オセモゾタン
法的地位
法的地位
  • 一般的に：制御不能
識別子
  • 5-(3-[((2S)-1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)アミノ]プロポキシ)-1,3-ベンゾジオキソール
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
CompToxダッシュボード （EPA）
化学および物理データ
式C 19 H 21 N O 5
モル質量343.379  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C1[C@@H](OC2=CC=CC=C2O1)CNCCCOC3=CC4=C(C=C3)OCO4
  • InChI=1S/C19H21NO5/c1-2-5-18-16(4-1)22-12-15(25-18)11-20-8-3-9-21-14-6 -7-17-19(10-14)24-13-23-17/h1-2,4-7,10,15,20H,3,8-9,11-13H2/t15-/m0/s1 ☒北
  • キー:MEEQBDCQPIZMLY-HNNXBMFYSA-N ☒北
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オセモゾタン（MKC-242）は、ある程度の機能選択性を持つ選択的 5-HT 1A受容 体作動薬であり、シナプス前5-HT 1A受容体に対しては完全作動薬として、シナプス後5-HT 1A受容体に対しては部分作動薬として作用する。[ 1 ] 5-HT 1A受容体の刺激は、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、アセチルコリンなど、様々な神経伝達物質の放出に影響を与える。[ 2 ] 5-HT 1A受容体は、抑制性Gタンパク質共役受容体である。[ 3 ]

オセモゾタンは動物実験で抗うつ作用、抗不安作用、抗強迫作用、鎮静作用、鎮痛作用があることが示されている。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 2 ]脳内のドーパミンとセロトニンの放出を調節する5-HT 1A受容体の役割を調査するために使用されている。[ 7 ] [ 8 ]およびコカインやメタンフェタミンなどの覚醒剤への依存への関与。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

薬力学

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オセモゾタンの結合標的は5-HT 1A受容体です。オセモゾタンは、他のほとんどの5-HT受容体、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体と比較して、 5-HT 1A受容体への親和性が約1000倍高く結合します。 [ 2 ]オセモゾタンは、他の医薬品アゴニストとは異なり、5-HT 1A受容体への繰り返し曝露によっても受容体の数に変化はありません。[ 14 ]

薬物動態学

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マウスとラットを用いた動物実験で収集された薬物動態データによると、経口投与時のt maxは15分、曲線下面積は2.943 mg·hr·L −1、半減期は1.3時間でした。[ 6 ]薬物動態試験は、オセモゾタンの薬理効果の持続時間とその高い効力を説明するのに役立ちます。オセモゾタンはアザピロンと比較して薬理効果の持続時間が長く、薬理効果を発揮するのに大幅に少ない用量で済むことが示されています。[ 6 ] この結果は、患者が1日を通してそれほど頻繁に薬を服用する必要がない可能性があることを示唆しています。これらの研究では、意図された適応症に必要な投与量に違いがありました。[ 6 ]オセモゾタンは、5-HT 1A以外の受容体に親和性を持つアザピロン系の薬剤によく見られる代謝物である1-(2-ピリミジニル)-ピペラジンに代謝されないため、その特異性が低下し、望ましくない副作用のリスクが高まります。[ 6 ] オセモゾタンはこの代謝物を生成しないため、他の抗不安薬と比較して 5-HT 1Aに対する特異性が高くなっています。

用途

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オセモゾタンは、痛み、攻撃的行動、不安、うつ病、強迫性障害、メタンフェタミンやコカインへの依存症の治療への使用が研究されています。 [ 2 ] [ 6 ]

痛み

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オセモゾタンは、脊髄内の抑制性セロトニンシグナル伝達経路に関連する5-HT1A受容体を活性化し、痛覚低下と機械的異痛を軽減するため、鎮痛剤として使用できる可能性があると提案されている。[ 2 ] [ 15 ]

攻撃的な行動

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オセモゾタンは、ブスピロン、ジアゼパム、タンドスピロンと同様にマウスの戦闘発生率を低下させることがわかったが、有益な効果を得るにはより低い薬理学的用量が必要であった。[ 6 ]オセモゾタンは用量依存的な抗攻撃効果を示し、マウスの運動協調性を低下させることは示されなかった。[ 6 ]

不安と抑うつ

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5- HT1A受容体は刺激されると抗不安作用や抗うつ作用を示すことが示されている。[ 2 ]

強迫性障害

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OCD患者の脳内5-HT濃度は上昇していることが分かっています。[ 1 ] [ 16 ]オセモゾタンを5-HT 1A作動薬 として使用すると、脳内のセロトニン作動性活動が減少し、抗強迫性の薬理作用が期待できます。[ 6 ] OCDの検査に用いられるマウスモデルに、ビー玉埋めテストと呼ばれるものがあります。このテストでは、一定時間内に埋めたビー玉の数を記録します。[ 6 ] マウスは、オセモゾタンの有無にかかわらず、ビー玉埋めテストを行いました。オセモゾタンを投与すると、埋めたビー玉の数が減少しましたが、運動協調性の低下はほとんど見られませんでした。このテスト結果は、オセモゾタンがOCDの治療に有効であるという説を裏付けています。[ 6 ]

薬物依存

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コカインに対する感作は5- HT1A受容体の作用に起因する可能性があることが指摘されている。[ 10 ] [ 17 ]メタンフェタミンに対する5-HT受容体の役割はまだ明らかではないが、オセモゾタンの使用は、メタンフェタミンを繰り返し服用している患者の5-HTレベルを低下させることがわかっており、これはコカインとメタンフェタミンによる薬物依存症の治療に可能性がある。[ 9 ]

