神経カルシウムセンサー-1

NCS1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスNCS1、FLUP、FREQ、神経カルシウムセンサー1
外部IDオミム: 603315 ; MGI : 109166 ;ホモロジーン: 5719 ;ジーンカード: NCS1 ; OMA : NCS1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

23413

14299

アンサンブル

ENSG00000107130

ENSMUSG00000062661

ユニプロット

P62166

Q8BNY6

RefSeq (mRNA)

NM_014286 NM_001128826

NM_019681

RefSeq（タンパク質）

NP_001122298 NP_055101

NP_062655

場所（UCSC）9章: 130.17 – 130.24 MB2章: 31.14 – 31.19 Mb
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ウィキデータ
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神経カルシウムセンサー1（NCS-1）は、ショウジョウバエのフレケニンホモログ（freq）としても知られ、ヒトのFREQ遺伝子によってコードされるタンパク質です。 [ 5 ] NCS-1は神経カルシウムセンサーファミリーのメンバーであり、[ 6 ]カルシウムミリストイルスイッチタンパク質を含むEFハンドのクラスです。 [ 7 ]

関数

NCS-1はシナプス伝達を制御し、[ 8 ]神経終末成長のダイナミクスを制御するのに役立ち、[ 9 ] [ 10 ] [ 8 ] C.エレガンス[ 11 ]および哺乳類[ 12 ]の いくつかの形態の学習と記憶に重要であり、皮質海馬可塑性を制御します。マウス歯状回におけるNCS-1レベルの上昇は安全な環境の自発的な探索を増加させ、[ 12 ] NCS-1と好奇心を潜在的に結び付けます。[ 13 ]

NCS-1 はカルシウムセンサーであり、カルシウム緩衝剤 (キレート剤) ではありません。したがって、高親和性、低容量のカルシウム結合タンパク質です。

Frqは状況によってはカルモジュリンの代替として機能します。神経分泌小胞と関連し、神経分泌を調節すると考えられています。

  1. これは酵母ホスファチジルイノシトール（PtdIns）-4-OHキナーゼPIK1のCa 2+感知サブユニットである。
  2. これは多くのタンパク質に結合しますが、その一部はカルシウム依存的であり、一部はカルシウム非依存的であり、多くのターゲットを「オン」（一部はオフ）にします。
    1. カルシニューリン（タンパク質ホスファターゼ2B）
    2. GRK2（Gタンパク質共役受容体キナーゼ2）
    3. D 2ドーパミン受容体
    4. IL1RAPL1（インターロイキン-1受容体アクセサリタンパク質様1タンパク質）
    5. PI4KIIIβ（III型ホスファチジルイノシトール4キナーゼβ）
    6. IP3受容体（この活性は双極性障害の治療薬であるリチウムによって阻害される）[ 14 ]
    7. 3',5'-環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
    8. ARF1（ADPリボシル化因子1）
    9. A型（K v 4.3 ; Shal関連サブファミリー、メンバー3）電位依存性カリウムチャネル
    10. 一酸化窒素合成酵素
    11. TRPC5チャネル[ 15 ]
    12. リック8a [ 16 ]
  3. Frqはα1電位依存性Ca2+チャネルサブユニットとの機能的相互作用を介してCa2 +流入を調節する。[ 8 ]

さらに、NCS-1は酸化還元感受性を有し、酸化条件下ではCys38を介して共有ジスルフィド結合した二量体（dNCS-1）を形成する。遊離Zn²⁺の増加（酸化ストレス時など）は、この二量体化を特異的に促進するが、細胞内Ca²⁺の増加は促進しない。二量体は単量体あたり1つのEFハンドでのみCa²⁺に結合し、αヘリックス構造と熱安定性が低下し、表面疎水性が増加する。また、GRK1に対する親和性が約20倍高く、キナーゼ阻害が強くなる。dNCS-1はZn²⁺にも配位し、非対称でより柔軟なサブユニットを形成する。細胞内では、dNCS-1はチオレドキシン系によって還元されるか、そうでなければ核周斑点に蓄積し、プロテアソームの標的となる凝集体となる。特に、NCS-1サイレンシングはY79細胞における酸化ストレス誘導性アポトーシスに対する感受性を低下させ、NCS-1が酸化還元制御生存経路に関与していることを示唆している。[ 17 ]

構造

NCS-1は10本のαヘリックスからなる球状タンパク質である。4対のαヘリックスはそれぞれ独立した12アミノ酸のループを形成し、EFハンドと呼ばれる負に帯電したカルシウム結合ドメインを含む。しかし、これらのEFハンドのうち機能するのは3つだけである（最もN末端のEFハンドはカルシウムに結合しない）。これらのEFハンドはカルシウムだけでなく、マグネシウムイオンや亜鉛イオンによっても占有されている可能性がある。[ 18 ] NCS-1には少なくとも2つの既知のタンパク質結合ドメインと、EFハンド3と4を含む表面に露出した大きな疎水性の隙間も含まれている。N末端にはミリストイル化モチーフがあり、これがおそらくNCS-1を脂質膜と会合させることを可能にしていると考えられる。

臨床的意義

NCS-1の発現は双極性障害や一部の統合失調症で増加し[ 19 ]、炎症性腸疾患では減少します。[ 20 ] NCS-1の変異体であるR102Qも自閉症患者1名で発見されています。[ 21 ] さらにNCS-1は歯状回のドーパミンD2受容体への働きにより好奇心を喚起し、複雑な課題に対する記憶力を高めるなど知能にも重要な役割を果たしています。[ 22 ]リチウムイオン（Li+）とNCS-1の相互作用は、精神病性障害に対する予防策となる可能性も指摘されています。[ 23 ]

歴史

NCS-1はもともとショウジョウバエで、神経伝達の周波数依存的な増加に関連する機能獲得変異として発見されました。[ 24 ]神経伝達における役割は、後にfrqヌル変異体を用いてショウジョウバエで確認されました。[ 8 ]ウシのクロマフィン細胞の研究では、NCS-1は哺乳類の神経伝達の調節因子でもあることが実証されました。[ 25 ]「NCS-1」という名称は、タンパク質が神経細胞型でのみ発現しているという仮定から付けられましたが、実際にはそうではありません。[ 26 ]

参考文献

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さらに読む

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