NMNAT1

NMNAT1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスNMNAT1、LCA9、NMNAT、PNAT1、ニコチンアミドヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ1、SHILCA
外部IDオミム：608700; MGI : 1913704;ホモロジーン: 39074;ジーンカード：NMNAT1; OMA :NMNAT1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

64802

66454

アンサンブル

ENSG00000173614

ENSMUSG00000028992

ユニプロット

Q9HAN9

Q9EPA7

RefSeq (mRNA)

NM_001297778
NM_001297779
NM_022787

NM_133435
NM_001356357

RefSeq（タンパク質）

NP_001284707
NP_001284708
NP_073624

NP_597679
NP_001343286

場所（UCSC）1 章: 9.94 – 9.99 MB4章: 149.55 – 149.57 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ1（NMNAT1）は、ヒトではnmnat1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7]これは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の合成を触媒するニコチンアミドヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（NMNAT）のメンバーである。[8]

関数

補酵素NADとその誘導体は、数百もの代謝酸化還元反応に関与しており、タンパク質のADPリボシル化、ヒストンの 脱アセチル化、そしていくつかのCa2 +シグナル伝達経路で利用されています。NMNAT（EC 2.7.7.1）はNAD生合成における中心的な酵素であり、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）またはニコチン酸モノヌクレオチド（NaMN）とATPのAMP部分との縮合を触媒してNADまたはNaADを生成します。[7]

NMNAT1は、ニコチンアミドヌクレオチドアデニル基転移酵素（NMNAT）活性を持つ3つの相同遺伝子の中で最も広く発現している。NMNAT1を欠損した遺伝子組み換えマウスは初期胚発生中に死亡することから、この遺伝子が生物の生存に重要な役割を果たすことが示唆される。 [9]一方、主に神経組織で発現するNMNAT2を欠損したマウスは、発生は完了するものの生後まもなく死亡する。しかし、NMNAT1は細胞生存には必須ではなく、神経膠芽腫の腫瘍および細胞株ではこの遺伝子のホモ接合性欠失が起こる。しかし、骨肉腫などの他の腫瘍では、DNA損傷因子への曝露によりNMNAT1の発現が上昇し、nmnat1遺伝子の不活性化によってこれらの細胞はシスプラチンを用いた化学療法に対する感受性が高まる。[10]この後者の効果は、NMNAT1ノックアウト細胞における核内NADレベルの低下と、NAD依存性DNA切断応答酵素ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ-1（PARP1）によるDNA損傷検知の障害を伴う。[10]骨肉腫細胞がPARP1依存性DNA修復および生存においてNMNAT1由来のNADに依存することは、シスプラチン処理癌細胞に限らず、アクチノマイシンD処理腫瘍細胞株でも報告されている。 [ 11]これらのデータは、NMNAT1による核内NAD合成が骨肉腫だけでなく、おそらく他の腫瘍においても治療標的となる可能性があることを示唆している。[10] [11]

NMNAT酵素活性は細胞レベルではおそらく不可欠であり、モデル生物におけるNMNAT活性の完全な消失は細胞の生存不能につながる。[12]

NMNAT1の増強は軸索変性につながるSARM1の作用に対抗するが[13]、この効果はSARM1によるNAD+の枯渇を防ぐことによるものではない[8] 。

臨床的関連性

この遺伝子の変異は、網膜変性病態であるレーバー先天性黒内障のLCA9型と関連していることが示されている。[14] [8] [15]

