IFNW1

IFNW1
利用可能な構造
PDBヒトUniProt検索：PDBe RCSB
識別子
エイリアスIFNW1、インターフェロンオメガ1
外部IDオミム: 147553;ホモロジーン: 105922;ジーンカード：IFNW1; OMA :IFNW1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3467

該当なし

アンサンブル

ENSG00000177047

該当なし

ユニプロット

P05000

該当なし

RefSeq (mRNA)

NM_002177

該当なし

RefSeq（タンパク質）

NP_002168

該当なし

場所（UCSC）9章: 21.14 – 21.14 Mb該当なし
PubMed検索[2]該当なし
ウィキデータ
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インターフェロンオメガ1はIFNW1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[3] [4]

導入

インターフェロンオメガ1（IFN-ω）は、インターフェロンI型ファミリーのサブタイプです。インターフェロンI型ファミリーは、細胞表面受容体IFNARに結合するサイトカイン（細胞シグナル伝達に用いられるタンパク質）で構成されています。これらは哺乳類に存在し、免疫調節、炎症、T細胞応答、腫瘍細胞の同定において役割を果たしています。I型インターフェロンは、鳥類、トカゲ、カメにも存在することが分かっています。胎盤を持つ霊長類以外の哺乳類では、IFN-ωの複数のサブバリアントが観察されています。[5] [6] IFN-ωは、抗腫瘍活性や細菌および寄生虫病原体に対する防御作用と関連付けられています。[7]

関数

ゲノム配列解析により、IFN-ω遺伝子は約1億3000万年前にIFN-α遺伝子から分岐したと考えられています。インターフェロンオメガ1は、ウイルスや癌に対する自然免疫を促進するサイトカインとして機能し、ほぼすべての核細胞に関与しています。[7]

インターフェロンI型には16のサブタイプがあります。およそ20%～60%の配列同一性があるにもかかわらず、これらのサブタイプはそれぞれクラス2ヘリカルサイトカイン受容体ファミリーのIFNAR1またはIFNAR2サブユニットに作用します。具体的には、IFN-ωはIFN-βと33%の配列相同性があり、IFN-αとは62%の配列相同性があります。[7] IFNAR1サブユニットにはチロシンキナーゼ2に結合した細胞内ドメインが含まれ、IFNAR2サブユニットにはヤヌスキナーゼ1に結合した細胞内ドメインが含まれています。これらのチロシンキナーゼに結合すると、[リン酸化]カスケードが進行し、STATタンパク質によって制御されます。各I型インターフェロンの結合によって異なる反応が生じますが、その原因はリガンド-受容体結合の構造的差異にあるという証拠があります。受容体はそれぞれのI型インターフェロンに独自の方法で結合し、それぞれの変異体に対してそれぞれの下流効果を生み出します。[8]

構造的基礎

ヒトIFNw-IFNAR三元複合体の構造、PDB: 3SE4。IFNwは赤色、IFNARは青色で示されている。

IFN-ωの構造は限定的に公開されている。IFNω-IFNAR三元複合体の構造は、X線結晶構造解析によって3.5オングストロームの分解能で解読されている[8]。この構造から、このタンパク質は4つの長く整列したαヘリックスと1つの短いαヘリックス結合で構成されていることがわかる。このαヘリックス結合は両方のサブユニットに同時に結合し、それぞれの活性部位はタンパク質の両端に位置する。この構造では、IFN-ω結合の反対側で、IFNAR1に結合した小さなNAG分子が存在する[8] 。

IFN-ωのArg35残基はIFNAR2サブユニットに結合し、ほとんどのI型インターフェロンサブバリアントで保存されています。IFN-ωのLeu32残基は、 IFNAR2結合に関与する疎水性クラスター内のもう一つの保存残基です。IFNAR2のVal80残基は、I型インターフェロンのサブタイプを識別する上で重要であり、IFN-ω結合に大きな影響を与えます。[8]

IFNAR1サブユニットとの結合において、IFN-ωのPhe67残基は、IFNAR1のLeu134残基と重要な疎水性および芳香族相互作用を有する。その他のホットスポット残基としては、IFN-ωのArg123およびIFNAR1サブユニットのTyr70が挙げられる。IFN -ωのLys152とGlu149の間には塩橋が形成され、IFNAR1のGlu77からもわずかに離れている。IFN-ωに結合すると、IFNAR1のSD1は、結合していない状態やIFN-α2に結合している状態では見られない大きな構造変化を起こす。[8]

臨床的意義

ある研究では、インターフェロンI型タンパク質のレベルの低下と、IFN-ωまたはIFN-αに対する自己抗体が検出されない重症COVID-19症例との間に相関関係があることが報告されている。[9]

IFN-ωは、犬パルボウイルス、猫白血病ウイルス、猫免疫不全ウイルス感染症の治療薬として、複数の国で承認されています。しかし、費用と、合計15回の皮下投与という時間のかかるプロトコルのため、その使用は依然として限定的です。モルモットを用いた研究では、毎日投与することでインフルエンザA型H1N1ウイルスのウイルス量を有意に減少させることが示されています。治療への応用における制限要因は、組換えタンパク質の半減期が短いことですが、これはPEG化などの技術によって回避できる可能性があります。[7]

