4-メチルチオアンフェタミン

4-メチルチオアンフェタミン
臨床データ
その他の名称4-MTA、MTA、パラ-メチルチオアンフェタミン、p-メチルチオアンフェタミン
法的地位
法的地位
識別子
  • 1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]プロパン-2-アミン
CAS番号
PubChem CID
ケムスパイダー
UNII
ケッグ
ChEMBL
コンプトックスダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
化学式C 10 H 15 N S
モル質量181.30  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • NC(C)CC(C=C1)=CC=C1SC
  • InChI=1S/C10H15NS/c1-8(11)7-9-3-5-10(12-2)6-4-9/h3-6,8H,7,11H2,1-2H3 チェックはい
  • キー:OLEWMKVPSUCNLG-UHFFFAOYSA-N チェックはい
 ☒いいえチェックはい （これは何ですか？）（確認）  

4-メチルチオアンフェタミン（4-MTA ）は、パラ-メチルチオアンフェタミン（MTA）としても知られ、置換アンフェタミン系の合成ドラッグです。1990年代に、アメリカの薬理学者で医療化学者であるデビッド・E・ニコルズ率いるパデュー大学の研究チームによって開発されました。動物実験では、神経毒性のない高度選択的セロトニン放出剤（SSRA）として作用します。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] 4-MTAは、アンフェタミンのメチルチオ誘導体です。

使用と効果

4-MTAはパラメトキシアンフェタミン（PMA）に類似した強力なセロトニン放出剤であり、著しい高体温を引き起こし、臓器不全や死に至る可能性がある。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]そのため、主要な神経薬理学的作用はセロトニン放出の増加とモノアミン酸化酵素A（MAO-A）によるセロトニンの取り込みの阻害である。ニューロンからのセロトニン放出と、この神経伝達物質の再分解阻害の組み合わせは、危険なセロトニン症候群につながる。セロトニン症候群は、致命的となる可能性のある過剰なセロトニン作動性状態であり、セロトニン作動薬の副作用である。4-MTAによって引き起こされるセロトニン症候群の症状は、4-MTAのリスク評価に関する報告書に記載されている。

4-MTAによるセロトニン症候群の症状

  • 多幸感
  • 眠気
  • 持続的な急速眼球運動
  • 反射亢進– 反射の過剰反応
  • 興奮
  • 落ち着きのなさ
  • 頻脈– 心拍数の上昇
  • 頭痛
  • 不器用さ
  • 見当識障害
  • 酩酊状態 - 酔ってめまいがする
  • 硬直
  • 足首の筋肉の急速な収縮と弛緩により、足の異常な動きが引き起こされます
  • 顎の筋肉の収縮と弛緩
  • 筋肉のけいれんによる高体温
  • 震え
  • 高体温
  • 発汗
  • 精神状態の変化（混乱や軽躁状態を含む「幸せな酔い状態」）

[ 9 ]もう一つの効果は、セロトニン神経伝達の刺激を介して4-MTAによって誘発される副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、コルチコステロン、プロラクチン、オキシトシン、レニン などのいくつかのホルモンの分泌の増加です。

4-MTAは作用発現が遅いため、他のデザイナードラッグよりも危険であると示唆されています。この薬物の使用者は、最初の服用量が不十分だったと判断し、すぐに次の服用を行うため、過剰摂取の可能性が高まります。(EMCDDA, 1999)

4-MTAの効果に関する知見は、研究と実験データが非常に限られているため、現在までに限られたものとなっています。実施されたわずか4件の研究は、ドーパミンとノルアドレナリンへの弱い効果を示しています。この研究は4-MTAの単回投与で実施されており、4-MTAの複数回投与の効果を研究した研究は、現在までに存在しません。

薬理学

薬力学

4-MTAはモノアミン放出剤（MRA）である。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 10 ]当初は選択的セロトニン放出剤（SRA）として特徴付けられていた。[ 2 ] [ 3 ]しかし、その後、この薬はドーパミンの放出もより弱く誘発することが判明した。[ 4 ] [ 10 ] 4-MTAはMDMAと同様のモノアミン再取り込み阻害バランスを示す。[ 11 ]

4-MTAはMRA活性に加えて、強力なモノアミン酸化酵素A（MAO-A）阻害剤である。[ 12 ]そのIC 50ツールチップの半最大阻害濃度MAO-A阻害の最小濃度は250 nMであると報告されている 。[ 12 ]セロトニン放出誘導とMAOI活性の組み合わせが、4-MTAで発生する重度のセロトニン毒性と高体温の原因である可能性が高い。[ 11 ]

4-MTAはセロトニン5-HT 2A受容体および5-HT 2C受容体に高い親和性を示すが、セロトニン5-HT 1A受容体には親和性を示さない。[ 13 ]これらの受容体に対する親和性はそれぞれ1,500 nM、1,800 nM、および18,000 nM以上と報告されている。[ 13 ] 4-MTAは、マウスおよびラットの微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力なアゴニストでもある。 [ 14 ] [ 15 ]しかし、ヒトのTAAR1（EC 50   ツールチップの半最大有効濃度> 10,000  nM）。[ 14 ]