精神疾患の有病率

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アメリカ人の成人の約18％が何らかの不安障害に苦しんでおり、[ 18 ]、米国の成人の5人に1人が行動を制御または改善するために何らかの薬を服用しています。[ 19 ] 精神疾患に対する処方薬の使用率は、ここ数年で著しく増加しており、[いつ? ]特に若年成人と男性で増加しています。[ 19 ]精神疾患の治療には年間約600億ドルが費やされています。[ 20 ]

参照

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参考文献

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  1. ^ a b 松田 剛志, 吉川 剛志, 鈴木 正之, 浅野 誠, ソンブーンサム P, 宅間 憲一, 他 (1995年12月). 「ラット中枢セロトニン1A受容体に対して極めて強力かつ選択的なアゴニスト活性を示す新規ベンゾジオキサン誘導体 5-(3-[((2S)-1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)アミノ]プロポキシ)-1,3-ベンゾジオキソール塩酸塩 (MKC-242)」 .日本薬理学会誌. 69 (4): 357–66 . doi : 10.1254/jjp.69.357 . PMID  8786639 .
  2. ^ a b c d e f 松田 孝文 (2013). 「選択的作動薬オセモゾタンを用いた脳内セロトニン1A受容体に関する神経薬理学的研究」 . Biological & Pharmaceutical Bulletin . 36 (12): 1871–82 . doi : 10.1248/bpb.b13-00645 . PMID 24292048 . 
  3. ^ Saudou F, Hen R (1994年12月). 「脊椎動物および無脊椎動物における5-ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ」. Neurochemistry International . 25 (6): 503–32 . doi : 10.1016/0197-0186(94)90150-3 . PMID 7894328. S2CID 34436470 .  
  4. ^ 阿部 正之、田端 亮、斉藤 健、松田 剛志、馬場 明生、江川 正之（1996年8月）. 「動物モデルにおいて抗不安薬様および抗うつ薬様作用を示す新規ベンゾジオキサン誘導体、5-[3-[((2S)-1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)アミノ]プロポキシ]-1,3-ベンゾジオキソール塩酸塩（MKC-242）.」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 278 (2): 898– 905. doi : 10.1016/S0022-3565(25)20679-6 . PMID 8768745 . 
  5. ^ Sakaue M, Ago Y, Sowa C, Koyama Y, Baba A, Matsuda T (2003年1月). 「5-HT1A受容体作動薬MKC-242は高架式プラス迷路におけるマウスの探索行動を増加させる」. European Journal of Pharmacology . 458 ( 1– 2): 141– 4. doi : 10.1016/S0014-2999(02)02786-3 . PMID 12498918 . 
  6. ^ a b c d e f g h i j k 阿部通一、中井宏、田端令子、斉藤健一、江川光夫。 「マウスの攻撃行動およびビー玉埋め行動に対する新規5-HT1A受容体アゴニストである5-{3-[((2S)-1,4-ベンゾジオキサン-2-イルメチル)アミノ]プロポキシ}-1,3-ベンゾジオキソールHCL (MKC-242)の効果。」日本Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ​​． 76 (1998): 297-304。
  7. ^ Sakaue M, Somboonthum P, Nishihara B, Koyama Y, Hashimoto H, Baba A, Matsuda T (2000年3月). 「シナプス後5-ヒドロキシトリプタミン(1A)受容体の活性化はラット前頭葉皮質における生体内ドーパミン放出を増加させる」 . British Journal of Pharmacology . 129 ( 5): 1028–34 . doi : 10.1038/sj.bjp.0703139 . PMC 1571922. PMID 10696105 .  
  8. ^ Ago Y, Koyama Y, Baba A, Matsuda T (2003年12月). 「マウス前頭皮質における5-HTおよびDAの生体内放出に対する5-HT1A受容体による制御」. Neuropharmacology . 45 ( 8): 1050–6 . doi : 10.1016/S0028-3908(03)00304-6 . PMID 14614948. S2CID 20463997 .  
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  15. ^ 堀口尚文、阿郷雄一、長谷部聡志、東野健一、浅田健一、喜多雄一、他 (2013年11月). 「孤立飼育は慢性炎症性疼痛マウスモデルにおける機械的アロディニアを軽減する」.薬理学、生化学、行動学. 113 : 46– 52. doi : 10.1016/j.pbb.2013.10.017 . PMID 24161684. S2CID 19975118 .  
  16. ^ McMillen BA, Scott SM, Williams HL, Sanghera MK (1987年4月). 「アリールピペラジン系抗不安薬ゲピロンの攻撃行動および脳内モノアミン神経伝達への影響」Naunyn -Schmiedeberg's Archives of Pharmacology . 335 (4): 454– 64. doi : 10.1007/bf00165563 . PMID 2439924. S2CID 23396992 .  
  17. ^ Nakamura S, Ago Y, Hayashi A, Itoh S, Kakuda M, Hashimoto H, et al. (2006年12月). 「マウスにおけるコカイン誘発行動および神経化学的効果に対するセロトニン1A受容体作動薬／拮抗薬の修飾」. Synapse . 60 ( 7): 479–84 . doi : 10.1002/syn.20323 . PMID 16952156. S2CID 29597138 .  
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  20. ^ 「NIMH » Statistics」 。2014年11月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。
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