エージング

高齢マウスでは、肝臓（ NAD+のde novo合成の主要部位）におけるNMNAT1遺伝子産物の顕著な減少が認められる。 [16]また、マウスの腎臓、卵母細胞、結腸においても、すべてのNMNAT遺伝子アイソフォーム産物が加齢とともに減少する。[16]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000173614 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000028992 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Schweiger M, Hennig K, Lerner F, Niere M, Hirsch-Kauffmann M, Specht T, et al. (2001年3月). 「NAD合成に必須の核酵素である組換えヒトニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（NMNAT）の特性評価」FEBS Letters . 492 ( 1–2 ): 95–100 . doi : 10.1016/S0014-5793(01)02180-9 . PMID  11248244.
  6. ^ Emanuelli M, Carnevali F, Saccucci F, Pierella F, Amici A, Raffaelli N, et al. (2001年2月). 「ヒトNMNアデニルトランスフェラーゼの分子クローニング、染色体局在、組織mRNAレベル、細菌発現、および酵素特性」Journal of Biological Chemistry . 276 (1): 406– 412. doi : 10.1074/jbc.M008700200 . PMID  11027696.
  7. ^ ab 「Entrez遺伝子：NMNAT1ニコチンアミドヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ1」。
  8. ^ abc Brazill JM, Li C, Zhu Y, Zhai RG (2017). 「NMNAT：NAD + 合成酵素であり、シャペロンであり、神経保護因子でもある」Current Opinion in Genetics & Development . 44 : 156– 162. doi :10.1016/j.gde.2017.03.014. PMC 5515290 . PMID  28445802. 
  9. ^ Fletcher RS, Lavery GG (2018). 「NAD+代謝の制御におけるニコチンアミドリボシドキナーゼの出現」. Journal of Molecular Endocrinology . 61 (3): R107 – R121 . doi :10.1530/JME-18-0085. PMC 6145238. PMID  30307159 .  
  10. ^ abc Kiss A, Raduly AP, Regdon Z, Polgar Z, Tarapcsak S, Sturniolo I, et al. (2020-05-07). 「核NAD+合成を標的とするとDNA修復が阻害され、代謝適応が阻害され、U-2OS骨肉腫細胞の化学感受性が上昇する」. Cancers . 12 (5) E1180. doi : 10.3390/cancers12051180 . ISSN  2072-6694. PMC 7281559. PMID 32392755  . 
  11. ^ Kiss A, Csikos C, Regdon Z, Polgar Z, Virag L, Hegedus C (2021-08-18). 「NMNAT1はアクチノマイシンD誘導性骨肉腫細胞死における生存因子である」. International Journal of Molecular Sciences . 22 (16): 8869. doi : 10.3390/ijms22168869 . ISSN  1422-0067. PMC 8396190. PMID 34445574  . 
  12. ^ Muller FL, Colla S, Aquilanti E, Manzo VE, Genovese G, Lee J, 他 (2012年8月). 「パッセンジャー遺伝子の欠失はがんにおける治療上の脆弱性を生み出す」. Nature 488 ( 7411 ): 337– 342. Bibcode :2012Natur.488..337M. doi :10.1038/nature11331. PMC 3712624. PMID  22895339 . 
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さらに読む

  • 丸山 憲治, 菅野 誠 (1994). 「オリゴキャッピング：真核生物mRNAのキャップ構造をオリゴリボヌクレオチドで置換する簡便法」.遺伝子. 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Garavaglia S, D'Angelo I, Emanuelli M, Carnevali F, Pierella F, Magni G, et al. (2002). 「ヒトNMNアデニリルトランスフェラーゼの構造。NAD恒常性維持に重要な核内酵素」Journal of Biological Chemistry . 277 (10): 8524– 8530. doi : 10.1074/jbc.M111589200 . PMID  11751893.
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  • Berger F, Lau C, Dahlmann M, Ziegler M (2006). 「ヒトニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ3アイソフォームの細胞内コンパートメントと異なる触媒特性」Journal of Biological Chemistry . 280 (43): 36334– 36341. doi : 10.1074/jbc.M508660200 . PMID  16118205.
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, et al. (2006). 「シグナル伝達ネットワークにおける全体的、in vivo、および部位特異的なリン酸化ダイナミクス」. Cell . 127 (3): 635– 648. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983. S2CID  7827573.
  • Berger F, Lau C, Ziegler M (2007). 「核内NAD生合成酵素NMNアデニル酸トランスフェラーゼ1のリン酸化状態によるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ1活性の制御」米国科学アカデミー紀要. 104 (10): 3765– 3770. Bibcode :2007PNAS..104.3765B. doi : 10.1073/pnas.0609211104 . PMC  1820658. PMID  17360427 .
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