マウスポリオーマウイルス

マウスポリオーマウイルス
VP1 の 72 個の五量体から構成される二十面体のウイルス カプシドのレンダリング。内部の中心に近い表面の領域は青く、離れた領域は赤く色付けされています。
カプシドタンパク質VP1は、 72個の五量体からなる正二十面体カプシド構造を形成し、内部中心からの距離に応じて色分けされている。PDB : 1SIEより。[ 1 ]
ウイルスの分類この分類を編集する
（ランク外）: ウイルス
レルム: モノドナビリア
王国： ショウトクビレ
門: コサビリコタ
クラス： パポバビリセテス
注文： セポリウイルス目
家族： ポリオーマウイルス科
属: アルファポリオーマウイルス
種：
アルファポリオーマウイルスネズミ
同義語[ 2 ]
  • ハツカネズミポリオーマウイルス1

マウスポリオーマウイルス（マウスポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス・ムリス、またはMus musculusポリオーマウイルス1とも呼ばれ、古い文献ではSEポリオーマまたは耳下腺腫瘍ウイルス、略してMPyVとも呼ばれる）は、ポリオーマウイルス科に属するエンベロープを持たない二本鎖DNAウイルスである。この科で最初に発見されたウイルスは、1950年代に偶然特定された。[ 3 ] [ 4 ]マウス白血病抽出物に含まれる、新生マウスの耳下腺に腫瘍を引き起こす可能性のある成分が、 1953年にルドウィク・グロスによって報告され[ 5 ] 、国立がん研究所のサラ・スチュワートとバーニス・エディによってウイルスとして特定され、二人にちなんでかつては「SEポリオーマ」と呼ばれていた。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]スチュワートとエディは、ヒトを含む霊長類に感染するSV40などの関連ポリオーマウイルスの研究を進めました。これらの発見は当時広く報道され、オンコウイルスの理解の初期段階を形成しました。[ 9 ] [ 10 ]

病理学

MPyVは主にマウスの鼻腔内経路で広がり、尿中に排出されます。マウスのMPyV感染に対する遺伝的感受性は大きく異なり、すべてのMPyV株が発癌性があるわけではありません。[ 8 ]一般的に、感染すると腫瘍を発症するのは新生児と免疫抑制マウス（通常はトランスジェニック）のみです。もともと耳下腺腫瘍の原因として観察されていましたが、このウイルスは上皮細胞と間葉系の両方のさまざまな組織型に固形腫瘍を引き起こす可能性があります。[ 11 ] : 107–9 野生マウスの間で循環しているウイルスは腫瘍形成性である可能性がありますが、自然条件下ではウイルスは腫瘍を引き起こしません。母親の抗体が新生児の保護に重要であることが示されているためです。[ 4 ] [ 11 ] [ 12 ]現代の実験用マウス研究コロニーではまれであると説明されています。[ 8 ]

MPyVはモルモット、ハムスター、ラットなどの 他のげっ歯類にも感染して腫瘍を引き起こす可能性があるが、これらの種では腫瘍を引き起こす組織型の多様性は低い。[ 11 ]：107–9 MPyVはヒトには感染せず、ヒトの癌とは関連がない。[ 13 ]

構造

2 つの部分に分かれた中空の等面体カプシドの 3D プリント モデル。
ポリオーマウイルス カプシドの3Dプリントモデル。

ポリオーマウイルス科の他のウイルスと同様に、MPyVは直径約45ナノメートルのエンベロープのない正二十面体（T =7）のウイルスカプシドを有する。 [ 4 ] [ 14 ]カプシドには3つのタンパク質が含まれている。カプシドタンパク質VP1が主要成分であり、72個の五量体からなる360単位の外層カプシドに自己集合する。他の2つの成分であるVP2とVP3は互いに高い配列類似性を持ち、VP3はVP2に比べてN末端が切断されている。VP2とVP3はカプシド内でVP1と接触して集合する。[ 4 ] [ 14 ]

対称性に関連する VP1 モノマーが異なる色で表示され、厳密なペンタマーを中心として配置され、放射状の対称効果を生み出すレンダリングされたカプシド画像。
VP1ペンタマーがイコサヘドロン構造を形成する様子を示すために色分けされたカプシド構造。対称性に関わるVP1モノマーはそれぞれ異なる色で示されている。PDB : 1SIEより。

VP1は、他のウイルス成分が存在しない場合でも、ウイルス様粒子に自己集合することができる。 [ 15 ]このプロセスには結合したカルシウムイオンが必要であり、結果として得られる粒子は五量体内ジスルフィド結合によって安定化されるが、五量体内ジスルフィド結合は必須ではない。[ 16 ]

ゲノム

MPyVは約5キロ塩基対の閉じた環状二本鎖DNAゲノムを有する。それぞれが反対の鎖に位置する2つの転写単位を含み、これらはウイルスのライフサイクルにおける発現段階にちなんで「初期領域」と「後期領域」と呼ばれる。各領域はプレメッセンジャーRNA分子を生成し、そこから選択的スプライシングによって6つの遺伝子が発現する。初期領域の3つの遺伝子は、大、中、小の腫瘍抗原（LT、MT、ST）を発現し、腫瘍を誘発するのに十分な量である。後期領域の3つの遺伝子は、3つのカプシドタンパク質VP1、VP2、VP3を発現する。初期領域と後期領域の間には、複製起点、プロモーター、エンハンサーを含む非コードDNA領域が存在する。[ 17 ] : 786–7 LTエクソンの1つと重複する領域からのマイクロRNAの発現も特定されており、腫瘍抗原の発現抑制に関与していると考えられている。[ 18 ]

