マトリックスメタロプロテアーゼ

マトリックスメタロプロテアーゼ
識別子
シンボルMMP
ファム一族CL0126
インタープロIPR021190
メンブラノーム317

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP ）は、マトリックスメタロペプチダーゼまたはマトリキシンとも呼ばれ、カルシウム依存性の亜鉛含有エンドペプチダーゼであるメタロプロテアーゼである。[1]他のファミリーメンバーには、アダマリシン、セラリシン、アスタシンがある。MMPは、メトジンシンスーパーファミリーとして知られる、より大きなプロテアーゼファミリーに属する。[2]

これらの酵素は、あらゆる種類の細胞外マトリックスタンパク質を分解する能力を持つだけでなく、多くの生理活性分子を処理することもできます。細胞表面受容体の切断、アポトーシスリガンド（ FASリガンドなど）の放出、ケモカイン／サイトカインの不活性化に関与することが知られています。[3] MMPは、細胞増殖、遊走（接着／分散）、分化、血管新生、アポトーシス、宿主防御といった細胞挙動においても重要な役割を果たすと考えられています。

1962年にヒトを含む脊椎動物で初めて記載されたが[4]、その後無脊椎動物や植物にも発見されている。これらの酵素は、補因子として金属イオンに依存すること、細胞外マトリックスを分解する能力、そして特異的な進化的DNA配列によって、他のエンドペプチダーゼと区別される。

歴史

MMPは1962年にジェローム・グロスとチャールズ・ラピエールによって初めて記述されました。彼らはオタマジャクシの尾をコラーゲンマトリックスプレートに置くことで、オタマジャクシの尾の変態過程における酵素活性（コラーゲン 三重らせんの分解）を観察しました。 [5]そのため、この酵素は間質性コラーゲナーゼ（MMP-1）と命名されました。

その後、ヒトの皮膚から精製され（1968年）[6] 、酵素原として合成されることが分かりました[7]。

「システインスイッチ」は1990年に説明されました。[8]

構造

MMPは共通のドメイン構造を有する。3つの共通ドメインは、プロペプチド、触媒ドメイン、そして柔軟なヒンジ領域によって触媒ドメインに連結されたヘモペキシン様C末端ドメインである。[2]

プロペプチド

MMPは、酵素が活性化する前に除去しなければならないプロペプチドドメインを持つ不活性な酵素原として最初に合成されます。プロペプチドドメインは「システインスイッチ」の一部です。このドメインには、活性部位の亜鉛と相互作用し、基質の結合と切断を防ぎ、酵素を不活性な状態に保つ保存されたシステイン残基が含まれています。ほとんどのMMPでは、システイン残基は保存された配列PRCGxPD内にあります。一部のMMPは、このドメインの一部としてプロホルモン転換酵素切断部位（フーリン様）を有しており、これが切断されると酵素が活性化されます。MMP-23AとMMP-23Bは、このドメインに膜貫通セグメントを含んでいます。 [9]

触媒ドメイン

いくつかのMMP触媒ドメインのX線結晶構造解析により、このドメインは35 x 30 x 30 Å (3.5 x 3 x 3 nm )の扁平球状であることが示されています。活性部位は、触媒ドメインを横切る20 Å (2 nm)の溝です。活性部位を形成する触媒ドメインの一部には、触媒的に重要なZn 2+イオンが存在し、これは保存された配列HExxHxxGxxHに含まれる3つのヒスチジン残基と結合しています。したがって、この配列は亜鉛結合モチーフです。

MMP-2などのゼラチナーゼは、触媒ドメインの亜鉛結合モチーフの直前に挿入されたフィブロネクチンタイプIIモジュールを組み込んでいます。 [10]

ヒンジ領域

触媒ドメインは、柔軟なヒンジ領域またはリンカー領域によってC末端ドメインに連結されています。このリンカー領域は最大75アミノ酸残基の長さで、構造は確定されていません。

