NDRG1

NDRG1
識別子
エイリアスNDRG1、CAP43、CMT4D、DRG-1、DRG1、GC4、HMSNL、NDR1、NMSL、PROXY1、RIT42、RTP、TARG1、TDD5、N-myc下流調節1
外部IDオミム: 605262 ; MGI : 1341799 ;ホモロジーン: 55953 ;ジーンカード: NDRG1 ; OMA : NDRG1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10397

17988

アンサンブル

ENSG00000104419

ENSMUSG00000005125

ユニプロット

Q92597

Q62433

RefSeq (mRNA)

NM_008681

RefSeq（タンパク質）

NP_032707

場所（UCSC）8章: 133.24 – 133.3 Mb15章: 66.8 – 66.84 Mb
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ウィキデータ
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タンパク質NDRG1は、ヒトではNDRG1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

この遺伝子は、α/β加水分解酵素スーパーファミリーに属するN-mycダウンレギュレーション遺伝子ファミリーの一員です。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ストレス応答、ホルモン応答、細胞増殖、分化に関与する細胞質タンパク質です。この遺伝子の変異は、CMT4Dとして知られるシャルコー・マリー・トゥース病の常染色体劣性型の原因となることが報告されています。[ 8 ]

NDRG1はエンドソームに局在し、小胞のリサイクルに関与するRab4aエフェクターであることが報告されている。[ 9 ]

Fangらによるレビューによると、[ 10 ] NDRG1は胚発生と発達、細胞の成長と分化、脂質の生合成と髄鞘形成、ストレス反応、免疫、DNA修復と細胞接着などの機能に関与している。NDRG1は細胞質、核、ミトコンドリアにそれぞれ47.8%、26.1%、8.7%の確率で局在する。DNA損傷への反応として、NDRG1は細胞質から核へと移行し、そこで細胞の成長を抑制し、DNA修復機構を促進する可能性がある。NDRG1はストレス応答遺伝子として、あるいは潜在的には転写因子として機能することが示唆されている。

遺伝子

ヒトにおいて、NDRG1遺伝子は8番染色体長腕（8q24.22）に位置している。この遺伝子は、394個のアミノ酸からなる3.0キロベース（kb）のメッセンジャーRNA （mRNA）をコードしている。NDRG1は、NDRG1、 NDRG2、NDRG3、NDRG4の4つのメンバーからなるNDRG1ファミリーに属し、53～65%の相同性を有する。他のファミリーメンバーとは対照的に、NDRG1はC末端部に3つのタンデムリピート（GTRSRSHTSE）を有する。[ 11 ] [ 12 ]

NDRG1の発現は、低酸素依存的および非依存的に制御される。低酸素状態では、酸素センサーである低酸素誘導因子（HIF）-1αは細胞質から核へと移行し、そこでHIF-1βと結合してHIF-1複合体を形成する。この複合体は転写因子として働き、低酸素関連遺伝子のプロモーター内の低酸素応答エレメント（HRE）に結合し、これらの遺伝子の1つがNDRG1である。[ 13 ]また、重金属イオン（ニッケル、コバルト、鉄）は低酸素状態を模倣することでNDRG1を上方制御する。NDRG1発現に対する反対の効果として、転写的に発現を抑制するmycがんタンパク質、N-mycおよびc-mycが考えられる。これらの効果は、プロモーター活性を低下させることによって間接的に媒介される。[ 10 ]

がんにおける役割

Villodreらによるレビューによると、NDRG1は乳がんにおいて二重の役割を果たしている。NDRG1は最初は腫瘍抑制因子として知られていたが、進行中のエビデンスでは、NDRG1ががん細胞の増殖、浸潤、移動、および脳転移を促進する可能性があることが示唆されている。[ 14 ] Kovacevicらによるレビューによると、[ 15 ] NDRG1は強力な鉄調節性増殖・転移抑制因子であり、前立腺がん、膵臓がん、乳がん、結腸がんなど多くの腫瘍の進行と負の相関関係にあることがわかっている。NDRG1は顕著な抗腫瘍活性を示し、細胞増殖、移動、浸潤、血管新生の減少に関連する。NDRG1の分子機能は、がん細胞の増殖、浸潤、血管新生、移動を制御する多数のシグナル伝達経路に影響を及ぼしている。具体的には、NDRG1は、発癌性RAS、c-Src、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）、WNT、ROCK1 /pMLC2、活性化B細胞核因子軽鎖エンハンサー（NF-B）経路を阻害するとともに、ホスファターゼおよびテンシンホモログ、E-カドヘリン、およびSMAD4（ mothers against decapentaplegic homolog 4 ）といった主要な腫瘍抑制分子の発現を促進します。NDRG1は、接着結合を形成し細胞接着を促進するE-カドヘリンおよびβ-カテニンへの作用を通じて、転移における最初の重要なステップである上皮間葉転換も阻害します。

DNA修復と老化における機能

NDRG1は分子レベルでの機能の一つとして、メチルトランスフェラーゼ、主にDNA修復タンパク質であるO-6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）[ 16 ]に結合して安定化させる。そのため、NDRG1の発現が高いほど、MGMTタンパク質の安定性と活性が促進される。Dominickら[ 17 ]は、寿命が延びた3系統のマウス（Snell、GHKRO、PAPPA-KO）のそれぞれにおいて、NDRG1およびMGMTタンパク質の発現が2～3倍に増加したことを示した。著者らは、MGMT DNA修復経路の増加とこれらのマウス系統の老化プロセスの遅延との間に関連があると強く示唆している。これは、老化のDNA損傷理論と一致する。

免疫システムにおける役割

NDRG1は、アレルギーやアナフィラキシー、細菌性病原体に対する防御と細菌の排除、炎症、創傷治癒において重要な役割を果たします。肥満細胞では、成熟期にNDRG1が発現上昇し、急速な脱顆粒を促進し、様々な刺激に対する細胞外への放出を促進します。[ 18 ]また、Egr2の下流におけるT細胞クローンアネルギーにおいてもNDRG1が機能することが示されており、共刺激がない状態でNDRG1が発現上昇し、TCRおよびCD28シグナル伝達によるT細胞の再活性化を阻害します。[ 19 ]

参考文献

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  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000005125 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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