レプリケーション

細胞侵入

感染した細胞の外膜に対するウイルス粒子の異なる位置を示す 5 枚の顕微鏡写真が一列に並んでいます。最初の顕微鏡写真ではウイルス粒子は外表面に位置しており、最後の顕微鏡写真ではウイルス粒子が膜を完全に貫通しています。
MPyVに感染した細胞の一連の解凍凍結切片は、ウイルスの内部化のプロセスを示しています。「pm」表記は細胞膜の位置を示しています。[ 19 ]

エンベロープを持たないウイルスは、宿主細胞への侵入メカニズムが複雑な場合が多い。MPyVカプシドタンパク質VP1は、細胞表面のガングリオシドGD1aおよびGT1bのシアリン酸に結合する。 [ 1 ] [ 20 ] VP2とVP3の機能はあまりよく分かっていないが、少なくともVP2はウイルス粒子のエンドサイトーシスによって露出することが報告されており、小胞体からのウイルスの放出に関与している可能性がある。[ 21 ] [ 22 ] MPyVは、小胞依存性エンドサイトーシスメカニズムと、非被覆小胞を介した独立したメカニズムの両方で細胞に侵入することが報告されている。[ 22 ] [ 23 ]

エンドサイトーシスを介して細胞内に侵入する多くのウイルスとは異なり、ポリオーマウイルスは細胞膜を通過し、エンドソームではなく後期小胞体から細胞質に侵入する。ただし、エンドリソソーム内の低pHに反応した構造変化がこの過程の重要なステップであると考えられている。[ 24 ] MPyVの膜からの脱出は、後期ERに位置する特定の宿主タンパク質の存在に依存すると考えられている。例えば、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーのメンバーである宿主タンパク質ERp29は、 VP1の構造を破壊することが示されている。[ 25 ] MPyVの感染に細胞質への侵入が必須なのか、粒子がERから直接細胞核に侵入できるのかは不明である。核内に侵入したウイルス粒子が1つだけでも感染には十分である。[ 22 ]

ビリオンアセンブリ

集合した丸いウイルス粒子に囲まれた長い管状構造のクラスターを示す顕微鏡写真。両方のタイプの構造は、時には高密度の物質で満たされ、時には空です。
MPyVに感染した細胞の薄切片の顕微鏡写真。新しいウイルス粒子が産生されるウイルス工場の構造を示している。赤い指標は管状構造（矢印：空の管状構造、矢頭：充填された管状構造）、青い指標はウイルス粒子（矢印：空のウイルス粒子、矢頭：充填されたウイルス粒子）を示している。充填構造の中心の密集部分は、ウイルスゲノムDNAの存在を示している可能性が高い。[ 26 ]

新たなMPyVウイルス粒子は、核内でウイルス工場として知られる高密度の局所凝集体として組み立てられる。宿主細胞の細胞質で産生されたカプシドタンパク質は、 VP2またはVP3と会合した五量体VP1からなるカプソマーとして核内に入る。カプシドタンパク質配列には、カリオフェリン相互作用と一致する核局在配列が同定されており、核孔を通過する際の輸送を容易にしている。核内に入るとウイルスゲノムのコピーを含む成熟カプシドに組み立てられるが、カプシド化の正確なメカニズムは十分に解明されていない。[ 27 ]感染細胞の核内では、成熟ウイルス粒子が産生される組み立て過程の中間体として、重合VP1を表す糸状または管状の構造が観察されている。[ 26 ] [ 28 ]

腫瘍形成

MPyV には、腫瘍性形質転換(つまり、発癌) を誘発する能力について広範に研究されている 3 つのタンパク質が含まれています。これらのタンパク質はウイルスゲノムの初期領域から発現し、大腫瘍抗原、中腫瘍抗原、小腫瘍抗原として知られています。マウスポリオーマウイルスとその近縁種であるハムスターポリオーマウイルスは、ゲノムに中腫瘍抗原を含むことが知られている唯一の 2 つのウイルスであり、3 つの初期タンパク質の中では、発癌を誘発する効率がはるかに優れています。2015 年には、ラットポリオーマウイルスのゲノム配列にも中腫瘍抗原が含まれていることが報告されました。 [ 29 ]これは、ポリオーマウイルスファミリーのげっ歯類系統で独自に進化したという予想と一致しています。[ 30 ]トランスジーンからの MT の発現または細胞培養への導入は、形質転換を誘発するのに十分な場合があります。MT を使用する研究は、特にSrcファミリーのチロシンキナーゼの研究において、宿主細胞の癌遺伝子とその発癌への影響を理解する上で重要な役割を果たしてきました。[ 31 ] MTを発現するトランスジェニックマウスは、癌、特に乳癌の進行および転移のモデルとして広く使用されています。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

分類学

2015年のポリオーマウイルス群の分類更新において、国際ウイルス分類委員会はMPyVをアルファポリオーマウイルス属のタイプ種として分類し、新しい正式名称としてMus musculus polyomavirus 1とした。[ 35 ]この種は2022年にAlphapolyomavirus murisに改名された。[ 2 ]

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