ヘモペキシン様C末端ドメイン

MMP9 PDB 1itvのヘモペキシン様C末端ドメイン

C末端ドメインは、血清 タンパク質 ヘモペキシンと構造的に類似しています。4枚羽根のβプロペラ構造を有しています。βプロペラ構造は、タンパク質間相互作用に関与すると考えられる大きな平面構造を提供します。これが基質特異性を決定し、TIMP（メタロプロテアーゼの組織阻害剤）との相互作用部位となります。ヘモペキシン様ドメインは、 MMP-7、MMP-23、MMP-26、植物、線虫には存在しません。膜結合型MMP（MT-MMP）は、膜貫通ドメインまたはGPIアンカードメインを介して細胞膜に固定されています。

触媒機構

公開されている触媒メカニズムは 3 つあります。

  • 最初のメカニズムでは、Browner MFと同僚[11]は、保存されたグルタミン酸残基とZn 2+イオンによって実行される塩基触媒メカニズムを提唱しました。
  • 2番目のメカニズムであるマシューズメカニズムでは、ケスターとマシューズ[12]は、酸塩基触媒反応中に水分子とZn2 +イオンとの相互作用を示唆した。
  • 3番目のメカニズムであるマンゼッティ機構では、Manzetti Sergioと同僚[13]は、触媒中に水と亜鉛が配位する可能性は低いという証拠を示し、HExxHxxGxxHモチーフのヒスチジンが解離してZn 2+イオンが準五配位状態になることで触媒に関与する3番目のメカニズムを提唱しました。この状態では、 Zn 2+イオンは、触媒グルタミン酸の2つの酸素原子、基質のカルボニル酸素原子、および2つのヒスチジン残基と配位し、グルタミン酸の酸素原子を分極して切断可能な結合に近づけ、可逆的な電子供与体として作用するように誘導します。これにより、オキシアニオン遷移状態が形成されます。この段階で、水分子が解離した切断可能な結合に作用し、基質の加水分解を完了します。

分類

マトリックスメタロプロテアーゼの機能分類。

MMP はさまざまな方法で細分化できます。

進化論的

バイオインフォマティクス手法を使用してMMP の一次配列を比較すると、MMP の 進化的グループ分けが次のように示唆されます。

  • MMP-19
  • MMP 11、14、15、16 、および17
  • MMP-2とMMP-9
  • 他のすべてのMMP

触媒ドメインを単独で分析すると、酵素の基質特異性からもわかるように、主要グループが分化した後に触媒ドメインがさらに進化したことが示唆されます。

機能的

MMP生物学の研究者によって最も一般的に用いられるグループ分けは、MMPの基質特異性に関する歴史的評価とMMPの細胞内局在に基づいています。これらのグループは、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、および膜型MMP（MT-MMP）です。

  • コラーゲナーゼは、三重らせん線維性コラーゲンを特徴的な3/4および1/4断片に分解することができます。これらのコラーゲンは骨、軟骨、象牙質の主成分であり、MMPはこれらを分解できる唯一の既知の哺乳類 酵素です。コラーゲナーゼは、No. 1、No. 8、No. 13、およびNo. 18です。さらに、No. 14も線維性コラーゲンを切断することが示されており、No. 2はコラーゲン分解能があるという証拠があります。MeSHでは、現在コラーゲナーゼのリストにはNo. 1、No. 2、No. 8、No. 9、およびNo. 13が含まれています。コラーゲナーゼNo. 14はMeSHに存在しますが、コラーゲナーゼとしてはリストされておらず、No. 18はMeSHには存在しません。
  • ゼラチナーゼの主な基質はIV型コラーゲンとゼラチンであり、これらの酵素は触媒ドメインに挿入された追加ドメインの存在によって区別されます。このゼラチン結合領域は亜鉛結合モチーフの直前に位置し、触媒ドメインの構造を破壊しない独立したフォールディングユニットを形成します。ゼラチナーゼはNo.2とNo.9です。
  • ストロメリシンは細胞外マトリックスタンパク質を広範囲に切断する能力を示すが、三重らせん線維性コラーゲンを切断することはできない。このグループの標準的なメンバーは、No.3、No.10、およびNo.11の3つである。
  • 膜型 MMP 6 個すべて ( No. 14、No. 15、No. 16、No. 17、No. 24、および No. 25) はプロペプチド内にフーリン切断部位を持ち、これは No. 11 にも共通する特徴です。

