラジルで第1相臨床試験を成功裏に完了しました。2017年には米国でも第1相試験を成功裏に完了しました。[12]

資金調達

鉤虫のライフサイクル

鉤虫ワクチン開発のための研究資金は、セービンワクチン研究所のプログラムであるヒト鉤虫ワクチンイニシアチブ[13]およびジョージ・ワシントン大学、オズワルド・クルーズ財団、中国寄生虫病研究所、クイーンズランド医学研究所、ロンドン衛生熱帯医学大学院との協力から提供されている。[2] [14] [15]鉤虫ワクチン研究への資金提供には、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団からの5,300万ドルを超える資金も含まれており、[5]ロックフェラー財団、国境なき医師団、国立アレルギー・感染症研究所、マーチ・オブ・ダイムズ先天性欠損財団からの追加支援もある。[5] [15]

ブラジルでは、一部の貧困地域で鉤虫が依然として流行しており、政府はワクチンの有効性が証明されれば製造すると約束している。[16]

参考文献

  1. ^ abcdefg Diemert DJ、Bethony JM、Hotez PJ (2008 年 1 月)。 「鉤虫ワクチン」。クリン。感染する。ディス。46 (2): 282–8 .土井: 10.1086/524070。PMID  18171264。
  2. ^ abcd Devaney E (2005年10月). 「鉤虫の終焉？ワクチン開発の最新情報」. PLOS Med . 2 (10) e327. doi : 10.1371/journal.pmed.0020327 . PMC 1240053. PMID  16187734 .  Wikipediaで見る
  3. ^ ab Hotez PJ, Bethony J, Bottazzi ME, Brooker S, Buss P (2005年3月). 「鉤虫：人類の大感染」. PLOS Med . 2 (3) e67. doi : 10.1371/journal.pmed.0020067 . PMC 1069663. PMID  15783256 . 
  4. ^ abc Loukas A, Bethony JM, Mendez S, et al. (2005年10月). 「組み換えアスパラギン酸ヘモグロビン酸酵素によるワクチン接種は、犬における鉤虫感染後の寄生虫量および出血量を低減する」. PLOS Med . 2 (10) e295. doi : 10.1371/journal.pmed.0020295 . PMC 1240050. PMID  16231975 . 
  5. ^ abc ブラジルで世界の貧困層を治療するための実地試験実施中、ワシントンポスト、2006年10月11日
  6. ^ Hotez PJ, Zhan B, Bethony JM, 他 (2003年9月). 「ヒト鉤虫症に対する組換えワクチン開発の進展：ヒト鉤虫ワクチン・イニシアチブ」 . Int. J. Parasitol . 33 (11): 1245–58 . doi :10.1016/S0020-7519(03)00158-9. PMID  13678639. S2CID  1741159.
  7. ^ ab Diemert, David J.; Pinto, Antonio G.; Freire, Janaina; Jariwala, Amar; Santiago, Helton; Hamilton, Robert G.; Periago, Maria Victoria; Loukas, Alex; Tribolet, Leon (2012). 「Na-ASP-2鉤虫ワクチン誘発性全身性蕁麻疹：蠕虫ワクチン開発への示唆」. Journal of Allergy and Clinical Immunology . 130 (1): 169–176.e6. doi : 10.1016/j.jaci.2012.04.027 . PMID  22633322.
  8. ^ Fujiwara RT, Bethony J, Bueno LL, et al. (2005). 「鉤虫Na-ASP-2ワクチン候補の免疫原性：Sprague Dawleyラットにおけるワクチン接種後の体液性および細胞性反応の特徴づけ」 . Hum Vaccin . 1 (3): 123–8 . doi :10.4161/hv.1.3.1924. PMID  17012856. S2CID  1605830.
  9. ^ Bethony JM, Simon G, Diemert DJ, et al. (2008年5月). 「Na-ASP-2鉤虫ワクチンの未曝露成人におけるランダム化プラセボ対照二重盲検試験」. Vaccine . 26 (19): 2408–17 . doi :10.1016/j.vaccine.2008.02.049. PMID  18396361.
  10. ^ Goud GN、Bottazzi ME、Zhan B、他。 (2005 年 9 月)。 「ピキア・パストリスにおけるネカトル・アメリカヌス鉤虫幼虫抗原Na-ASP-2の発現およびヒト臨床試験で使用するための組換えタンパク質の精製」。ワクチン。23 (39): 4754–64 .土井:10.1016/j.vaccine.2005.04.040。PMID  16054275。
  11. ^ マーク・S・ピアソン、ダレン・A・ピカリング、レオン・トリボレット、リアン・クーパー、ジェイソン・マルヴェナ、ルシアナ・M・オリベイラ、ジェフリー・M・ベソニー、ピーター・J・ホテズ、アレックス・ルーカス（2010年5月15日）「鉤虫ヘモグロビン酵素Na-APR-1に対する中和抗体：鉤虫感染症および住血吸虫症に対する多価ワクチンへの示唆」感染症ジャーナル201 (10): 1561– 1569. doi :10.1086/651953. PMID  20367477.
  12. ^ abc ディーマート、デビッド J.;フレイレ、ジャナイナ州。ヴァレンテ、ヴァンダーソン。フラガ、カルロス・ジェラルド。タレス、フレデリコ。グラヘック、シャノン。キャンベル、ドリーン。ジャリワラ、アマール。ペリアゴ、マリア・ヴィクトリア。エンク、マーティン。ガツィネッリ、マリア・フラヴィア。ボッタッツィ、マリア・エレナ。ロバート・ハミルトン。ジル・ブレルズフォード。ヤコブレワ、アンナ。李、広兆。ペン、ジン。コレア＝オリベイラ、ロドリゴ。ピーター・ホテズ。ジェフリー・ベソニー（2017年5月2日）。 「ブラジルとアメリカの成人におけるNa-GST-1鉤虫ワクチンの安全性と免疫原性」。PLOS は無視された熱帯病。11 (5) e0005574。doi : 10.1371/journal.pntd.0005574 . PMC 5441635 . PMID  28464026 . 
  13. ^ Bottazzi ME, Brown AS (2008年12月). 「顧みられない熱帯病に対するワクチンの製品開発モデル：ヒト鉤虫に対するワクチン」. Expert Rev Vaccines . 7 (10): 1481–92 . doi :10.1586/14760584.7.10.1481. PMID  19053205. S2CID  32681982.
  14. ^ ヒト鉤虫ワクチンイニシアチブの概要 Archived 2009-05-19 at the Wayback Machine、Sabin Vaccine Institute
  15. ^ ab 世界保健機関、ワクチン研究イニシアチブ、鉤虫症
  16. ^ 「ブラジルで鉤虫撲滅に向けた新たな取り組み」NPR 2005年10月29日2011年8月28日閲覧。
  • 鉤虫感染の証拠のない健康な成人におけるNa-ASP-2ヒト鉤虫ワクチンの研究、ClinicalTrials.gov
  • ブラジルの成人におけるNa-ASP-2鉤虫ワクチンの既感染者を対象とした第1相試験、ClinicalTrials.gov
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