エフチラギモドアルファ

エフチラギモドアルファ
臨床データ
商号イミュファクト
その他の名前エフティ、IMP321
法的地位
法的地位
  • 調査中
識別子
CAS番号
ユニイ

エフチラギモドアルファ（INN ; [ 1 ]開発コードIMP321またはefti）は、臨床段階のバイオテクノロジー企業Immutepが開発中の高分子抗がん剤です。Eftiは免疫チェックポイント分子LAG-3の可溶性バージョンです。腫瘍に対する免疫応答を高めるために使用されるAPC活性化剤であり、皮下注射で投与されます。Eftiには3つの臨床設定が想定されています。

エフチラギモドアルファは現在、第II相臨床試験中です。現在、主な適応症は転移性乳がん、非小細胞肺がん（NSCLC）、頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）です。

背景

エフチラギモドアルファ（略称「efti」）は、抗原提示細胞を活性化する可溶性LAG-3融合タンパク質です。これは、LAG-3の4つの細胞外ドメインがIgG1（LAG-3Ig）のFc領域に融合した160 kDaのタンパク質です。Eftiは、脂質ラフトに富み、かつ／または安定したペプチド-MHC II（pMHCII）複合体で構成されるMHCクラスII分子のサブセットに優先的に結合します。T細胞上では、膜結合型LAG-3はT細胞受容体（TCR）シグナル伝達を抑制する抑制性受容体です。可溶性LAG-3タンパク質であるEftiは、MHCクラスIIアゴニストであり、したがって樹状細胞活性化因子であり、細胞傷害性（CD8+）T細胞への抗原提示を増加させます。 MHC クラス II 分子による抗原提示がない場合、efti は休眠中の抗原経験メモリー T 細胞を再活性化し、腫瘍部位の抗原標的を認識できるようにします。

歴史

可溶性LAG-3は、1990年代後半に樹状細胞活性化因子として初めて発見されました。1990年にLAG-3を発見したフレデリック・トリーベル氏[ 2 ]は、1990年代を通して、 INSERMおよびメルクセローノと共同で、ギュスターヴ・ルシー研究所の研究室で、適応免疫システムにおけるLAG-3の役割を解明する研究を行いました。トリーベル氏らは、1995年までに可溶性LAG-3Ig融合タンパク質の生成に成功し、その後、 1990年にさまざまなマウス腫瘍モデルで生体内での抗がん特性を発見しました。その後まもなく、2001年にトリーベル氏は、LAG-3の治療的可能性を開発するために、Immutep SAというバイオテクノロジー企業を設立しました。イムテップは2014年にPrima BioMedに買収され、その結果、エフチラギモドアルファがPrima BioMedのリード化合物となりました。Prima BioMedは2017年に、LAG-3治療薬への開発重点を反映し、社名をImmutepに変更しました。

臨床試験

進行中の臨床研究

2020 年 2 月現在、3 つの臨床研究が進行中です。

転移性乳癌（HER2 − HR +）

AIPAC試験では、内分泌療法後に病勢進行したHER2陽性転移性乳がんの女性患者を対象に、エフティをパクリタキセルとの併用で投与します。この第IIb相試験は、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験であり、241人の患者登録を目指しています。15人の患者を対象としたオープン導入期が実施され、その結果は2018年のASCO年次総会で発表されました。本試験は現在も進行中で、2020年上半期に結果が判明する予定です。

固形腫瘍

INSIGHT フェーズ I 研究では、さまざまな薬物送達経路 (腫瘍内、腹腔内、皮下など) の実現可能性と安全性を調査しています。

非小細胞肺がん（NSCLC）および頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）

TACTI-002第II相試験では、エフティは3つの異なる独立した癌適応症（バスケット試験設計に従って）において ペムブロリズマブとの併用投与されます。

  1. 転移性非小細胞肺癌の第一選択治療
  2. PD-L1またはPD-1療法（ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブなど）に抵抗性の転移性NSCLC患者における第2選択治療
  3. 第二選択頭頸部扁平上皮癌

3つの適応症それぞれにおいて、まず第一群の患者が治療され、事前に定められた一定数の腫瘍反応が得られた場合にのみ、第二群の患者が登録されます。これはSimonsの二段階デザインに基づいています。2019年のSITC会議において、Immutep社は転移性非小細胞肺癌（NSCLC）のファーストライン試験の中間結果を発表した後、試験の第二段階が正式に開始されたことを発表しました。2020年初頭には、Immutep社はプレスリリースで、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）における第二段階試験の継続も発表しました。