しかし、従来のグループのいずれにも当てはまらない MMP が多数存在するため、これらの区分はいくぶん人為的なものであることがますます明らかになっています。

遺伝子

遺伝子名前エイリアス位置説明
MMP1間質性コラーゲナーゼCLG、CLGN分泌された基質にはCol I、II、III、VII、VIII、X、ゼラチンが含まれます
MMP2ゼラチナーゼA、72 kDaゼラチナーゼ分泌された基質にはゼラチン、Col I、II、III、IV、Vii、Xが含まれます
MMP3ストロメリシン1CHDS6、MMP-3、SL-1、STMY、STMY1、STR1分泌された基質にはCol II、IV、IX、X、XI、ゼラチンが含まれる
MMP7マトリライシン、ポンプ1MMP-7、MPSL1、ポンプ-1分泌された細胞膜中のコレステロール硫酸塩に結合することで膜に結合し、基質にはフィブロネクチン、ラミニン、Col IV、ゼラチンなどがある。
MMP8好中球コラーゲナーゼCLG1、HNC、MMP-8、PMNL-CL分泌された基質にはCol I、II、III、VII、VIII、X、アグリカン、ゼラチンが含まれる。
MMP9ゼラチナーゼB、92 kDaゼラチナーゼCLG4B、GELB、MANDP2、MMP-9分泌された基質にはゼラチン、Col IV、Vが含まれます
MMP10ストロメリシン2SL-2、STMY2分泌された基質にはCol IV、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチンが含まれる
MMP11ストロメリシン3SL-3、ST3、STMY3分泌されたMMP-11はMT-MMPとの類似性が高く、コンベルターゼ活性化能を有し、分泌型であるため、通常はコンベルターゼ活性化能MMPと関連している。基質としては、Col IV、フィブロネクチン、ラミニン、アグリカンなどがある。
MMP12マクロファージメタロエラスターゼHME、ME、MME、MMP-12分泌された基質にはエラスチン、フィブロネクチン、Col IVが含まれる
MMP13コラーゲナーゼ3CLG3、MANDP1、MMP-13分泌された基質にはCol I、II、III、IV、IX、X、XIV、ゼラチンが含まれる
MMP14MT1-MMPMMP-14、MMP-X1、MT-MMP、MT-MMP 1、MT1-MMP、MT1MMP、MTMMP1、WNCHRS膜関連I型膜貫通型MMP。基質にはゼラチン、フィブロネクチン、ラミニンなどがある。
MMP15MT2-MMPMT2-MMP、MTMMP2、SMCP-2、MMP-15、MT2MMP膜関連I型膜貫通型MMP。基質にはゼラチン、フィブロネクチン、ラミニンなどがある。
MMP16MT3-MMPC8orf57、MMP-X2、MT-MMP2、MT-MMP3、MT3-MMP膜関連I型膜貫通型MMP。基質にはゼラチン、フィブロネクチン、ラミニンなどがある。
MMP17MT4-MMPMT4-MMP、MMP-17、MT4MMP、MTMMP4膜関連グリコシルホスファチジルイノシトール結合; 基質にはフィブリノーゲン、フィブリンが含まれる
MMP18コラーゲナーゼ4、xcol4、アフリカツメガエルコラーゲナーゼ–ヒトの相同遺伝子は知られていない
MMP19RASI-1（ストロメリシン-4とも呼ばれる）MMP18、RASI-1、CODA–
MMP20エナメリシンAI2A2、MMP-20分泌された
MMP21X-MMPMMP-21、HTX7分泌された
MMP23ACA-MMP膜関連II型膜貫通システインアレイ
MMP23B–MIFR、MIFR-1、MMP22、MMP23A膜関連II型膜貫通システインアレイ
MMP24MT5-MMPMMP-24、MMP25、MT-MMP 5、MT-MMP5、MT5-MMP、MT5MMP、MTMMP5膜関連I型膜貫通型MMP
MMP25MT6-MMPMMP-25、MMP20、MMP20A、MMPL1、MT-MMP 6、MT-MMP6、MT6-MMP、MT6MMP、MTMMP6膜関連グリコシルホスファチジルイノシトール結合
MMP26マトリライシン-2、エンドメタゼ–
MMP27MMP-22、C-MMPMMP-27–
MMP28エピライシンエピライシン、MM28、MMP-25、MMP-28、MMP25分泌された2001年に発見され、ヒトケラチノサイトで発見されたことからその名が付けられました。他のMMPとは異なり、この酵素は多くの組織で恒常的に発現しています（精巣で高発現し、肺、心臓、脳、結腸、腸、胎盤、唾液腺、子宮、皮膚でも低レベルで発現しています）。システインスイッチ（PRCGVTD）において、プロリンがスレオニンに置換されています。[14]