IFN-ωは治療用途としては承認されていませんが、エンテロウイルスE、牛伝染性鼻気管炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルス、インディアナベシクロウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ヨーロッパコウモリリッサウイルス、インフルエンザウイルス、ネコカリシウイルス、ネコヘルペスウイルス1型（FHV-1）のウイルス量を減少させることが示されています。しかし、これらの効果を裏付けるにはさらなる研究が必要です。[7]

IFN-αはリバビリンとの併用で慢性C型肝炎ウイルス感染症の治療に用いられてきましたが、この治療法には重篤な副作用を伴う可能性があります。IFN-ωはHCV RNAレプリコンの抑制においてIFN-αよりも強力であることから、HCVの治療薬としての可能性も示唆されています。[7]

IFN-ωは、時間を要すること、必要な設備、特異性の欠如、放射性同位元素の使用といった制約はあるものの、APS-1の検出に用いることができます。抗IFN-ω抗体はAPS-1の症状が現れるよりも前に産生されることが示されており、ウイルスの早期検出を可能にします。抗体検出法としては、免疫測定法、放射性リガンド結合測定法、抗ウイルス中和測定法などがあります。[7]

研究では、IFN-ωがネコ科動物やイヌ科動物の多くの疾患を治療できることも示されていますが、結果の正確性を確保するためには、より大規模なサンプル数と対照群を用いたさらなる研究が必要です。また、ヌードマウスを用いたヒト腫瘍異種移植において抗腫瘍効果が認められたというエビデンスもあります。[10]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000177047 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  3. ^ Olopade OI, Bohlander SK, Pomykala H, Maltepe E, Van Melle E, Le Beau MM, Diaz MO (1992年12月). 「ヒト腫瘍形成に関連する9番染色体短腕の欠失の最短重複領域のマッピング」Genomics . 14 (2): 437–43 . doi :10.1016/S0888-7543(05)80238-1. PMID  1385305.
  4. ^ 「Entrez Gene: IFNW1 インターフェロン、オメガ 1」。
  5. ^ Schultz U, Kaspers B, Staeheli P (2004年5月). 「非哺乳類脊椎動物のインターフェロンシステム」. Developmental and Comparative Immunology . 28 (5): 499– 508. doi :10.1016/j.dci.2003.09.009. PMID  15062646.
  6. ^ Samarajiwa SA, Wilson W, Hertzog PJ (2006). 「I型インターフェロン：遺伝学と構造」Meager A編著『インターフェロン：特性評価と応用』Weinheim: Wiley-VCH. pp.  3– 34. ISBN 978-3-527-31180-4。
  7. ^ abcdefg Li SF、Zhao FR、Shao JJ、Xie YL、Chang HY、Zhang YG (2017). 「インターフェロンオメガ：臨床応用の現状」。Int 免疫ファーマコール。52 : 253–260 .土井:10.1016/j.intimp.2017.08.028。PMC 7106160。PMID  28957693。 {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  8. ^ abcde Thomas C, Moraga I, Levin D, Krutzik PO, Podoplelova Y, Trejo A, et al. (2011). 「I型インターフェロンによるリガンド識別と受容体活性化の構造的関連性」. Cell . 146 (4): 621–32 . doi :10.1016/j.cell.2011.06.048. PMC 3166218. PMID 21854986  . {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  9. ^ Smith N, Possémé C, Bondet V, Sugrue J​​, Townsend L, Charbit B, et al. (2022). 「I型インターフェロン免疫の活性化および制御の欠陥はCOVID-19の重症度増加と関連している」Nat Commun . 13 (1): 7254. Bibcode :2022NatCo..13.7254S. doi :10.1038/s41467-022-34895-1. PMC 9700809. PMID  36434007 . {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  10. ^ Horton HM, Hernandez P, Parker SE, Barnhart KM (1999). 「インターフェロンオメガの抗腫瘍効果：ヌードマウスを用いたヒト腫瘍異種移植のin vivo治療」. Cancer Res . 59 (16): 4064–8 . PMID  10463608.{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)

さらに読む

  • Bekisz J, Schmeisser H, Hernandez J, et al. (2005). 「ヒトインターフェロンα、β、ω」. Growth Factors . 22 (4): 243–51 . doi :10.1080/08977190400000833. PMID  15621727. S2CID  84918367.
  • Adolf GR, Frühbeis B, Hauptmann R, et al. (1991). 「ヒトインターフェロンオメガ1：遺伝子の単離、チャイニーズハムスター卵巣細胞における発現、および組換えタンパク質の特性解析」Biochim. Biophys. Acta . 1089 (2): 167– 74. doi :10.1016/0167-4781(91)90004-6. PMID  1647209.
  • Adolf GR, Maurer-Fogy I, Kalsner I, Cantell K (1990). 「天然ヒトインターフェロンオメガ1の精製と特性解析．シグナルペプチダーゼの2つの選択的切断部位」J. Biol. Chem . 265 (16): 9290–5 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)38846-5 . PMID  1693148.
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  • PDBe-KBは、ヒトインターフェロンオメガ1（IFNW1）のPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。
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