完了した臨床試験

2016～2019年のメラノーマの第I相試験

TACTI-mel第I相試験は、切除不能または転移性メラノーマを対象として、プログラム細胞死（PD-1）抗体ペムブロリズマブとの併用におけるEFTIの安全性と潜在的な相乗効果を検討しました。本試験はclin​​icaltrials.govで完了と記載されており、最終結果はスイスのバーゼルで開催された2019年世界免疫療法会議で発表されました。重大な安全性上の懸念は報告されておらず、予備的な安全性結果は得られませんでした。

膵臓がんの第I相試験、2009～2012年

2009年4月、イミュテップ社は、ミズーリ州セントルイスのワシントン大学医学部で実施される膵臓がんの第I相試験への参加を発表しました。この18人の患者を対象とした試験[ 3 ]では、エフティと化学療法薬であるゲムシタビンを最大2mgまで併用した場合の安全性を評価しました。この併用療法は安全であると判定されましたが、単球、樹状細胞、T細胞の治療前後の濃度に有意差は認められませんでした。これは、投与量が最適ではなかったためと考えられます。この試験結果は、 2012年8月にInvestigational New Drugs誌にオンラインで発表されました。

転移性乳がんの第IIa相試験、2006～2010年

HER2陰性転移性乳がん患者30名を対象とした第IIa相オープンラベル試験[ 4 ]では、eftiが乳がんにおいて化学免疫療法薬として作用することが示唆されています。化学療法により腫瘍デブリ（循環腫瘍抗原）が生成され、eftiがそのデブリを取り込む抗原提示細胞（APC）の活性化を促進することが示唆されています。この試験は、パリ近郊のサンクラウドにあるルネ・ユゲナン・センターの2名の研究者がフレデリック・トリーベルと共同研究を行い、2005年6月にCancer Lettersにオンライン発表した論文の知見に一部基づいています。この論文では、エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体陽性の腫瘍を持つ乳がん患者において、血清中の可溶性LAG-3濃度が生存率の改善と相関していることが実証されています。本研究では、週1回の低用量パクリタキセル（化学療法）投与を受けている患者に対し、28日サイクルのパクリタキセル投与サイクルを6サイクル行い、2日目と16日目にeftiを皮下注射で漸増投与しました。eftiの最大投与量は6.25 mgでした。パクリタキセルは1日目、8日目、15日目に投与されました。つまり、パクリタキセルが一部の腫瘍細胞を死滅させ、抗原性腫瘍デブリが樹状細胞によって処理され、CD8陽性T細胞への抗原提示が行われた翌日に、患者はeftiを投与されたことになります。本研究には注目すべき2つの成果がありました。

  • 奏効率。6ヶ月後のエンドポイントでは、患者の90%に臨床的ベネフィットが認められました。RECIST基準に基づく全奏効率は50%で、ECOG2100試験でパクリタキセル単剤療法を受けた患者の奏効率25%と比較して良好でした。化学免疫療法併用試験の主任研究者らは、両試験の患者群における重要な差異も指摘しました。ECOG2100試験の患者は化学免疫療法試験の患者よりも平均年齢が若く、試験開始時に3箇所以上の病変を有する患者の割合が有意に低かったのです。
  • 関連細胞数の増加。患者の血液サンプル中の単球、NK細胞、活性化CD8+ T細胞数は、ベースラインデータと比較して持続的に増加しており、6ヶ月時点での増加はいずれも統計的に有意であった。また、樹状細胞と終末分化エフェクターメモリーT細胞に代表されるPBMCの割合も増加しており、これも統計的に有意であった。

この研究結果は2010年1月に報告され、2010年6月のASCO年次総会での口頭発表の後、2010年7月にJournal of Translational Medicine誌に掲載されました。この研究は、エフチラギモドアルファの新たな特許出願の基礎となりました。

腎細胞癌の第Ib相試験、2005-2009年

イムテップ社によるがん患者を対象としたEFTIの最初の第I相試験は、転移性腎細胞癌患者21名を対象としたオープンラベル試験であり、EFTIは単剤療法として使用されました。[ 5 ]これらの患者は免疫不全状態であることが分かっていました。2005年後半に開始されたこの試験では、患者にEFTIの用量を段階的に増加させ（皮下注射1回あたり最大30mg）、2週間ごとに6回投与しました。EFTIは6mgと30mgという2つの最高用量で効果を発揮し、これらの用量を投与された8名の患者における主要評価項目は以下のとおりでした。