マトリックスメタロプロテアーゼは金属結合タンパク質であるメタロチオニンと結合し、金属結合メカニズムを助けます。

関数

MMPは、形態形成、血管新生、組織修復、肝硬変、関節炎、転移など、様々な生理学的または病理学的プロセスに関連する組織リモデリングにおいて重要な役割を果たしています。MMP -2とMMP-9は転移において重要な役割を担っていると考えられています。MMP -1は関節リウマチと変形性関節症において重要な役割を担っていると考えられています。最近のデータは、大動脈瘤の発症においてMMPが積極的な役割を果たしていることを示唆しています。過剰なMMPは大動脈壁の構造タンパク質を分解します。MMPとTIMPのバランスの異常は、急性および慢性心血管疾患の特徴でもあります。[15]

アクティベーション

MMPの相互活性化

すべてのMMPは潜在型（チモーゲン）として合成されます。これらはプロ酵素として分泌され、細胞外活性化を必要とします。in vitroでは、有機水銀剤、カオトロピック剤、その他のプロテアーゼなど、多くのメカニズムによって活性化されます。

阻害剤

MMP は、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、および TIMP-4 という 4 つのプロテアーゼ阻害剤のファミリーを構成する、特定の内因性メタロプロテアーゼ組織阻害剤(TIMP) によって阻害されます。

合成阻害剤は一般に、MMP活性部位の触媒亜鉛原子に強固に結合するキレート基を有する。一般的なキレート基としては、ヒドロキサム酸、カルボキシル酸、チオール、ホスフィニル基などが挙げられる。ヒドロキシル酸は、亜鉛原子を二座配位でキレートするため、MMPやその他の亜鉛依存性酵素に対する特に強力な阻害剤である。これらの阻害剤の他の置換基は通常、対象となるMMP上の様々な結合ポケットと相互作用するように設計されており、これにより阻害剤の特定のMMPに対する特異性が増減する。[2]

薬理学

ドキシサイクリンは、抗菌作用を発揮しない用量でMMP活性を阻害し、難治性再発性角膜びらんなどの様々な実験系においてこの目的で使用されています。臨床的には歯周病の治療に使用されており、臨床的に広く利用可能な唯一のMMP阻害剤です。コラジェネックス社からペリオスタットという商品名で販売されています。別のテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリンもMMP活性を阻害することが示されている。

合理的に設計された多くの MMP 阻害剤は、MMP が関与している疑いのある病状の治療において、ある程度の有望性を示しています (上記参照)。しかし、広域スペクトル MMP 阻害剤であるマリマスタット(BB-2516) やMMP-1選択的阻害剤であるシペマスタット(Ro 32-3555) など、そのほとんどは臨床試験で十分な結果が得られていません。マリマスタットの失敗は、それを開発したBritish Biotechが倒産した一因でもあります。これらの薬剤の失敗は、主に毒性 (特に広域スペクトル阻害剤の場合は筋骨格毒性) と期待された結果が得られなかったこと (トロケードの場合、ウサギ関節炎モデルで有望な結果が得られてもヒトでの臨床試験では再現されなかった) によるものです。MMP 阻害剤の臨床結果が期待外れだった理由は、特に動物モデルでの活性を考えると不明です。

参照

参考文献

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口腔粘膜下線維症および頭頸部病変におけるストロメリシン-1（マトリックスメタロプロテアーゼ-3）プロモーター（-1171 5A->6A）多型の相乗効果。Chaudhary AK、Singh M、Bharti AC、Singh M、Shukla S、Singh AK、Mehrotra R。BMC Cancer。2010年7月14日;10:369。

  • MBInfo – マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は細胞外マトリックスの分解を促進する
  • マトリックスメタロプロテアーゼタンパク質
  • fibrinolysis.org における細胞外タンパク質分解
  • ペプチドショップ
  • 現在、哺乳類MMPの基質として特定されているものはclip.ubc.caに掲載されています。
  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のマトリックスメタロプロテアーゼ
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