動物薬物弁別試験において、4-MTAはMDMAの代替となるが、アンフェタミンの代替とはならないことから、4-MTAはエンタクトゲン様作用を有するが、覚醒剤様作用は有さないことが示唆されている。[ 11 ] [ 16 ]同様に、4-MTAは薬物弁別試験においてDOMの代替とはならないことから、 4-MTAにはサイケデリック様作用がないことが示されている。[ 16 ]

薬物動態

代謝

ラットにおける4-MTAの代謝

4-MTAは限定的な生体内変換を受けますが、ヒトにおける代謝物の代謝経路は以下のように推定されています

  1. 側鎖のβ-ヒドロキシル化による4-ヒドロキシ-4-メチルチオアンフェタミンの生成（ステップI）。
  2. フェノール構造への環ヒドロキシル化（ステップII）。
  3. 酸化的脱アミノ化によりオキソ代謝物を形成し、続いて（ステップIII）：
    • 対応するアルコールへの還元（ステップIIIa）、
    • 側鎖を4-メチルチオ安息香酸に分解する（ステップIIIb）。[ 17 ]

主な代謝物は4-メチルチオ安息香酸と同定されました。この化合物はATP含量減少に対する感受性を劇的に高めるため、生体内活性化（毒性作用）を引き起こします。 [ 18 ]この生体内変換は、構造的に類似した4-メトキシアンフェタミンの代謝経路と非常に類似しています[ 17 ] 。

化学

他のアンフェタミンの製造と同様の手順で、4-MTAはロイカート反応によって4-(メチルチオ)フェニルアセトンから製造され、反応副生成物の特性が調べられています。[ 19 ]

歴史

初登場

1997年、オランダの法科学研究所は、無関係な薬物による死亡事件3件の報告を受けた。問題の物質は、新しい環置換アンフェタミン誘導体だった。1998年、このまだ未知の化合物による2件の事件がリストに追加され、事件はスイス、ローザンヌ大学科学警察犯罪学研究所（IPSC）に報告された。[ 20 ]オランダとスイスの両国で、この未知の化合物は塩酸塩の形で発見され、異なる錠剤の写真が比較された。調査の後、イギリスやドイツなど他のヨーロッパ諸国でもこの誘導体が発見されたことが判明した。この新薬はオーストラリアにまで到達した。分析研究の後、この化合物は4-メチルチオアンフェタミン（4-MTA）と特定された。これは元々動物の薬理学研究のみを目的としていた既知の化合物であった。その後、デイビッド・ニコルズによる4-MTAの研究が、さまざまな国で発見された錠剤と関連付けられた。

開発

精神医学、化学、薬理学、法医学、疫学、警察、法執行機関などの依存症専門家が、 20種類の一般的な娯楽用薬物に関するデルフィック分析を行いました。4-MTAは、依存性で12位、身体的危害で10位、社会的危害で17位にランクされました。[ 21 ]

4-MTAは、デイビッド・ニコルズ率いる研究チームによって開発されました[ 2 ]が、セロトニントランスポータータンパク質の研究のための研究薬としてのみ使用されることを目的としていました。ニコルズは、4-MTAが乱用薬物として街頭に現れたことを悲しんだと伝えられており、自身の研究が危険なセロトニン放出薬の開発に利用されたことを知った後、「愕然としました。私が発表した情報は、最終的に人間の死につながるものでした」と述べています[ 22 ]。ニコルズの意図は、 MDMAが脳内でどのように作用するかを解明し、最終的には精神療法における有効な用途を見つけることでした。ニコルズは、4-MTAを含む類似構造を持つ分子を研究しました。1992年から1997年にかけて、彼らはラットにおけるこの薬物の効果と、うつ病治療への潜在的利用、そしてプロザックの代替となる可能性について、3本の論文を発表しました。ニコルズと彼のチームに知られることなく、他者がこれらの薬物を錠剤に合成しました。これらの錠剤は「フラットライナー」という俗称で知られていました。ニコルズ研究室は、ラットが4-MTAの効果をエクスタシーに似たものと認識したという研究結果を発表しており、これがおそらくこの錠剤の製造とヒトへの流通の動機となったと考えられます。[ 22 ]ニコルズはまた、「私は自分の研究を危険だと思ったことは一度もありません。むしろ、いつか人々を助ける薬を開発したいと願っています」と述べています。[ 22 ] 4-MTAが死に関係していたため、ニコルズ研究室は、4-MTAと同様の事態を避けるため、研究してきた他の物質のヒトへの影響を研究するよう依頼されました。研究室がさらに発表した分子のほとんどは、妥当な投与量では死に至ることはありませんでした。

使用と入手性

路上で販売されている典型的な錠剤には、約100～140mgの4-MTAが含まれていました。[ 23 ] 4-MTAはオランダのドラッグストアで短期間販売されていましたが、深刻な副作用が現れ始めた後、すぐにオランダ政府によって禁止されました。ドラッグストアオーナー組合は、この薬物がラットでのみテストされていることを発見した後、品揃えから除外することを決定しました。[ 24 ]また、1990年代後半には主に米国でMDMAとして闇市場で短期間販売されていましたが、重篤な副作用のリスクが高く（数人の死亡が報告されている）、肯定的な多幸感が比較的少ないため、不人気でした。[ 25 ]

関連項目

参考文献

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