  • 活性化T細胞。8名の患者において、持続的なCD8+ T細胞活性化（CD69、CD38、HLA-DRを発現するCD8+ T細胞の割合で測定）が認められ、これは低用量群と比較して統計的に有意であった（p=0.016）。エフェクターメモリーCD8+ T細胞（CD45RO hi 、CD45RA-、CD62L-）の割合も増加しており、これも低用量群と比較して統計的に有意であった（p=0.008）。また、共刺激分子CD27およびCD28の発現が増加した（CD27+CD28+、p=0.016、CD27-CD28+、p=0.014）。
  • 病状安定。6mg投与群では8名中7名が3ヶ月時点で病状安定を示したのに対し、低用量群では11名中わずか3名であった。この結果は統計的に有意であった（p=0.015）。

この結果は2009年9月にClinical Cancer Research誌に掲載されました。

初期概念実証研究、2005～2007年

Immutep は、efti のヒトにおける安全性と免疫応答プロファイルを評価するために設計された 2 つの第 I 相試験を実施しました。

  • 2007年3月にJournal of Immune Based Therapies and Vaccinesに掲載された論文によると、eftiはB型肝炎表面抗原HBsAgを投与された健康な被験者においてT細胞応答の増強を高めることが示された。2005年にパリで実施されたこの無作為化対照試験[ 6 ]では、40人の健康な被験者が10μgのHBsAgで免疫付与され、その後、生理食塩水（8人）またはeftiを100μgまで漸増投与（32人）された。さらに8人の被験者には、従来のB型肝炎ワクチンであるグラクソ・スミスクライン社のEngerix-Bが投与された。eftiを投与された被験者は、血中のHBsAg抗体レベルと抗原特異的T細胞レベルが高かった。
  • 2007年4月にVaccine誌オンライン版に掲載された論文では、ノバルティス社のアグリッパルインフルエンザワクチンを60人の健康な被験者に投与した際に、同様のT細胞応答増強が示された[ 7 ] 。 2005年に開始され、2006年半ばに完了したこの研究は、インフルエンザワクチン単独と、ワクチンとEFTIを最大100μgまで投与した場合を比較した。EFTIを投与された被験者では、末梢血単核球（PBMC）中のTh1型CD4+ T細胞のレベルが高かった。

前臨床研究、2000-2008年

2000年から2008年にかけて、EFTIのin vitroおよびin vivoでの有効性が数多く実証されました。

  • 2000 年 6 月のJournal of Immunologyの論文では、マウスを B 型肝炎表面抗原と可溶性オボアルブミンで免疫付与する際に、efti (LAG-3Ig) がワクチンアジュバントとして機能する可能性があることが示されました。
  • 2002 年 4 月のJournal of Immunology 誌に掲載された論文では、efti がヒト単球由来樹状細胞の成熟と活性化を誘導する作用機序が示されており、efti は未熟樹状細胞の細胞膜脂質ラフト内に発現している MHC クラス II 分子に結合し、樹状突起の形成、共刺激分子の上方制御、IL-12およびTNF-αの生成などの形態変化を誘導します。
  • 2003年2月にVaccine誌に掲載された論文では、ヒトの未熟単球由来樹状細胞において、eftiが成熟樹状細胞のリンパ節への遊走を誘導するケモカインの産生を誘導できることが示されました。特に、LAG-3成熟樹状細胞ではCCR7の発現が上昇していました。その後、同じ著者らは可溶性LAG-3がマクロファージおよび樹状細胞の単球からの分化を抑制できることを示し、樹状細胞活性化因子としてのLAG-3の有益な効果が既存の樹状細胞にも適用されることを示唆しました。
  • 2003 年 3 月にトリノ大学の科学者らがCancer Researchに発表した論文(Triebel 氏も共著者) によると、マウスでは、efti が自然発生乳がんモデルにおいて HER2 を標的とした DNA ワクチンの効果を高める可能性があることが示された。
  • 2006 年 3 月のVaccineのオンライン論文では、動物モデルにおいて、efti が樹状細胞の成熟を誘導することで治療用ワクチンの免疫を増強できることが示されました。
  • 2006年4月にCancer Research誌に掲載された論文では、試験管内試験（in vitro）において、eftiがヒトPBMCにおいて抗原特異的CD8+ T細胞応答を誘導できることが示されました。これは、細胞傷害活性を示しTc1サイトカインを産生するT細胞の増加によって証明されました。この研究の研究者らは、インフルエンザマトリックスタンパク質抗原と腫瘍抗原であるMelan-A /MART-1およびsurvivinを用いて、このCD8+ T細胞応答を検証しました。彼らは、LAG-3関連のアジュバント効果は抗原提示細胞の直接活性化に依存することを発見しました。この論文において、Triebelはイタリア、ミラノの国立腫瘍研究所の科学者らと共同研究を行いました。
  • 2007年9月のJournal of Immunology誌に掲載された論文では、eftiが広範囲のヒトエフェクターT細胞の活性化を引き起こし、その結果、IFN-γやTNF-αなどのサイトカインの産生につながることが示された。研究者らは、ナイーブT細胞やセントラルメモリーT細胞ではなく、エフェクターT細胞とエフェクターメモリーT細胞がeftiによって完全なTc1応答に誘導されることを発見した。ヒト血液サンプルを用いたin vitro研究では、eftiが循環樹状細胞のすべてとMHCクラスII+単球の一部に結合することを研究者らは発見した。注目すべきことに、サンプルの92%が、eftiの初回の短時間曝露に対して臨床的に意味のあるレベルで反応した。研究者らは、IL-10を誘導しながらもTc1 IFN-γ応答を誘導できないTLR1-9アゴニストとeftiの効力を比較した。
  • 2008年3月にJournal of Immunologyに掲載された論文（これも国立腫瘍研究所との共同研究）では、 eftiが単球由来樹状細胞の成熟を誘導し、ケモカインおよびTNF-αの産生を促進すること、またCD40/CD40Lと併用することで樹状細胞の機能を完全に活性化し、IL-12の産生レベルを上昇させることがin vitroで示されました。IL-12はIFN-γの誘導に必要であり、IFN-γはTh1細胞の誘導に不可欠です。
  • 2008年6月のClinical Cancer Research誌に掲載された論文では、低用量のeftiが癌ワクチンのT細胞アジュバントとして使用できることが実証された。この研究で、Triebel社はサウスサンフランシスコに拠点を置く癌ワクチン会社Cell Genesys社と協力した。Cell Genesys社の主力製品であるGVAXは、GM-CSFを分泌するように遺伝子組み換えされた腫瘍細胞全体からなる。B16マウス黒色腫細胞株を接種したマウスにGVAXと0.1μgの可溶性LAG-3の両方を投与したところ、3日目にGVAXのみを投与したマウスに比べて生存期間中央値が7日間（47～54日）延長した。この生存データと相関して、併用群では腫瘍浸潤リンパ球のレベルが高く、抗原特異的CD8+ T細胞応答の数が多いことに研究者らは注目した。また、IgG1体液性応答も顕著であった。

肝臓がんワクチンへの応用の可能性

2015年5月、イミュテップ社（当時はプリマ・バイオメッド社）は、NECおよび山口大学との提携を発表した。この提携では、山口大学の研究者らが、肝細胞がんの治療薬候補として開発したペプチドワクチンとeftiを組み合わせる予定であった。

中国におけるライセンス

イムテップは2013年10月に中国本土、香港、マカオ、台湾におけるeftiの権利を中国の非公開製薬会社であるエディングファームに付与した。 [ 8 ]

製造

EftiはCHO細胞で製造されます。Immutepは2014年まで、Henogen社を契約製造機関として、すべての試験にeftiを供給していました。Immutepは契約製造業者を上海に拠点を置くWuXi PharmaTech社に変更し、同社は2016年以降、すべての試験でeftiの製造を開始しました。200リットルバッチのeftiは、FDA、PEI、MHRAを含む複数の国家機関によって臨床試験での使用が承認されています。最近、2000リットルバッチへのスケールアップが開始されたと報告されています。

参考文献

  1. ^推奨INN：リスト78（PDF）。第31巻。WHO医薬品情報。2017年。
  2. ^トリーベル F、実川 S、バイシェラス E、ロマン-ロマン S、ジュヌヴェ C、ビエガス-ペキニョ E、ヘルセンド T (1990 年 5 月)。「CD4と密接に関連する新規リンパ球活性化遺伝子LAG-3」。実験医学ジャーナル。171 (5): 1393–405 .土井: 10.1084/jem.171.5.1393。PMC 2187904。PMID 1692078。  
  3. ^ ClinicalTrials.govにおける「進行膵臓癌の治療におけるLag-3とゲムシタビン」の臨床試験番号NCT00732082
  4. ^ ClinicalTrials.govにおける「転移性乳癌におけるIMP321とパクリタキセルの併用による第一選択療法」の臨床試験番号NCT00349934
  5. ^ ClinicalTrials.govの「転移性腎細胞癌（MRCC）におけるIMP321第1相試験」の臨床試験番号NCT00351949
  6. ^ ClinicalTrials.govの「B型肝炎抗原とIMP321の併用に関するランダム化第I相試験」の臨床試験番号NCT00354861
  7. ^ ClinicalTrials.govの「IMP321 を単独投与または参照インフルエンザ抗原の補助剤として投与する第 I 相試験」の臨床試験番号NCT00354263
  8. ^ 「ImmutepとEddingpharm、中国におけるImmuFact IMP321の開発に関する契約を締結」（PDF）（プレスリリース）2013年10月8日。 2015年2月13日時点のオリジナル（PDF）からのアーカイブ。
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